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2021年11月09日
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張秀英主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲狀腺相關(guān)眼病，也稱(chēng)為Graves眼病(GO)，是Graves病(GD)主要的甲狀腺外表現(xiàn)。GO不僅影響患者的生活質(zhì)量(QoL)，還直接和間接地造成重大的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。目前，中度至重度GO的治療仍面臨很多挑戰(zhàn)，目前所用藥物治療效果均不理想。繼2016年歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)(ETA)/歐洲GO小組(EUGOGO)發(fā)布GO管理指南后，又陸續(xù)發(fā)表了幾項(xiàng)相關(guān)研究，特別是針對(duì)新型生物制劑治療中度至重度活性GO的RCTs，這促使EUGOGO于2021年對(duì)指南進(jìn)行了更新。在此概要本指南更新的主要內(nèi)容。（一）適時(shí)轉(zhuǎn)診，標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估過(guò)去30年，GO的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度呈下降趨勢(shì)，這得益于吸煙減少、早期診斷和控制甲功、多學(xué)科合作等多種因素。輕度GO可進(jìn)展為重癥病例，需要專(zhuān)家建議和指導(dǎo)制定管理策略。因此，及時(shí)轉(zhuǎn)診顯性GO和有惡化風(fēng)險(xiǎn)的患者（輕度和活動(dòng)性GO、吸煙、嚴(yán)重/不穩(wěn)定甲亢、高滴度TSHR-Ab）是至關(guān)重要的。治療結(jié)局的評(píng)估應(yīng)在干預(yù)結(jié)束后的定期通過(guò)關(guān)鍵的主觀結(jié)果（患者報(bào)告，PRO）和客觀結(jié)果（臨床醫(yī)生報(bào)告，CRO）進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估。首選PRO是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的GO-QoL問(wèn)卷。合適的CRO取決于所采用的干預(yù)類(lèi)型。對(duì)于中度至重度活動(dòng)GO，建議使用最近修訂的綜合指數(shù)，由客觀測(cè)量的指標(biāo)組成：瞼裂縮小≥2mm，5項(xiàng)CAS減少≥1分，眼球突出減少≥2mm，增加≥8°的眼肌收縮。其它眼部、血清學(xué)和影像學(xué)特征可作為次要結(jié)果，包括眼球突出、瞼裂、眼球運(yùn)動(dòng)、視力、CAS、眼壓、眼眶容積評(píng)估、MRI 和TSHR-Ab。治療后3個(gè)月和6個(gè)月復(fù)查再評(píng)估。（二）加強(qiáng)危險(xiǎn)因素管理當(dāng)患者疑診GD時(shí)，無(wú)論臨床表型如何，都應(yīng)盡一切努力消除危險(xiǎn)因素，預(yù)防GO的發(fā)生和/或進(jìn)展。應(yīng)敦促所有GD患者，無(wú)論是否存在GO，都應(yīng)戒煙。吸煙會(huì)增加GD患者發(fā)生GO的風(fēng)險(xiǎn)，且與更嚴(yán)重的GO相關(guān)；放射性碘(RAI)治療后GO的發(fā)生或進(jìn)展在吸煙者更為常見(jiàn)；吸煙者的免疫抑制治療效果慢且差。充分控制甲狀腺功能異常至關(guān)重要。甲亢和甲減都會(huì)對(duì)GO 產(chǎn)生負(fù)面影響。與TSHR作為自身抗原在GD/GO患者眼眶靶細(xì)胞上的表達(dá)一致，高滴度TSHR-Ab與兒童和成人GO均相關(guān)。高膽固醇是GO的新興和潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，可能與膽固醇的促炎作用有關(guān)。