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成人血液病患者接種新型冠狀病毒疫苗中國專家共識(2022年版)
新型冠狀病毒(以下簡稱“新冠病毒“)感染自2019年12月起在全球蔓延,2020年1月WHO將該病毒所致疾病命名為2019冠狀病毒?。–OVID-19),國際病毒分類學委員會將新冠病毒命名為重癥急性呼吸綜合征冠狀病毒-2(SARS-CoV-2)。據WHO統(tǒng)計,截至2022年3月1日,全球累計確診COVID-19病例超過4.3億,死亡人數(shù)逾595萬,其中我國累計確診33.5萬人,死亡0.62萬人[1]。大規(guī)模接種新型冠狀病毒疫苗(以下簡稱“新冠疫苗“),建立群體免疫屏障是有效防控新冠疫情、降低重癥率和病死率的重要措施之一。隨著新冠病毒不斷演進,某些變異株的感染力和傳播力增強,但研究表明新冠疫苗對其依然有較好的保護效力[2],且疫苗的加強免疫還可進一步提高保護效力[3,4]。我國已在推進第三劑疫苗加強接種工作。截至2022年2月7日,全球疫苗接種率為55.52%,而我國接種率已達83.98%[1]。與普通人群相比,血液病患者多數(shù)存在免疫功能受損,更易感染新冠病毒,且感染后重癥率高,預后差。為了使這一特殊群體更好地通過接種疫苗獲得最大可能的保護,避免成為群體免疫鏈條中的薄弱環(huán)節(jié),我們充分梳理國內外現(xiàn)有文獻,結合國家衛(wèi)生健康委員會《新冠病毒疫苗接種技術指南(第一版)》[5]及國務院新冠疫情聯(lián)防聯(lián)控機制若干新聞發(fā)布會中專家的意見,參考國內外相關學術組織的推薦,對成人血液病患者接種新冠疫苗相關問題形成共識,提出以下建議,供同行參考。一、血液病患者感染新冠病毒后預后不良,應強化常規(guī)防疫措施建議:大多數(shù)血液病患者存在免疫功能受損,比普通人群感染SARS-CoV-2的風險更大,感染后重癥率和病死率更高,因此,除需接種疫苗以外,其他各種常規(guī)感染防范措施應更加規(guī)范和嚴格。血液病患者是新冠病毒感染后的重癥、死亡高風險人群。武漢疫情時期血液腫瘤患者COVID-19發(fā)病率為10%,死亡率高達62%[6](可能與疫情爆發(fā)初期人們對該病認識尚不足有關)。2020年初至2021年上半年,確診COVID-19的血液腫瘤患者重癥率高達44%,死亡率29%~43%,其中接受強化療或免疫抑制劑治療的患者死亡率較高,如成人急性淋巴細胞白血?。ˋLL)患者死亡率為33%,急性髓系白血?。ˋML)患者死亡率為43%,多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者死亡率約33%,骨髓增殖性腫瘤(MPN)中骨髓纖維化患者死亡率達40%,且MPN患者感染新冠病毒后血栓發(fā)生率高達8.5%[7,8,9,10,11]。造血干細胞移植后確診COVID-19的患者死亡率約21%,其中COVID-19相關死亡發(fā)生率在異基因造血干細胞移植患者中為20%,在自體造血干細胞移植患者中為14%[12]。血液腫瘤患者感染后死亡率是其他腫瘤患者的近2倍[13,14]。除血液病的疾病種類、疾病階段和治療狀況外,老年患者、存在器官功能障礙、合并糖尿病、心臟病、高血壓等慢性病也是影響生存的危險因素[7,9,15]。因此,進行新冠疫苗接種是血液病患者感染防控的重要舉措。但研究表明,即使接種了疫苗的血液病患者仍有較高的突破性感染可能[16],因而除疫苗接種以外,所有患者均應嚴格遵守國家和所在地規(guī)定的各項感染防控常規(guī)措施,如佩戴口罩、保持社交距離以及手衛(wèi)生等,尤其要注重自我隔離,避免聚集。二、血液病患者接種新冠疫苗的安全性建議:因滅活疫苗工藝成熟,根據既往同類型疫苗的安全性特點,建議血液病患者優(yōu)先選擇;血液病患者免疫功能受損常見,合并其他慢性疾病者較多,接種疫苗后應加強不良反應的觀察和處理,同時注意原發(fā)病的隨訪。接種疫苗的不良反應,是指因疫苗本身特性引起的、與受種者個體差異有關的、與預防接種目的無關或者意外的反應,包括一般反應和異常反應。