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李偉主治醫(yī)師 上海市五官科醫(yī)院 耳鼻喉科 頸靜脈球頂部血管外膜存在類似頸動脈體化學(xué)感受器的血管結(jié)構(gòu)，稱為頸靜脈球體（glomusjugularis）,頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤起源于頸靜脈球副交感神經(jīng)系統(tǒng)化學(xué)感受器副神經(jīng)節(jié)的嵴細胞。這類嵴細胞也可分布于舌咽神經(jīng)鼓室支（Jacobson神經(jīng)）及迷走神經(jīng)耳支（Arnold神經(jīng)）的走行區(qū)。起源于鼓室的副神經(jīng)節(jié)瘤稱為鼓室體瘤。若起源于迷走神經(jīng)，即為迷走神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤[1]。頸靜脈區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤約占所有頭頸腫瘤的6‰，好發(fā)于40-50歲的人群，女性發(fā)病率約為男性的2到3倍。10-20%的頸靜脈球副神經(jīng)節(jié)瘤表現(xiàn)為多發(fā)性，可雙側(cè)發(fā)病或同時伴有頸動脈體瘤、腎上腺嗜鉻細胞瘤[2]。頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤多為良性，約2-5%有遠處轉(zhuǎn)移傾向，轉(zhuǎn)移部位包括頸淋巴結(jié)、肝、肺、骨等等[3-5]。一、臨床表現(xiàn)聽力下降、搏動性耳鳴為最常見的癥狀，大約70%的頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤患者主訴搏動性耳鳴。其他癥狀包括耳悶脹感，面神經(jīng)受累可出現(xiàn)患側(cè)面神經(jīng)麻痹。后組顱神經(jīng)Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ受累可出現(xiàn)頸靜脈孔綜合征，表現(xiàn)為軟腭麻痹、聲帶固定、咽部感覺減退，引起嗆咳、聲嘶，飲食鼻腔反流；患側(cè)聳肩無力，胸鎖乳突肌、斜方肌麻痹等癥狀；瘤體壓迫后內(nèi)下的Ⅻ神經(jīng)可出現(xiàn)伸舌偏斜，患側(cè)舌肌萎縮。腫瘤累及外耳道可導(dǎo)致外耳道深部膽脂瘤形成，合并感染時患者表現(xiàn)為流膿性或膿血性液體，甚至耳部疼痛。作者團隊的一項回顧性研究表明，頸靜脈孔區(qū)腫瘤的癥狀，最常見的是聽力下降，占92.3%，其次是耳溢液（82.7%），其它常見癥狀為搏動性耳鳴（67.3%）、面癱（43.4%）、后組顱神經(jīng)癥狀（13.5%）[6]。約1-3%的頸靜脈區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤為功能性腫瘤，可分泌兒茶酚胺如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺引起血壓升高、頭痛、心悸、出汗等[7]。二、體格檢查體檢可發(fā)現(xiàn)位于完整鼓膜后方的櫻桃紅色搏動性新生物，新生物可突破鼓膜進入外耳道，表現(xiàn)為外耳道新生物（圖1）。頸靜脈孔區(qū)其他類型腫瘤也可在鼓膜后方或外耳道有新生物，然而由于血供沒有副神經(jīng)節(jié)瘤豐富，其外觀顏色沒有副神經(jīng)節(jié)瘤鮮紅。由于腫瘤多侵犯或壓迫鄰近骨質(zhì)或顱神經(jīng)，顱神經(jīng)損傷常為主要表現(xiàn)。顱神經(jīng)損傷的出現(xiàn)次序和損傷程度與腫瘤位置和起源有關(guān)，如腫瘤向后上發(fā)展累及面神經(jīng)可導(dǎo)致口角歪斜，閉眼欠佳。Ⅸ-Ⅺ顱神經(jīng)受損可出現(xiàn)頸靜脈孔綜合征，病變擴大累及Ⅻ顱神經(jīng)可能會表現(xiàn)出患側(cè)舌肌萎縮。三、輔助檢查常規(guī)的輔助檢查包括聽力測試、顳骨高分辨CT、MRI、MRA、MRV、數(shù)字減影血管造影（Digitalsubtractionangiography,DSA）、血生化檢查等。