觀察性研究及RCTs均證實(shí)，RAI與GO的發(fā)生和/或進(jìn)展有關(guān)。為預(yù)防RAI相關(guān)的GO進(jìn)展，可短期口服潑尼松治療（見(jiàn)附表）。（三）中度至重度活動(dòng)性GO的管理對(duì)于中重度活動(dòng)期GO患者，早期目標(biāo)是縮短疾病的活動(dòng)期，改善主客觀眼部表現(xiàn)。如果GO在發(fā)病后1年內(nèi)及早治療，結(jié)局通常會(huì)更好。根據(jù)已發(fā)表的試驗(yàn)，免疫抑制治療的療效在50-80%，但很難實(shí)現(xiàn)令人滿意的總體效果。殘留的非活動(dòng)性疾病受益于康復(fù)手術(shù)。一線治療無(wú)反應(yīng)者可能需要單獨(dú)或聯(lián)合使用不同藥物進(jìn)行二線治療，但還有部分患者仍然沒(méi)有反應(yīng)或僅部分反應(yīng)，需要手術(shù)治療。結(jié)合近年新發(fā)表的RCTs，評(píng)估利弊、療效和安全性，2021版指南對(duì)一線治療和二線治療方案（見(jiàn)圖）做出相應(yīng)的更新推薦。1、中重度活動(dòng)性GO的一線治療本版指南推薦將中等累積劑量靜脈甲基強(qiáng)的松龍+中等劑量每日口服腸溶霉酚酸鈉作為中重度活動(dòng)性GO（有或無(wú)復(fù)視）患者的一線治療。如圖所示，對(duì)于大多數(shù)中重度活動(dòng)性GO患者，推薦靜脈甲基強(qiáng)的松龍（12周中等累積劑量 4.5g）+霉酚酸鈉0.72 g（或1g嗎替麥考酚酯）/天持續(xù)24周，顯示出良好的療效和安全性。針對(duì)持續(xù)/間斷定復(fù)視、重度眼球突出、和嚴(yán)重炎性組織改變者，采用更高累積劑量靜脈甲基強(qiáng)的松龍（7.5g）單藥療法作為一線治療方案。2、中度至重度活動(dòng)性GO的二線治療對(duì)一線治療無(wú)反應(yīng)的持續(xù)性中度至重度活動(dòng)性GO患者，本版指南有六種替代的二線治療選擇：(1) 在進(jìn)行仔細(xì)的眼科和生化（肝酶）評(píng)估后，靜脈甲基強(qiáng)的松龍的第二個(gè)療程（從每周0.75g，累積劑量不超過(guò)8g）；(2)口服糖皮質(zhì)激素聯(lián)用環(huán)孢菌素或硫唑嘌呤；(3)口服或靜脈糖皮質(zhì)激素聯(lián)用眼眶放療；(4) teprotumumab（可用性和成本受限）；(5)利妥昔單抗（不適用于有DON風(fēng)險(xiǎn)者）；(6) 托珠單抗（糖皮質(zhì)激素耐藥者可考慮使用）。從GO的總體特征上，它們最有可能對(duì)靜脈注射糖皮質(zhì)激素有效；霉酚酸酯、托珠單抗、利妥昔單抗和環(huán)孢素可顯著改善眼部炎癥癥狀，而眼眶放療（與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合）更有助于改善眼肌運(yùn)動(dòng)和/或復(fù)視。相比之下，Teprotumumab對(duì)眼球突出的影響最強(qiáng)，F(xiàn)DA于2020年批準(zhǔn)其用于活動(dòng)性中度重度GO，是一種很有前景的藥物，但尚需累積長(zhǎng)期療效和安全性數(shù)據(jù)、teprotumumab治療后康復(fù)手術(shù)需求等方面的信息，也缺乏與靜脈糖皮質(zhì)激素進(jìn)行頭對(duì)頭比較的RCTs。（四）威脅視力的 GO 的管理威脅視力的GO是一種需要立即治療的緊急情況。視力受損或喪失可能是由于DON或嚴(yán)重的角膜暴露破壞，極少數(shù)情況下，眼球半脫位牽拉視神經(jīng)、眼內(nèi)壓升高和/或角膜破裂導(dǎo)致急性視神經(jīng)病變。DON一線治療推薦續(xù)三天大劑量（單劑500-1000mg）靜脈甲基強(qiáng)的松龍或更優(yōu)選更安全的隔日一次，繼之可重復(fù)一周。若沖擊治療無(wú)效或反應(yīng)不佳且視力或視野惡化時(shí)，須行緊急眼眶減壓手術(shù)。（五）GO患者甲狀腺功能亢進(jìn)的治療患者GO甲亢的最佳治療方法仍是一個(gè)未解決的困境，目前尚無(wú)證據(jù)說(shuō)明RAI，甲狀腺切除或抗甲狀腺藥物（ATDS）治療哪種更具優(yōu)越性。針對(duì)合并GO的患者，若GO（輕度或中度至重度）穩(wěn)定且長(zhǎng)期不活動(dòng)，則可根據(jù)甲亢治療原則，與患者充分溝通后選擇任一種治療方法。