一般反應主要指由疫苗本身的特性引起的一過性反應,例如發(fā)熱、局部紅腫、硬結等癥狀,通常較輕微。異常反應主要指造成受種者的組織器官或功能損害的不良反應,罕見發(fā)生,如急性嚴重過敏反應等。新冠疫苗接種不良反應與已廣泛應用的其他疫苗基本類似,目前我國批準附條件上市或緊急使用的新冠疫苗主要有三大類,分別為滅活疫苗、腺病毒載體疫苗和重組亞單位蛋白疫苗,不同的疫苗不良反應有所不同。據中國疾病預防控制中心信息,2020年12月15日至2021年4月30日,全國新冠疫苗接種2.65億劑,報告不良反應發(fā)生率為11.86/10萬劑次,其中一般反應占82.96%,如發(fā)熱、紅腫、硬結等。異常反應占17.04%,前三位有過敏性皮疹、血管性水腫、急性嚴重過敏反應,其中嚴重病例188例,報告發(fā)生率0.07/10萬劑次。滅活疫苗在我國使用較多,Ⅲ期臨床試驗顯示,接種后90%以上的不良反應為一般反應,無嚴重不良事件,其安全性與安慰劑對照組無顯著差異[17,18]。mRNA疫苗在國外應用較廣泛,常見不良反應與滅活疫苗相似,嚴重不良反應發(fā)生率為0.6%,無法耐受不良反應而中止疫苗接種的人群比例小于0.1%[19]。美國1700多萬劑mRNA疫苗接種中出現(xiàn)過敏反應66例,無致死性病例,偶見mRNA疫苗接種后心肌炎或心包炎的發(fā)生[20]。新冠疫苗接種后也可出現(xiàn)血液學相關不良反應,如免疫性血細胞減少[21]。但文獻報道接種后免疫性血小板減少癥(ITP)的發(fā)生率低于正常人群中原發(fā)ITP的發(fā)病率[22]。腺病毒載體疫苗接種后有發(fā)生免疫性血栓性血小板減少癥的報道,發(fā)生率最高可達萬分之一,有因此死亡的病例報道[23]。此外,還有疫苗接種后發(fā)生血液系統(tǒng)及其他免疫相關疾病的個案報道,例如,噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(HLH)[24,25]、獲得性血友病、自身免疫性溶血性貧血(AIHA)以及自身免疫性肝病、Guillain-Barré綜合征等。對于血液病患者,目前文獻中未檢索到接種后出現(xiàn)與健康人群不同的嚴重不良事件報道。接種新冠疫苗是否會對原發(fā)的血液病產生影響,目前研究報道極少。意大利一項研究發(fā)現(xiàn),新冠疫苗接種后有大約10%的AIHA和20%的ITP患者可觀察到相應血常規(guī)指標下降,大多數(shù)使用糖皮質激素或調整原有治療方案后可逐漸好轉[26],國內也有專家在臨床工作中觀察到此類病例。表明這類免疫功能紊亂的患者接種疫苗后有潛在的免疫相關疾病或原發(fā)病反復的風險,應在原發(fā)病及合并癥穩(wěn)定狀態(tài)下,綜合評估風險獲益后謹慎考慮疫苗接種。鑒于滅活疫苗的安全性特點較為明確,既往同類型疫苗較多,建議血液病患者優(yōu)先選擇,重組亞單位疫苗也可選用。此外,嚴重免疫功能受損的患者或異基因造血干細胞移植受者,一般禁止使用活疫苗(目前尚無新冠病毒減毒活疫苗)[27]。血液病患者接種疫苗后更應加強不良反應的觀察,及時處理嚴重不良反應,同時注意對原發(fā)血液病的密切隨訪觀察。對其他血小板減少和有出血傾向的患者(如血友病或抗凝治療的患者)應注意疫苗接種注射部位的止血,有血栓形成傾向的患者(如原發(fā)性血小板增多癥)應關注血小板計數(shù)和出凝血指標的變化。三、血液病患者接種新冠疫苗后免疫應答有效性的影響因素新冠疫苗接種后的免疫應答與患者的免疫功能狀態(tài)密切相關:①免疫功能受損的血液病患者對新冠疫苗的免疫應答率和抗體水平總體低于健康人群;②治療中的血液腫瘤患者免疫應答率和抗體水平低于未治療或治療完成且病情穩(wěn)定的患者;③未緩解的血液腫瘤患者免疫應答率和抗體水平低于已緩解的患者;④強烈化療、免疫抑制劑、針對B淋巴細胞的單克隆抗體藥物或小分子靶向藥物均可減弱體液和(或)細胞介導的免疫應答率和抗體水平;一般來說,治療結束6~12個月后接種新冠疫苗免疫應答率和抗體水平明顯增高;⑤自體造血干細胞移植3個月后、異基因造血干細胞移植或嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)治療6個月后接種疫苗,免疫應答率和抗體水平隨時間推移而逐漸提高;⑥新冠疫苗加強接種后可顯著提高免疫應答率和抗體水平。