唐女士兩年前查出甲亢，經(jīng)濟(jì)條件不好，于是在藥店買了點(diǎn)藥，沒有引起重視。吃藥也是斷斷續(xù)續(xù)的，年紀(jì)大了記性也不好，想起來就吃，忘記了就沒管，2個(gè)月前唐女士的病情越來越嚴(yán)重，經(jīng)常流眼淚，眼睛有異物感，甚至還發(fā)紅，孫子孫女看到唐女士都嚇哭了，唐女士非常自卑不愿意出門，兒女也十分擔(dān)心她，于是帶她到醫(yī)院進(jìn)行檢查，尋求治療方案。 喻國主任提醒大家：甲亢突眼是甲亢的并發(fā)癥中非常難治的，它不僅對患者的身體健康造成極大的威脅，還會影響患者的外表形象，嚴(yán)重者甚至可導(dǎo)致失明。一定要引起重視，及時(shí)檢查治療。

青白江患者涂先生查出甲亢10年了，因?yàn)樽≡谵r(nóng)村，平時(shí)也不愿意出門到醫(yī)院檢查，在這期間痛就在村里小診所買藥吃，不痛就不管，最近涂先生出現(xiàn)眼睛怕光，流淚，并且水腫的很厲害等癥狀，身邊的人都很擔(dān)心，自己也很害怕，于是在老伴的陪同下到醫(yī)院檢查。代平主任提醒大家：甲亢突眼多數(shù)是與甲亢同時(shí)發(fā)生的。甲亢眼球突出，可能會使眼睛不能閉合，結(jié)膜，角膜外露引起充血，水腫，角膜潰爛等，甚至造成失明。當(dāng)甲亢患者發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)有異物感或者流淚時(shí)，請勿用手揉眼睛，會容易造成感染，也不要隨便買點(diǎn)藥來應(yīng)對。應(yīng)該及時(shí)到醫(yī)院檢查并治療，以免病情惡化。

04甲狀腺相關(guān)眼病（甲亢突眼）1）活動性甲亢突眼患者：屬于疾病的急性期，不建議接種。2）甲亢突眼正在用糖皮質(zhì)激素治療的患者：因大劑量糖皮質(zhì)激素抑制免疫反應(yīng)，降低疫苗效果，且治療中的患者通常在眼病活動期，應(yīng)暫緩接種。糖皮質(zhì)激素治療結(jié)束后再評估是否接種。3）甲亢突眼應(yīng)用利妥昔單抗治療的患者：應(yīng)用生物制劑利妥昔單抗（RTX）治療顯著抑制體液免疫反應(yīng)，RTX治療后6個(gè)月內(nèi)應(yīng)暫緩接種疫苗，擬再次用藥前4周內(nèi)不宜接種疫苗。4）穩(wěn)定期甲亢突眼患者：參考甲亢患者接種疫苗注意事項(xiàng)。

一、TAO分級0級無癥狀、體征；1級無癥狀眼瞼遲落、瞼緣退縮；2級軟組織受累～炎癥水腫；3級眼球突出；4級眼外肌受累～復(fù)視；5級角膜受累～暴露性角膜炎；6級視神經(jīng)受累～視力下降。二、TAO治療按TAO不同分級，有不同的治療方案1.TAO（0-3級）：(1)調(diào)整、穩(wěn)固好甲功；(2)觀察，評估為明顯的活動性，應(yīng)用激素和免疫抑制劑。副作用大，用藥前要評估身體狀況是否允許，平時(shí)要注意觀察、血液檢測。2.TAO（4-6級）：必要時(shí)需要行眼外肌手術(shù)，瞼裂縫合術(shù)，眼眶擴(kuò)張術(shù)，等等。

沒有整容，沒有 P 圖，小胖的眼睛卻越來越大了，炯炯有神，看人仿佛不怒自威。直到朋友好心提醒，小胖才意識到，自己似乎是被病魔纏上了，患上了那惱人的“甲狀腺相關(guān)眼病”。 什么是甲狀腺相關(guān)眼??？ 甲狀腺相關(guān)眼病是一種自身免疫性疾病。隨著疾病的進(jìn)展，會出現(xiàn)上瞼退縮、眼球突出、看東西重影、視力下降等表現(xiàn)，嚴(yán)重?fù)p害患者的外觀和視功能。其中約 90% 的患者首發(fā)癥狀為上瞼退縮。 誰會得？ 是不是只有甲亢的人才會得這個(gè)病呢？ 其實(shí)不是，當(dāng)甲狀腺免疫功能出現(xiàn)異常時(shí)，不論是甲亢、甲減，還是甲功正常的人，都有可能患“甲狀腺相關(guān)眼病”。這個(gè)病最早期的癥狀就是上眼皮位置變高，顯得眼睛變大、變有神，當(dāng)這種“大”超出正常限度時(shí)，眼睛的外觀、功能和患者的心理，都在悄然中發(fā)生了變化。 什么是上瞼退縮？ 正常情況下，兩只眼睛往前看時(shí)，上眼皮應(yīng)該遮蓋黑眼珠約 1-2 毫米，而甲狀腺相關(guān)眼病上瞼退縮的患者，上眼皮位置往往遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于這個(gè)正常限度，甚至往上 5 毫米以上。 