針對(duì)有殘留體征但長(zhǎng)期不活動(dòng)的中度至重度GO患者，如果選擇RAI治療且危險(xiǎn)因素仍然存在，則可考慮口服糖皮質(zhì)激素預(yù)防。如果GO處于活動(dòng)期但病情較輕時(shí)，則最優(yōu)選ATD治療（或手術(shù)），RAI治療可與口服潑尼松/潑尼松龍預(yù)防聯(lián)合使用。當(dāng)GO為中度至重度且活動(dòng)時(shí)，應(yīng)優(yōu)先處理GO，因?yàn)檠舆t治療與較低的反應(yīng)率相關(guān)。這種情況下，甲亢治療優(yōu)選ATDS，而且療程可能要比通常建議的18-24月更長(zhǎng)。如果存在氣管壓迫征象或懷疑甲狀腺癌可優(yōu)選手術(shù)治療。當(dāng)GO威脅視力時(shí)，其緊急治療無(wú)論是內(nèi)科還是外科手術(shù)都是絕對(duì)優(yōu)先事項(xiàng)；ATD控制甲亢使之穩(wěn)定直到GO治療完成。（六）COVID-19疫情期間的GO管理尚沒(méi)有關(guān)于在COVID-19大流行期間使用靜脈糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑治療GO的研究。雖然免疫調(diào)節(jié)/免疫抑制療法對(duì)COVID-19疫苗接種效力的影響尚不清楚，但已知類(lèi)固醇會(huì)降低其他疫苗的效力，因此建議已經(jīng)接受治療的患者在密切監(jiān)測(cè)下繼續(xù)糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制治療。治療期間嚴(yán)格遵守社交距離、加強(qiáng)防護(hù)和衛(wèi)生規(guī)則。隨著人群疫苗接種的普及，與免疫抑制相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)將逐漸降低?？傊?，GO治療的選擇應(yīng)基于對(duì)其臨床活動(dòng)度和嚴(yán)重程度的評(píng)估。對(duì)大多數(shù) GO 患者來(lái)說(shuō)，早期轉(zhuǎn)診至專(zhuān)科中心是很重要的。與GO相關(guān)的主要危險(xiǎn)因素包括吸煙、甲狀腺功能異常、高滴度TRAb、RAI治療和高膽固醇血癥。針對(duì)輕度活動(dòng)性GO患者，控制危險(xiǎn)因素、局部治療、補(bǔ)硒（缺硒區(qū)）；如果采用RAI治療GD，應(yīng)低劑量口服潑尼松預(yù)防GO，尤其是并存其它危險(xiǎn)因素的情況下。對(duì)于活動(dòng)性中度至重度和威脅視力的GO，首選抗甲狀腺藥物治療甲亢；靜脈糖皮質(zhì)激素比口服糖皮質(zhì)激素更有效且耐受性好。根據(jù)目前的證據(jù)，考慮到療效、安全性、成本效益、藥物可及性、長(zhǎng)期有效性和患者的接受程度，推薦靜脈甲基強(qiáng)的松龍和霉酚酸酯（鈉）聯(lián)合作為中度至重度活動(dòng)性GO的治療新標(biāo)準(zhǔn)。生物制劑，尤其是teprotumumab及部分情況下使用托珠單抗或利妥昔單抗，在未來(lái)的GO管理中也很有前景，如果患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)免疫抑制治療不耐受或耐藥，則可選擇使用。然而，這幾類(lèi)藥物尚缺少在大樣本量患者中進(jìn)行的與靜脈糖皮質(zhì)激素相比較的大型RCTs，還受限于藥物可及性及醫(yī)療成本，在后續(xù)康復(fù)手術(shù)的需求方面也還缺少足夠的數(shù)據(jù)支持。（參考文獻(xiàn)：Eur J Endocrinol. 2021;185:G43-G67） 北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 張秀英2021年10月08日4442