血液病疾病種類、疾病階段、治療方案、接種時機均可影響疫苗接種后機體的免疫應答水平。15%~25%的血液腫瘤患者接種新冠疫苗后機體無有效抗體產生,尤其是B細胞來源腫瘤,不論是否接受過抗B細胞治療,抗體陽性率均較低[28]。以色列一組315例血液腫瘤患者接種mRNA疫苗后,免疫應答反應率最高的是霍奇金淋巴瘤和骨髓增生異常綜合征(MDS),均達94%,最低的為慢性淋巴細胞白血?。–LL),為47%,其他依次為慢性髓性白血病(CML)、MPN、急性白血病、MM、侵襲性非霍奇金淋巴瘤(NHL)、惰性NHL,抗體滴度水平也依次遞減[29]。非腫瘤性血液病患者接種新冠疫苗后免疫應答的情況報道極少。ITP、AIHA等免疫相關血細胞減少的患者及再生障礙性貧血(AA)患者自身存在免疫功能紊亂,且接受免疫抑制劑或中大劑量糖皮質激素等方案治療期間免疫功能可能進一步受損,在停止治療后的一定時間內,其對疫苗獲得充分免疫應答的可能性也較低。血液病治療藥物對新冠疫苗接種后免疫應答的影響也廣受關注。如正在接受BTK抑制劑、Bcl-2抑制劑、抗CD20單抗治療的患者,接種后抗體陽性率多在20%以下,停藥后隨時間的推移抗體陽性率逐步上升[30,31,32,33],停藥6~12個月后接種者抗體陽性率可達77%[34]??构撬枇鲋委熕幬锶缈笴D38單抗、抗SLAMF7單抗、BCMA靶向藥物等也會通過影響機體免疫微環(huán)境,降低疫苗接種效果[35,36,37,38]。但有研究表明,使用來那度胺不是新冠病毒感染死亡的危險因素,而且還可能用于COVID-19重癥患者的治療,因此國外有研究推薦來那度胺單藥維持治療的MM患者可以接種新冠疫苗[39,40]。有兩項前瞻性研究提示,針對BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療不影響新冠疫苗的免疫應答,且TKI治療的CML患者罹患COVID-19后,體內中和抗體生成水平與普通人群相似,ICU入住率和機械通氣率反有降低趨勢[41,42],應用TKI治療的Ph陽性ALL患者COVID-19的發(fā)病率也相對較低[43]。疾病的不同階段和接種時機也影響免疫應答水平。原發(fā)病控制穩(wěn)定或治療結束較長時間的血液腫瘤患者,接種疫苗后免疫應答較好,一組AML/MDS患者接種兩劑疫苗后抗體陽性率可達95.7%,其中87%的患者接種時處于疾病緩解狀態(tài)[44]。初診未治療的CLL進行疫苗接種,抗體陽性率為61%,治療結束后持續(xù)臨床緩解狀態(tài)時接種,抗體陽性率可達85%以上[30,31,32];MM患者在疾病進展期接種者,抗體陽性率為30%,而達到部分緩解及以上者抗體陽性率則大于63%,且MM患者抗體陽性率(53.5%)低于冒煙型骨髓瘤(60.5%)和意義未明單克隆丙種球蛋白病患者(84%)[35,36];異基因造血干細胞移植6個月后且無急性移植物抗宿主病(GVHD)的一組患者接種疫苗后,抗體陽性率為77.6%,慢性GVHD及無免疫抑制治療的患者中和抗體水平較高[45];而CAR-T細胞治療后免疫應答研究的病例數(shù)較少。有研究提示,外周血淋巴細胞計數(shù)<1×109/L、3個月內接受過免疫抑制治療的患者接種疫苗后抗體滴度水平偏低[46]。新冠疫苗加強接種可提高抗體陽性率及抗體水平。健康人群第三針滅活疫苗接種后28d,中和抗體水平可提高3~5倍[47]。對疫苗接種后抗體陽性率較低的B細胞腫瘤患者行加強接種后,65%的患者體內中和抗體水平提升,對接種后抗體陰性的CLL患者加強接種后,抗體陽性率可達23.8%[48,49]。對接種兩劑疫苗后抗體水平低于保護閾值的造血干細胞移植患者行加強接種后,抗體滴度也明顯增高,近一半患者抗體水平可達到或超過保護閾值[50]。四、對血液病患者接種新冠疫苗的建議血液病患者對新冠疫苗的免疫應答總體低于健康人群,但多數(shù)情況下,疫苗接種產生的免疫應答對患者具有保護效力。