依據(jù)病變侵犯結(jié)構(gòu)和程度的不同，聽力下降可表現(xiàn)為傳導(dǎo)性耳聾、感音神經(jīng)性耳聾或混合性耳聾等；影像學(xué)檢查對腫瘤的定位，定性非常重要。顳骨高分辨CT掃描，可顯示頸靜脈孔擴大周圍骨質(zhì)邊緣呈現(xiàn)不規(guī)則蠶蝕樣改變。應(yīng)特別關(guān)注腫瘤累及面神經(jīng)骨管、頸內(nèi)動脈骨管、舌下神經(jīng)管的程度（圖2A）；副神經(jīng)節(jié)瘤具有極其豐富的血管結(jié)構(gòu)，高流速血管在MRI上表現(xiàn)為流空低信號，慢流速血管表現(xiàn)為高信號、斑點，再加上腫瘤實質(zhì)信號，形成所謂的“胡椒鹽”征（圖2B），是其特征性表現(xiàn)；增強MRI應(yīng)特別關(guān)注腫瘤與頸內(nèi)動脈、椎動脈的關(guān)系，對于向前方生長的腫瘤，頸內(nèi)動脈可能被推壓或包繞。另外，大多數(shù)頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤可侵入頸靜脈球內(nèi)，并沿乙狀竇向上生長，向下沿頸內(nèi)靜脈生長。了解腫瘤在乙狀竇及頸內(nèi)靜脈中的位置，有助于術(shù)者確定乙狀竇填塞位置及頸內(nèi)靜脈結(jié)扎部位。頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤與頸靜脈球，頸內(nèi)動脈關(guān)系密切，建議常規(guī)行磁共振無對比劑血管成像技術(shù)（MRA、MRV）檢查，MRA可以評估腫瘤血液供應(yīng)及其附近的動脈分布，頸內(nèi)動脈可能被包繞，被腫瘤組織壓迫狹窄；MRV可以明確乙狀竇、頸靜脈球、頸內(nèi)靜脈是否通暢或被阻塞，以及對側(cè)乙狀竇、頸靜脈球、頸內(nèi)靜脈是否優(yōu)勢引流。一旦優(yōu)勢側(cè)乙狀竇、頸靜脈球、頸內(nèi)靜脈被阻斷，對側(cè)側(cè)支循環(huán)開放不足可導(dǎo)致靜脈相關(guān)性顱內(nèi)高壓。DSA可了解腫瘤血供，評估異常血管團的范圍、供血動脈、回流靜脈等信息，清晰顯示血管變異情況，并能動態(tài)顯示病灶血流動力。行頸內(nèi)動脈球囊閉塞實驗，評估動脈被阻斷后腦組織的耐受性，判斷患者是否可以耐受動脈閉塞治療，明確頸內(nèi)動脈損傷后結(jié)扎的可行性。術(shù)前可行供血動脈栓塞，減少術(shù)中出血。盡管頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤僅4%患者具有神經(jīng)內(nèi)分泌功能即嗜咯性或功能性副神經(jīng)瘤。一旦考慮手術(shù)，應(yīng)常規(guī)檢測血清兒茶酚氨水平，常規(guī)可檢測血變腎上腺素和血去甲變腎上腺素，以避免術(shù)中出現(xiàn)惡性高血壓。三、副神經(jīng)節(jié)瘤的遺傳和病理學(xué)研究副神經(jīng)節(jié)瘤可分為散發(fā)型和家族遺傳型，家族遺傳型主要有4種表型，均與編碼琥珀酸脫氫酶（succinatedehydrogenase，SDH）基因有關(guān)，統(tǒng)稱為SDHx基因，包含SDHD、SDHAF2、SDHC、SDHB四種亞型[8]。高志強教授團隊發(fā)現(xiàn)SDHD突變在中國人群副神經(jīng)節(jié)瘤患者中具有創(chuàng)建者效應(yīng)[9]。SDHB基因突變攜帶者的全身轉(zhuǎn)移的機率增加[10]。VHL、SDHA、TMEM127、RET、NF1等基因突變也被證實與頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤相關(guān)，但相對罕見。SDHx突變基因攜帶者相比無突變的患者更年輕，多發(fā)病變及惡性轉(zhuǎn)移機率提高[11]。臨床上對初次確診副神經(jīng)節(jié)瘤的患者及時進行SDH基因突變檢測，對患者管理、臨床預(yù)后、生存率均有相當(dāng)積極的影響[12]。頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤外觀呈紅色不規(guī)則團塊狀。