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任衛(wèi)東主任醫(yī)師 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲亢突眼能不能復(fù)原？在醫(yī)學(xué)上，甲亢突眼屬于「甲狀腺相關(guān)眼病」（簡(jiǎn)稱(chēng) TAO）。TAO 有很多種表現(xiàn)，包括眼睛變大、眼皮水腫、兩眼水汪汪（因?yàn)榻Y(jié)膜水腫）、眼球突出、眼球活動(dòng)受限、視物成雙、視物模糊、失明等。遺憾的是，一半以上的 TAO 患者都不可能恢復(fù)到正常的樣子，即使甲亢已經(jīng)完全治愈。具體得說(shuō)：兩眼水汪汪、眼皮水腫，基本都可以恢復(fù)；眼瞼攣縮、眼睛變大，有 50% 的人可以恢復(fù)；眼球活動(dòng)受限、視物成雙，有 30～40% 的人可以恢復(fù)；嚴(yán)重的眼球突出，絕大多數(shù)都不能自行恢復(fù)（可以通過(guò)手術(shù)矯正）。幸運(yùn)的是，我們可以借助藥物和手術(shù)，來(lái)改善 TAO 的各種癥狀。藥物：首先要把甲亢治療好，TAO 會(huì)隨之好轉(zhuǎn)。此外，還可以使用糖皮質(zhì)激素治療 TAO。手術(shù)：當(dāng)糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效，或出現(xiàn)視力下降、失明、斜視、暴露性角膜炎，或者要求美觀時(shí)，就可以進(jìn)行眼科手術(shù)治療。除了藥物和手術(shù)，TAO 患者在生活上也有一些注意事項(xiàng)：戒煙，科學(xué)研究已證實(shí)，吸煙不僅會(huì)導(dǎo)致 TAO 發(fā)生、惡化，還會(huì)影響治療效果；少吃鹽，睡覺(jué)時(shí)枕頭墊高，可以減輕眼睛的水腫；避免強(qiáng)光直射，出門(mén)戴墨鏡；如果眼皮無(wú)法閉合，要在眼科醫(yī)生的指導(dǎo)下使用眼藥水。2021年09月22日1851
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2021年09月07日753
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2021年09月04日793
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吳元主任醫(yī)師 北京大學(xué)第一醫(yī)院 眼科 很多甲狀腺眼?。卓和谎郏┑牟∪藖?lái)就診，會(huì)發(fā)現(xiàn)醫(yī)生給的治療方案各不相同?！搬t(yī)生，為什么不給我打針??？”，“為什么讓我住院啊，他只要在門(mén)診看就行了”。這個(gè)問(wèn)題很好回答，甲狀腺眼病是 “同病異治”的典型代表。雖然是同一個(gè)病名，但患者都處在不同的疾病時(shí)期，治療方案也各不相同。整個(gè)病程從疾病開(kāi)始活動(dòng)，到疾病停止，可分為活動(dòng)期和非活動(dòng)期。活動(dòng)期也是炎癥期，典型的表現(xiàn)是眼瞼腫脹紅腫、結(jié)膜充血水腫，眼球突出等，非活動(dòng)期不存在上述特點(diǎn)，可以僅僅表現(xiàn)為眼睛突出，上瞼退縮等。我經(jīng)常和病人打這樣一個(gè)比方，這個(gè)病好比海底火山爆發(fā)。疾病開(kāi)始就是炎癥活動(dòng)，最開(kāi)始火山在海平面下，即使洶涌噴發(fā)，也不太引起人注意；等火山長(zhǎng)出到海面上，可以看到火山了，人們才注意到有個(gè)活火山；等一段時(shí)間后，火山停止噴發(fā)了，但是火山也形成了，海面也回不到當(dāng)初了；最后，看著平靜的火山，可未必是死火山，來(lái)日可能再次噴發(fā)，火山可能還得長(zhǎng)高。這火山好比就是突眼，而噴發(fā)的活火山就是炎癥活動(dòng)。早期疾病活動(dòng)并不引起患者注意，等來(lái)就診，往往就是非常明顯的活動(dòng)期了。有些人不注意，等突眼很?chē)?yán)重了才來(lái)治療，疾病已經(jīng)進(jìn)入非活動(dòng)期，只能考慮手術(shù)了。所以我們?cè)诓煌臅r(shí)期，治療目標(biāo)是截然不同的。只要是噴發(fā)的火山，都要以控制住火山活動(dòng)為目標(biāo)，而長(zhǎng)出海平面的死火山，那就只能愚公移山，改造大自然了。所以，早期的甲狀腺眼病，我們盡量要用藥物來(lái)控制疾病活動(dòng)，減少眼部畸形，而晚期非活動(dòng)性突眼，需要用手術(shù)來(lái)恢復(fù)眼部正常外觀。2021年08月06日1518