另外，這個(gè)病患者上眼皮位置變高還有一個(gè)特征，就是外側(cè) 1/3 處的眼皮位置最高，這在醫(yī)學(xué)上被稱為“Lateral Flare Sign”，與肌肉的解剖因素有關(guān)。 雙眼上眼皮的不對稱性也很重要。有可能兩邊上眼皮的位置都在正常范圍，但是實(shí)際單側(cè)眼皮已經(jīng)上移了。目前認(rèn)為，不對稱性超過1毫米可能有異常，需要進(jìn)一步仔細(xì)檢查。 已經(jīng)上瞼退縮了怎么辦？ 隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，目前我們已經(jīng)有了越來越多的方法可以對抗這個(gè)惱人的疾病。單就上瞼退縮而言，如果上眼皮位置還處于變化中，那需要更多的時(shí)間和治療來盡快達(dá)到穩(wěn)定。如果上眼皮的位置已經(jīng)半年內(nèi)沒有明顯變化了，可以做手術(shù)來把上眼皮“放下來”。根據(jù)退縮程度、患者具體情況的不同，醫(yī)生會選擇不同的手術(shù)方法，采取個(gè)性化的治療方案，盡量將患者的眼睛外觀改善到比較自然的程度。 分類及治療 對于甲狀腺相關(guān)眼病來說，這個(gè)病的活動期一般是 1 到 3 年，隨后進(jìn)入穩(wěn)定期。 輕度患者，建議監(jiān)測和控制甲狀腺功能，做好眼部保濕、放松心情、戒煙（重點(diǎn)戒煙！戒煙！戒煙?。?。 中重度活動期患者，如果沒有禁忌癥，建議采用甲基強(qiáng)的松龍（激素）靜脈沖擊治療，讓疾病盡快達(dá)到穩(wěn)定期。這個(gè)治療過程可能需要半年以上。 中重度穩(wěn)定期患者，全身情況允許下，建議按需依次行眶減壓手術(shù)（眼球回退術(shù)）——斜視矯正術(shù)（復(fù)視矯正術(shù)）——上瞼退縮矯正術(shù)，逐步改善外觀和視功能。 美麗人人愛，美麗動人的大眼睛更是惹人愛，但眼睛不一定越大越好，正確認(rèn)識大眼，才能擁抱美好世界。

甲狀腺相關(guān)眼病，也稱為Graves眼病(GO)，是Graves病(GD)主要的甲狀腺外表現(xiàn)。GO不僅影響患者的生活質(zhì)量(QoL)，還直接和間接地造成重大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。目前，中度至重度GO的治療仍面臨很多挑戰(zhàn)，目前所用藥物治療效果均不理想。繼2016年歐洲甲狀腺協(xié)會(ETA)/歐洲GO小組(EUGOGO)發(fā)布GO管理指南后，又陸續(xù)發(fā)表了幾項(xiàng)相關(guān)研究，特別是針對新型生物制劑治療中度至重度活性GO的RCTs，這促使EUGOGO于2021年對指南進(jìn)行了更新。在此概要本指南更新的主要內(nèi)容。（一）適時(shí)轉(zhuǎn)診，標(biāo)準(zhǔn)化評估過去30年，GO的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度呈下降趨勢，這得益于吸煙減少、早期診斷和控制甲功、多學(xué)科合作等多種因素。輕度GO可進(jìn)展為重癥病例，需要專家建議和指導(dǎo)制定管理策略。因此，及時(shí)轉(zhuǎn)診顯性GO和有惡化風(fēng)險(xiǎn)的患者（輕度和活動性GO、吸煙、嚴(yán)重/不穩(wěn)定甲亢、高滴度TSHR-Ab）是至關(guān)重要的。治療結(jié)局的評估應(yīng)在干預(yù)結(jié)束后的定期通過關(guān)鍵的主觀結(jié)果（患者報(bào)告，PRO）和客觀結(jié)果（臨床醫(yī)生報(bào)告，CRO）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評估。首選PRO是經(jīng)過驗(yàn)證的GO-QoL問卷。合適的CRO取決于所采用的干預(yù)類型。對于中度至重度活動GO，建議使用最近修訂的綜合指數(shù)，由客觀測量的指標(biāo)組成：瞼裂縮小≥2mm，5項(xiàng)CAS減少≥1分，眼球突出減少≥2mm，增加≥8°的眼肌收縮。其它眼部、血清學(xué)和影像學(xué)特征可作為次要結(jié)果，包括眼球突出、瞼裂、眼球運(yùn)動、視力、CAS、眼壓、眼眶容積評估、MRI 和TSHR-Ab。治療后3個(gè)月和6個(gè)月復(fù)查再評估。