在不影響原發(fā)病治療、充分權衡風險效益、患者自愿和知情同意的前提下,應鼓勵符合接種條件且無禁忌證的血液病患者接種疫苗,同時加強不良反應監(jiān)測及原發(fā)病的隨訪。血液病患者的家人、照護者及其他密切接觸者,如無接種禁忌,均應接種疫苗。1.接種建議:(1)應接種的患者:完成治療1年以上且處于疾病完全緩解狀態(tài)、病情穩(wěn)定的血液腫瘤患者;與免疫紊亂或凝血障礙無關的非惡性血液病、且病情已控制的患者,如缺鐵性貧血、巨幼細胞性貧血患者。(2)可接種的患者:完成治療3個月以上、病情穩(wěn)定的血液腫瘤患者;自體造血干細胞移植3個月以上、異基因造血干細胞移植和細胞免疫治療(如CAR-T)結束6個月以上,且中性粒細胞和淋巴細胞計數(shù)恢復、原發(fā)病穩(wěn)定的患者[51];移植前或CAR-T細胞治療前接種過疫苗的患者,移植或CAR-T細胞治療6個月后需適時重新接種疫苗;應用來那度胺或針對BCR-ABL的TKI單藥維持治療且病情控制的患者。(3)可考慮優(yōu)化疫苗接種時間的患者:未治療的新發(fā)惰性血液腫瘤患者,在病情允許的情況下,可考慮先接種疫苗再啟動抗腫瘤治療。若血液腫瘤患者在治療間歇期接種,應處于疾病穩(wěn)定狀態(tài),且外周血中性粒細胞計數(shù)≥1.0×109/L及血小板計數(shù)≥50×109/L。(4)既往確診過COVID-19的患者,治愈出院6個月后可接種單劑疫苗[52,53,54]。(5)符合接種條件的血液病患者,均應適時進行疫苗加強接種。(6)正在參加臨床試驗的患者,可與發(fā)起單位或牽頭專家討論疫苗接種事宜[55]。2.建議不接種或暫緩接種的患者:(1)處于疾病進展期、病情未有效控制的患者;(2)正在接受抗B細胞治療如CD20單抗、CD19/CD3等雙靶向藥物或BTK抑制劑維持治療或結束治療不滿6個月的患者[30,31,32];(3)強化療或免疫抑制劑(如ATG、阿倫單抗、鈣調抑制劑、中大劑量糖皮質激素等)治療中的患者;(4)中性粒細胞計數(shù)<1.0×109/L、血小板計數(shù)<50×109/L的患者[52,53];(5)免疫相關血細胞減少性疾病,如ITP、AIHA、AA等,病情未控制者不宜接種新冠疫苗,停用免疫抑制劑未滿6個月的患者,接種新冠疫苗應謹慎;(6)既往有HLH病史的患者或EB病毒活動性感染相關的血液病患者;(7)有血栓性血小板減少性紫癜(TTP)病史或肥大細胞增多癥病史的患者;(8)血液病相關凝血功能障礙的患者;(9)自體造血干細胞移植3個月內、異基因造血干細胞移植或CAR-T細胞治療6個月內,或存在Ⅱ~Ⅳ度或難治性急性GVHD或廣泛性慢性GVHD的患者;(10)存在國家衛(wèi)生健康委員會《新冠病毒疫苗接種技術指南(第一版)》[5]描述的疫苗接種禁忌證的患者,例如,有疫苗或其成分過敏史,合并妊娠,合并嚴重慢性疾病或慢性病急性發(fā)作,合并神經精神疾病,正在發(fā)熱,合并急性感染或合并急性心、肺、肝、腎功能異常的患者。五、總結綜上,本共識復習了COVID-19疫情暴發(fā)以來的相關文獻、相關學術組織的推薦意見和國家權威部門發(fā)布的指南或專家建議,綜合了共識編撰專家的臨床經驗和意見,以供血液病工作者及相關專業(yè)的醫(yī)務人員參考。給出的建議考慮了疫苗潛在的不良反應,對原發(fā)血液病及其治療的可能影響及現(xiàn)有的免疫應答有效性數(shù)據,實施時需將接種、暫緩接種或不接種的所有建議綜合考慮,密切結合患者的具體情況和疫情風險,充分評估接種疫苗的風險/獲益。所引用的文獻多數(shù)為回顧性觀察,對不同的血液系統(tǒng)疾病的全面、高質量的循證醫(yī)學證據尚待積累。隨著血液病患者新冠疫苗接種相關數(shù)據的不斷增加,本共識將會依據新的臨床證據和國家防疫策略進行相應調整和修訂。參考文獻[1]WorldHealthOrganization.Coronavirusdisease(COVID-19)pandemic[S].https://www.who.int/.