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雷建文副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 內(nèi)分泌科 一一一介紹小劑量激素加中藥雷公藤多甙片治療方法及療效 甲狀腺功能亢進(jìn)癥是常見(jiàn)病，而伴有嚴(yán)重突眼癥狀是臨床治療非常棘手的問(wèn)題。工作中經(jīng)常遇到甲亢伴不同程度突眼患者，其中大部分從外地來(lái)上海就診，部分患者己在當(dāng)?shù)刈≡航邮艽髣┝考に貨_擊治療效果不佳，來(lái)上海尋求更好治療方法。其實(shí)，目前對(duì)甲亢突眼癥還沒(méi)有比較成熟有效治療的方法。經(jīng)多年的臨床治療經(jīng)驗(yàn)，在此，介紹小劑量強(qiáng)的松加中藥雷公藤多甙片治療甲亢伴突眼癥方法。 1)，適應(yīng)癥 甲狀腺功能亢進(jìn)癥伴不同程度突眼，大劑量激素沖擊治療無(wú)效者，甲亢131碘治療后突眼，131碘治療后出現(xiàn)甲減伴突眼，甲狀腺相關(guān)眼病以及喬本氏甲狀腺炎伴突眼癥。 2)，方法 1，甲亢患者應(yīng)極積控制甲亢，口服抗甲狀腺藥物，必要時(shí)可加少量?jī)?yōu)甲樂(lè)平衡甲狀腺軸功能。 2，強(qiáng)的松每天10mg，早餐后口服。中藥雷公藤多甙片每天3次每1片，根據(jù)患者情況可以用至每天3次，每次2片。 3，治療前查肝功能，血糖，血白細(xì)胞，甲狀腺功能，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4，TSH，甲狀腺抗體TPOAb，TGAb，TRAb。治療后每月復(fù)查一次，治療過(guò)程要達(dá)到維持肝功能，血白細(xì)胞在正常水平，甲狀腺功能逐漸恢復(fù)正常水平。 4，治療時(shí)間一般需6個(gè)月，嚴(yán)重突眼患者治療約12個(gè)月。 3)，療效通過(guò)治療前后對(duì)照?qǐng)D片 要求患者用手機(jī)拍照保留治療前雙眼突出情況，以便治療后對(duì)照?，F(xiàn)將收集到部分治療前后圖片供參照。 圖(1)治療前后對(duì)照?qǐng)D，診斷甲亢伴嚴(yán)重突眼證，該患者曾接受過(guò)10次大劑量激素沖擊治療療效不佳。3個(gè)月后來(lái)診，經(jīng)過(guò)小劑強(qiáng)的松加雷公藤多甙片治療12個(gè)月。 圖(2)治療前后對(duì)照，診斷甲亢伴嚴(yán)重突眼癥，曾接受過(guò)大劑量激素沖擊治療療效不佳后來(lái)診，在抗甲狀腺藥物治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合用小劑量強(qiáng)的松，雷公藤多甙片治療8個(gè)月。 圖(8)治療前后對(duì)照?qǐng)D，診斷甲亢伴突眼七年余，在抗甲狀腺藥物治療下合用小劑強(qiáng)的松，雷公藤多甙片治療九個(gè)月。 4)，小劑量治療方法的優(yōu)點(diǎn) 小劑量強(qiáng)的松加雷公藤多甙片治療甲亢伴突眼癥方法，通過(guò)強(qiáng)化甲亢治療的基礎(chǔ)上，增加免疫抑制藥物強(qiáng)的松及雷公藤多甙片，逐步糾正機(jī)體的免疫紊亂，達(dá)到緩解突眼癥狀。治療后病情穩(wěn)定，經(jīng)隨訪患者停藥后未見(jiàn)有復(fù)發(fā)。此方法安全，付作用小，可避免選擇大劑量激素沖擊治療過(guò)程引發(fā)并發(fā)癥。治療方法簡(jiǎn)單，不需住院治療，患者易接受，也方便門(mén)診及網(wǎng)上定期隨訪。 上述圖片收集應(yīng)用得到患者支持，在此表示感謝。2021年07月04日3856