（二）加強(qiáng)危險(xiǎn)因素管理當(dāng)患者疑診GD時(shí)，無論臨床表型如何，都應(yīng)盡一切努力消除危險(xiǎn)因素，預(yù)防GO的發(fā)生和/或進(jìn)展。應(yīng)敦促所有GD患者，無論是否存在GO，都應(yīng)戒煙。吸煙會增加GD患者發(fā)生GO的風(fēng)險(xiǎn)，且與更嚴(yán)重的GO相關(guān)；放射性碘(RAI)治療后GO的發(fā)生或進(jìn)展在吸煙者更為常見；吸煙者的免疫抑制治療效果慢且差。充分控制甲狀腺功能異常至關(guān)重要。甲亢和甲減都會對GO 產(chǎn)生負(fù)面影響。與TSHR作為自身抗原在GD/GO患者眼眶靶細(xì)胞上的表達(dá)一致，高滴度TSHR-Ab與兒童和成人GO均相關(guān)。高膽固醇是GO的新興和潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，可能與膽固醇的促炎作用有關(guān)。觀察性研究及RCTs均證實(shí)，RAI與GO的發(fā)生和/或進(jìn)展有關(guān)。為預(yù)防RAI相關(guān)的GO進(jìn)展，可短期口服潑尼松治療（見附表）。（三）中度至重度活動性GO的管理對于中重度活動期GO患者，早期目標(biāo)是縮短疾病的活動期，改善主客觀眼部表現(xiàn)。如果GO在發(fā)病后1年內(nèi)及早治療，結(jié)局通常會更好。根據(jù)已發(fā)表的試驗(yàn)，免疫抑制治療的療效在50-80%，但很難實(shí)現(xiàn)令人滿意的總體效果。殘留的非活動性疾病受益于康復(fù)手術(shù)。一線治療無反應(yīng)者可能需要單獨(dú)或聯(lián)合使用不同藥物進(jìn)行二線治療，但還有部分患者仍然沒有反應(yīng)或僅部分反應(yīng)，需要手術(shù)治療。結(jié)合近年新發(fā)表的RCTs，評估利弊、療效和安全性，2021版指南對一線治療和二線治療方案（見圖）做出相應(yīng)的更新推薦。1、中重度活動性GO的一線治療本版指南推薦將中等累積劑量靜脈甲基強(qiáng)的松龍+中等劑量每日口服腸溶霉酚酸鈉作為中重度活動性GO（有或無復(fù)視）患者的一線治療。如圖所示，對于大多數(shù)中重度活動性GO患者，推薦靜脈甲基強(qiáng)的松龍（12周中等累積劑量 4.5g）+霉酚酸鈉0.72 g（或1g嗎替麥考酚酯）/天持續(xù)24周，顯示出良好的療效和安全性。針對持續(xù)/間斷定復(fù)視、重度眼球突出、和嚴(yán)重炎性組織改變者，采用更高累積劑量靜脈甲基強(qiáng)的松龍（7.5g）單藥療法作為一線治療方案。2、中度至重度活動性GO的二線治療對一線治療無反應(yīng)的持續(xù)性中度至重度活動性GO患者，本版指南有六種替代的二線治療選擇：(1) 在進(jìn)行仔細(xì)的眼科和生化（肝酶）評估后，靜脈甲基強(qiáng)的松龍的第二個(gè)療程（從每周0.75g，累積劑量不超過8g）；(2)口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)用環(huán)孢菌素或硫唑嘌呤；(3)口服或靜脈糖皮質(zhì)激素聯(lián)用眼眶放療；(4) teprotumumab（可用性和成本受限）；(5)利妥昔單抗（不適用于有DON風(fēng)險(xiǎn)者）；(6) 托珠單抗（糖皮質(zhì)激素耐藥者可考慮使用）。從GO的總體特征上，它們最有可能對靜脈注射糖皮質(zhì)激素有效；霉酚酸酯、托珠單抗、利妥昔單抗和環(huán)孢素可顯著改善眼部炎癥癥狀，而眼眶放療（與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合）更有助于改善眼肌運(yùn)動和/或復(fù)視。相比之下，Teprotumumab對眼球突出的影響最強(qiáng)，F(xiàn)DA于2020年批準(zhǔn)其用于活動性中度重度GO，是一種很有前景的藥物，但尚需累積長期療效和安全性數(shù)據(jù)、teprotumumab治療后康復(fù)手術(shù)需求等方面的信息，也缺乏與靜脈糖皮質(zhì)激素進(jìn)行頭對頭比較的RCTs。（四）威脅視力的 GO 的管理威脅視力的GO是一種需要立即治療的緊急情況。