[2]LiXN,HuangY,WangW,etal.EffectivenessofinactivatedSARS-CoV-2vaccinesagainsttheDeltavariantinfectioninGuangzhou:atest-negativecase-controlreal-worldstudy[J].EmergMicrobesInfect,2021,10(1):1751-1759.DOI:10.1080/22221751.2021.1969291.[3]WangK,CaoYL,ZhouYJ,etal.Athirddoseofinactivatedvaccineaugmentsthepotency,breadth,anddurationofanamnesticresponsesagainstSARS-CoV-2[J].medRxiv,2021.DOI:10.1101/2021.09.02.21261735.[4]ZhaoX,LiD,RuanW,etal.EffectsofaProlongedBoosterIntervalonNeutralizationofOmicronVariant[J].NEnglJMed,2022,386(9):894-896.DOI:10.1056/NEJMc2119426.[5]國家衛(wèi)生健康委員會疾病預防控制局.新冠病毒疫苗接種技術指南(第一版)[J].中國病毒病雜志,2021,11(3):161-162.DOI:10.16505/j.2095-0136.2021.0018.[6]HeW,ChenL,ChenL,etal.COVID-19inpersonswithhaematologicalcancers[J].Leukemia,2020,34(6):1637-1645.DOI:10.1038/s41375-020-0836-7.[7]RiberaJM,MorgadesM,CollR,etal.Frequency,ClinicalCharacteristicsandOutcomeofAdultsWithAcuteLymphoblasticLeukemiaandCOVID19InfectionintheFirstvs.SecondPandemicWaveinSpain[J].ClinLymphomaMyelomaLeuk,2021,21(10):e801-e809.DOI:10.1016/j.clml.2021.06.024.[8]Palanques-PastorT,Megías-VericatJE,MartínezP,etal.Characteristics,clinicaloutcomes,andriskfactorsofSARS-COV-2infectioninadultacutemyeloidleukemiapatients:experienceofthePETHEMAgroup[J].LeukLymphoma,2021,62(12):2928-2938.DOI:10.1080/10428194.2021.1948031.[9]ChariA,SamurMK,Martinez-LopezJ,etal.ClinicalfeaturesassociatedwithCOVID-19outcomeinmultiplemyeloma:firstresultsfromtheInternationalMyelomaSocietydataset[J].Blood,2020,136(26):3033-3040.DOI:10.1182/blood.2020008150.[10]BarbuiT,VannucchiAM,Alvarez-LarranA,etal.HighmortalityrateinCOVID-19patientswithmyeloproliferativeneoplasmsafterabruptwithdrawalofruxolitinib[J].Leukemia,2021,35(2):485-493.DOI:10.1038/s41375-020-01107-y.