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侯寧寧主任醫(yī)師 山東第二醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 甲亢突眼1. 甲亢為什么會(huì)突眼？突眼是甲亢所致的甲狀腺腫、高代謝癥候群之外的另一重要臨床表現(xiàn)，是由于眶后炎癥和眼外肌水腫（由于組織擴(kuò)張和糖胺聚糖積累）引起的。突眼常與甲亢同時(shí)發(fā)生；或先有突眼后有甲亢；或先有甲亢后有突眼；少數(shù)只有突眼和促甲狀腺刺激抗體陽(yáng)性，但甲狀腺功能正常。2. 甲亢突眼的眼部癥狀？通常表現(xiàn)為眼部不適、流淚、炎癥和球后疼痛，眼肌損傷會(huì)導(dǎo)致復(fù)視，并會(huì)危及視力。3. 甲亢突眼怎么治療？（1）一般治療：戒煙、抗甲狀腺藥物、局部治療：人工淚液，角膜暴露者可夜間應(yīng)用凝膠或軟膏（2）中重度非活動(dòng)性突眼：在一般治療基礎(chǔ)上，選擇減壓手術(shù)治療（3）中重度活動(dòng)性突眼：在一般治療基礎(chǔ)上，加用激素治療（需住院觀察治療）方案：甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，即每周一次0.5g起始劑量，持續(xù)靜脈應(yīng)用6周，繼而每周一次0.25g，持續(xù)6周。病情嚴(yán)重時(shí)，給予高劑量方案，即每周一次，每次0.75g，持續(xù)6周，然后每周一次，每次0.5g，持續(xù)6周。4. 何時(shí)可以終止激素治療？靜脈激素沖擊治療不應(yīng)持續(xù)超過(guò)12周，激素累積劑量不應(yīng)超過(guò)8g，治療期間需關(guān)注治療反應(yīng)和不良反應(yīng)，當(dāng)副作用超過(guò)獲益時(shí)，應(yīng)考慮終止激素治療。5. 激素治療無(wú)效或復(fù)發(fā)怎么辦？①如果患者可耐受，且甲基強(qiáng)的松龍累積劑量不超過(guò)8g，可使用第二療程的靜脈激素治療；②口服激素+眼眶放療；③口服激素+環(huán)孢菌素（可引起肝腎毒性以及牙齦增生）；④單克隆抗體：利妥昔單抗6. 威脅視力的突眼怎么辦？非常高劑量的激素靜脈治療（例如500-1000mg甲基強(qiáng)的松龍連續(xù)3天，或第一周隔天一次），可在一周后重復(fù)進(jìn)行，約40%患者可恢復(fù)正常或接近正常視力。若治療效果不佳，或視野迅速惡化，應(yīng)進(jìn)行緊急減壓手術(shù)。2021年03月10日1368
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周慧芳主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 眼科 什么是生物制劑？生物制劑是指用于預(yù)防、治療、診斷相關(guān)疾病的生物制品，包括抗體、多肽或蛋白質(zhì)疫苗等。自身免疫性疾病中應(yīng)用最多的生物制劑是單克隆抗體，其可作為“靶向藥物”實(shí)現(xiàn)“靶向治療”。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科周慧芳靶向治療是針對(duì)已經(jīng)明確的致病位點(diǎn)（該位點(diǎn)可以是某種細(xì)胞因子，或是細(xì)胞表面和內(nèi)部的一個(gè)蛋白質(zhì)分子，也可以是一個(gè)基因片段），設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，該類(lèi)藥物進(jìn)入人體內(nèi)會(huì)特異地結(jié)合某一致病位點(diǎn)，從而發(fā)揮治療作用。甲狀腺相關(guān)眼病為什么需要使用生物制劑？甲狀腺相關(guān)眼?。╰hyroid-associated ophthalmopathy，TAO），又稱(chēng)Graves眼病，是最常見(jiàn)的眼眶病。TAO發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要與自身免疫相關(guān)。原本表達(dá)在眼眶成纖維細(xì)胞（orbital fibroblast，OF）表面的促甲狀腺激素受體（thyrotropin receptor，TSHR）和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）被體內(nèi)的抗原呈遞細(xì)胞異常識(shí)別，并將信號(hào)傳遞給輔助性T細(xì)胞，產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（例如干擾素-、白介素-17等），造成眼眶脂肪結(jié)締組織的炎癥。同時(shí)輔助性T細(xì)胞活化B細(xì)胞分泌自生抗體，進(jìn)一步攻擊OF，導(dǎo)致眼眶脂肪結(jié)締組織的水腫、脂肪增生和纖維化變性。