視力受損或喪失可能是由于DON或嚴(yán)重的角膜暴露破壞，極少數(shù)情況下，眼球半脫位牽拉視神經(jīng)、眼內(nèi)壓升高和/或角膜破裂導(dǎo)致急性視神經(jīng)病變。DON一線治療推薦續(xù)三天大劑量（單劑500-1000mg）靜脈甲基強(qiáng)的松龍或更優(yōu)選更安全的隔日一次，繼之可重復(fù)一周。若沖擊治療無效或反應(yīng)不佳且視力或視野惡化時(shí)，須行緊急眼眶減壓手術(shù)。（五）GO患者甲狀腺功能亢進(jìn)的治療患者GO甲亢的最佳治療方法仍是一個(gè)未解決的困境，目前尚無證據(jù)說明RAI，甲狀腺切除或抗甲狀腺藥物（ATDS）治療哪種更具優(yōu)越性。針對合并GO的患者，若GO（輕度或中度至重度）穩(wěn)定且長期不活動，則可根據(jù)甲亢治療原則，與患者充分溝通后選擇任一種治療方法。針對有殘留體征但長期不活動的中度至重度GO患者，如果選擇RAI治療且危險(xiǎn)因素仍然存在，則可考慮口服糖皮質(zhì)激素預(yù)防。如果GO處于活動期但病情較輕時(shí)，則最優(yōu)選ATD治療（或手術(shù)），RAI治療可與口服潑尼松/潑尼松龍預(yù)防聯(lián)合使用。當(dāng)GO為中度至重度且活動時(shí)，應(yīng)優(yōu)先處理GO，因?yàn)檠舆t治療與較低的反應(yīng)率相關(guān)。這種情況下，甲亢治療優(yōu)選ATDS，而且療程可能要比通常建議的18-24月更長。如果存在氣管壓迫征象或懷疑甲狀腺癌可優(yōu)選手術(shù)治療。當(dāng)GO威脅視力時(shí)，其緊急治療無論是內(nèi)科還是外科手術(shù)都是絕對優(yōu)先事項(xiàng)；ATD控制甲亢使之穩(wěn)定直到GO治療完成。（六）COVID-19疫情期間的GO管理尚沒有關(guān)于在COVID-19大流行期間使用靜脈糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療GO的研究。雖然免疫調(diào)節(jié)/免疫抑制療法對COVID-19疫苗接種效力的影響尚不清楚，但已知類固醇會降低其他疫苗的效力，因此建議已經(jīng)接受治療的患者在密切監(jiān)測下繼續(xù)糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制治療。治療期間嚴(yán)格遵守社交距離、加強(qiáng)防護(hù)和衛(wèi)生規(guī)則。隨著人群疫苗接種的普及，與免疫抑制相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)將逐漸降低?？傊?，GO治療的選擇應(yīng)基于對其臨床活動度和嚴(yán)重程度的評估。對大多數(shù) GO 患者來說，早期轉(zhuǎn)診至?？浦行氖呛苤匾?。與GO相關(guān)的主要危險(xiǎn)因素包括吸煙、甲狀腺功能異常、高滴度TRAb、RAI治療和高膽固醇血癥。針對輕度活動性GO患者，控制危險(xiǎn)因素、局部治療、補(bǔ)硒（缺硒區(qū)）；如果采用RAI治療GD，應(yīng)低劑量口服潑尼松預(yù)防GO，尤其是并存其它危險(xiǎn)因素的情況下。對于活動性中度至重度和威脅視力的GO，首選抗甲狀腺藥物治療甲亢；靜脈糖皮質(zhì)激素比口服糖皮質(zhì)激素更有效且耐受性好。根據(jù)目前的證據(jù)，考慮到療效、安全性、成本效益、藥物可及性、長期有效性和患者的接受程度，推薦靜脈甲基強(qiáng)的松龍和霉酚酸酯（鈉）聯(lián)合作為中度至重度活動性GO的治療新標(biāo)準(zhǔn)。生物制劑，尤其是teprotumumab及部分情況下使用托珠單抗或利妥昔單抗，在未來的GO管理中也很有前景，如果患者對標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療不耐受或耐藥，則可選擇使用。然而，這幾類藥物尚缺少在大樣本量患者中進(jìn)行的與靜脈糖皮質(zhì)激素相比較的大型RCTs，還受限于藥物可及性及醫(yī)療成本，在后續(xù)康復(fù)手術(shù)的需求方面也還缺少足夠的數(shù)據(jù)支持。（參考文獻(xiàn)：Eur J Endocrinol. 2021;185:G43-G67） 北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 張秀英