[11]BarbuiT,DeStefanoV,Alvarez-LarranA,etal.Amongclassicmyeloproliferativeneoplasms,essentialthrombocythemiaisassociatedwiththegreatestriskofvenousthromboembolismduringCOVID-19[J].BloodCancerJ,2021,11(2):21.DOI:10.1038/s41408-021-00417-3.[12]SharmaA,BhattNS,StMartinA,etal.ClinicalcharacteristicsandoutcomesofCOVID-19inhaematopoieticstem-celltransplantationrecipients:anobservationalcohortstudy[J].LancetHaematol,2021,8(3):e185-e193.DOI:10.1016/S2352-3026(20)30429-4.[13]FuC,StoeckleJH,MasriL,etal.COVID-19outcomesinhospitalizedpatientswithactivecancer:ExperiencesfromamajorNewYorkCityhealthcaresystem[J].Cancer,2021,127(18):3466-3475.DOI:10.1002/cncr.33657.[14]deJoodeK,TolJ,HambergP,etal.Life-prolongingtreatmentrestrictionsandoutcomesinpatientswithcancerandCOVID-19:anupdatefromtheDutchOncologyCOVID-19Consortium[J].EurJCancer,2022,160:261-272.DOI:10.1016/j.ejca.2021.10.009.[15]VijenthiraA,GongIY,FoxTA,etal.OutcomesofpatientswithhematologicmalignanciesandCOVID-19:asystematicreviewandmeta-analysisof3377patients[J].Blood,2020,136(25):2881-2892.DOI:10.1182/blood.2020008824.[16]WangL,KaelberDC,XuR,etal.COVID-19breakthroughinfections,hospitalizationsandmortalityinfullyvaccinatedpatientswithhematologicmalignancies:Aclarioncallformaintainingmitigationandramping-upresearch[J].BloodRev,2022:100931.DOI:10.1016/j.blre.2022.100931.[17]TanrioverMD,Do?anayHL,AkovaM,etal.Efficacyandsafetyofaninactivatedwhole-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血小板減少性紫癜 10票
擅長:各類貧血(再生障礙性貧血、純紅再障,溶血性貧血、地中海貧血等)、骨髓增生異常綜合癥、老年白血病、白細胞減少、各類血小板減少癥(包括實體瘤化療后難治性血小板減少)、淋巴瘤(包括華氏巨球)、骨髓增殖性腫瘤(血小板增多、真性紅細胞增多)、骨髓瘤以及造血干細胞移植等的中西醫(yī)結合治療 -
推薦熱度4.4賈晉松 主任醫(yī)師北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所
再生障礙性貧血 58票
白血病 24票
骨髓增生異常綜合征 16票
擅長:各種血液系統(tǒng)惡性疾病,尤其是骨髓增生異常綜合征、白血病的化療和細胞治療;再生障礙性貧血的診斷和治療,以及其它骨髓衰竭性疾病,如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)、骨髓纖維化和原因未明的血細胞減少的診斷和治療。