T細(xì)胞、B細(xì)胞和OF共同參與眼眶脂肪結(jié)締組織的重塑，最終產(chǎn)生TAO的一系列臨床表現(xiàn)[1]。目前，糖皮質(zhì)激素是TAO活動(dòng)期的一線治療藥物。糖皮質(zhì)激素雖然具有良好的抗炎效果，但不具有特異性，其廣泛的免疫抑制作用也會(huì)帶來(lái)感染、胃腸道出血、代謝紊亂和骨量流失的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上，部分患者也表現(xiàn)出糖皮質(zhì)激素治療無(wú)效或有禁忌癥不能耐受。研究TAO的發(fā)病機(jī)制，開(kāi)發(fā)相應(yīng)的單克隆抗體藥物，能夠點(diǎn)對(duì)點(diǎn)地針對(duì)眼眶脂肪結(jié)締組織的核心病理變化，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)打擊炎癥細(xì)胞，重建機(jī)體免疫平衡，實(shí)現(xiàn)靶向治療的目的，可以認(rèn)為是真正意義上的對(duì)因治療。單克隆抗體藥物憑借其高靶向性可直達(dá)致病細(xì)胞，具有減少正常細(xì)胞受損、減少副作用的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。目前在甲狀腺相關(guān)眼病治療中有前景的生物制劑有哪些？包括利妥昔單抗（Rituximab），靶向CD20陽(yáng)性B細(xì)胞；托珠單抗（Tocilizumab），靶向白介素-6受體；以及近年來(lái)興起的替普單抗（Teprotumumab），靶向IGF-1R。其他具有潛在治療作用的藥物包括英夫利昔單抗（Infliximab），靶向腫瘤壞死因-；蘇金單抗（Secukinumab），靶向白介素17。舉例：Teprotumumab（替普單抗）在甲狀腺相關(guān)眼病中的應(yīng)用Teprotumumab是全人源化IGF-1R單克隆抗體，它對(duì)IGF-1R具有高度的選擇性，通過(guò)直接抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子1的結(jié)合或間接誘導(dǎo)受體內(nèi)化，從而阻斷IGF-1R的激活。IGF-1R屬于跨膜受體，是酪氨酸激酶家族的一員。研究表明：IGF-1R和促甲狀腺激素受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在交叉。活動(dòng)期TAO患者的眼眶成纖維細(xì)胞（orbital fibroblast，OF）高表達(dá)IGF-1R，激活I(lǐng)GF-1R能夠促進(jìn)OF分化為脂肪細(xì)胞并分泌透明質(zhì)酸。2017年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)全球多中心參與的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)中重度活動(dòng)期TAO患者采用Teprotumumab治療（每3周1次，靜脈給藥，第1次劑量10 mg/kg，之后每次劑量為20 mg/kg），對(duì)照組是安慰劑（生理鹽水）。治療后（總療程24周），Teprotumumab能緩解眼球突出、減少臨床活動(dòng)性評(píng)分、改善生活質(zhì)量[2]。2020年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了Teprotumumab的3期多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果，經(jīng)Teprotumumab治療第24周時(shí)，82.9%中重度活動(dòng)期TAO患者的眼球突出度降低（突出度降低2mm）。同時(shí)達(dá)到改善患者復(fù)視和生活質(zhì)量，降低臨床活動(dòng)性評(píng)分等次要終點(diǎn)。Teprotumumab不良反應(yīng)：包括肌肉痙攣，惡心，脫發(fā)，腹瀉，疲勞，高血糖，聽(tīng)力下降，皮膚干燥，味覺(jué)改變和頭痛[3]。Teprotumumab于2020年1月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為首個(gè)用于活動(dòng)性TAO治療的生物制劑[4,5]。雖然Teprotumumab在治療活動(dòng)性TAO時(shí)表現(xiàn)出良好的治療效果和較高的安全性，但并不適用于所有的患者。TAO的治療決策和管理與病情的分期分級(jí)密切相關(guān)。以下兩類(lèi)患者不適合使用Teprotumumab治療：對(duì)于極重度活動(dòng)期TAO患者，為了挽救視力，保護(hù)角膜，解除視神經(jīng)壓迫，往往需要立即行眼眶減壓手術(shù)和眼瞼手術(shù)。Teprotumumab的臨床研究本身即排除了這類(lèi)極重度TAO患者（視神經(jīng)病變和重度眼表?yè)p害）。對(duì)于中重度靜止期TAO患者，由于患者的眼眶脂肪結(jié)締組織已出現(xiàn)纖維化改變，對(duì)藥物治療不敏感，應(yīng)采取不同的手術(shù)治療，如對(duì)眼球明顯突出的患者，或者視神經(jīng)眶尖部受壓、引起視神經(jīng)病變威脅視力的患者，仍需眼眶減壓手術(shù)，同時(shí)減輕眼球突出程度，避免暴露性角膜炎。因眼外肌纖維化導(dǎo)致的眼球限制性斜視、引起復(fù)視的患者，應(yīng)行斜視手術(shù)改善癥狀和體征。對(duì)于眼瞼退縮及倒睫的患者，可針對(duì)具體眼瞼問(wèn)題開(kāi)展眼瞼退縮矯正、倒睫矯正等手術(shù)。輕度靜止期TAO患者，可以局部使用人工淚液、補(bǔ)充硒元素治療。此外，控制和維持甲狀腺功能的穩(wěn)定、停止吸煙對(duì)于防止疾病復(fù)發(fā)具有積極意義。TAO的治療需要一個(gè)較長(zhǎng)的過(guò)程，需要患者、眼科醫(yī)生、內(nèi)分泌科醫(yī)生等共同努力。盡管單克隆抗體治療前景廣闊，但針對(duì)病情的程度，選擇合適的治療方式，才能使患者最大獲益。甲狀腺相關(guān)性眼病（TAO）較為復(fù)雜，且個(gè)體差異很大，需要專(zhuān)業(yè)醫(yī)師進(jìn)行評(píng)估、診斷與治療，如果大家有相關(guān)需求，請(qǐng)大家于每周二上午或周四下午到上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院（南院）新門(mén)診大樓掛號(hào)周慧芳主任醫(yī)師門(mén)診，進(jìn)行評(píng)估、診斷、治療及臨床試驗(yàn)的登記。參考文獻(xiàn)：[1]Huang Y, Fang S, Li D, et al. The involvement of T cell pathogenesis in thyroid-associated ophthalmopathy. Eye (Lond). 2019;33(2):176‐182.[2] Smith TJ, Kahaly GJ, Ezra DG, et al. Teprotumumab for Thyroid-Associated Ophthalmopathy. N Engl J Med, 2017, 376 (18): 1748-1761.[3]Douglas RS, Kahaly GJ, Patel A, et al. Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease. N Engl J Med, 2020, 382 (4): 341-352.[4] FDA approves first treatment for thyroid eye disease, Retrieved January 21, 2020, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-thyroid-eye-disease[5] Wang Y, Patel A, Douglas RS. Thyroid Eye Disease: How A Novel Therapy May Change The Treatment Paradigm. Ther Clin Risk Manag, 2019, 15: 1305-1318.2021年01月09日6233
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2020年11月25日81984
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