顯微鏡下腫瘤細胞呈多形性，胞漿豐富，內(nèi)含嗜酸性顆粒，細胞核深染，核分裂像少見。其周圍被富含血管的纖維結(jié)締組織穿插包繞[13,14]。四、腫瘤臨床分型根據(jù)病變范圍及重要結(jié)構(gòu)受累程度的不同，多位學(xué)者提出顳骨副神經(jīng)節(jié)瘤的臨床分型，但以1981年Fisch等提出的顳骨副神經(jīng)節(jié)瘤分型被廣泛應(yīng)用，其大體分為4型(表1）。筆者團隊根據(jù)頸靜脈孔副神經(jīng)節(jié)瘤生長方式及是否累及巖下竇，提出球內(nèi)生長型和球外生長型的分型。大多數(shù)腫瘤向頸靜脈球腔內(nèi)生長，頸靜脈球內(nèi)充滿腫瘤并阻塞巖下竇，我們將其命名為球內(nèi)生長型。而腫瘤以球腔外生長為主，巖下竇呈開放狀態(tài)，頸靜脈球為血液充盈，我們將其命名為球外生長型。球外生長型腫瘤可采取乙狀竇隧道填塞法控制巖下竇的出血；球內(nèi)生長型腫瘤可采用推壓法控制巖下竇出血[16]。五、鑒別診斷頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤需與原發(fā)于頸靜脈孔區(qū)的腫瘤以及起源于鄰近結(jié)構(gòu)累及頸靜脈孔區(qū)的腫瘤進行鑒別。其他原發(fā)于頸靜脈孔區(qū)的腫瘤包括神經(jīng)鞘瘤、腦膜瘤、軟骨肉瘤等，起源于鄰近結(jié)構(gòu)累及頸靜脈孔區(qū)的腫瘤包括顳骨惡性腫瘤、膽脂瘤、膽固醇肉芽腫等。此處主要對原發(fā)于頸靜脈孔區(qū)的腫瘤進行說明。1.神經(jīng)鞘瘤頸靜脈孔神經(jīng)鞘瘤起源于后組顱神經(jīng)(Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ)的神經(jīng)上皮及神經(jīng)鞘膜的雪旺氏細胞，在頸靜脈孔區(qū)腫瘤中的發(fā)病率僅次于頸靜脈球瘤，占所有顱內(nèi)神經(jīng)鞘瘤的2.9%-4%，占頸靜脈孔區(qū)腫瘤的10%-30%，以女性多見，年齡多在40歲左右。頸靜脈孔神經(jīng)鞘瘤根據(jù)腫瘤起源、腫瘤大小、生長方向等因素具有不同的臨床表現(xiàn)，顱神經(jīng)麻痹最常見，如吞咽困難、飲水嗆咳、聲音嘶啞、伸舌向一側(cè)偏斜、構(gòu)音障礙、聳肩困難等，腫瘤較大時可累及面聽神經(jīng)，可伴有耳鳴、眩暈、聽力障礙及不同程度面癱。神經(jīng)鞘瘤是膨脹性生長的腫瘤，血供較副神經(jīng)節(jié)瘤差，瘤內(nèi)可有大小不等的囊變區(qū),顳骨CT平掃示頸靜脈孔擴大，邊緣骨質(zhì)光滑完整（圖3A）；顳骨MRI檢查在T1WI上腫瘤呈等或稍低信號，邊界清楚，病灶內(nèi)囊變區(qū)呈更低信號，MRIT2WI呈高信號或信號不均勻，增強MRI可見腫瘤不同程度增強。增強后瘤體中央囊變明顯者表現(xiàn)為環(huán)狀或蛋殼樣強化，囊變不明顯者表現(xiàn)為均勻或不均勻強化。由于腫瘤起源于頸靜脈球內(nèi)側(cè)壁深面，增強后并可見腫瘤將頸靜脈球向后上方向推壓，頸內(nèi)動脈在上頸部被推壓前內(nèi)側(cè)（圖3B）。2．腦膜瘤頸靜脈孔區(qū)腦膜瘤主要起源于頸靜脈孔區(qū)蛛網(wǎng)膜絨毛細胞，發(fā)生率占頸靜脈孔區(qū)腫瘤的5.3%，僅次于副神經(jīng)節(jié)瘤、神經(jīng)鞘瘤，該部位腦膜瘤生長緩慢，但與副神經(jīng)節(jié)瘤相比易復(fù)發(fā)。顳骨CT可表現(xiàn)為頸靜脈孔骨質(zhì)被腫瘤侵蝕破壞，同時可有骨質(zhì)增生（圖3C）；MRI表現(xiàn)為T1WI在血管豐富時高信號，纖維組織豐富時等低信號，增強后見腫瘤明顯均勻強化，同時可見腦膜尾征，多數(shù)腫瘤呈匍匐狀生長，常緊貼顱骨、硬腦膜，基底較寬，顱外部分可環(huán)繞頸動脈鞘生長（圖3D）；DSA檢查有助于了解周圍血供情況，對于鑒別診斷副神經(jīng)節(jié)瘤很有幫助，但常無法區(qū)別腦膜瘤和神經(jīng)鞘瘤，術(shù)前明確頸靜脈孔是否閉塞對于手術(shù)操作有重要的意義。3．軟骨肉瘤頸靜脈孔區(qū)的軟骨肉瘤無明顯特異性臨床表現(xiàn)，取決于腫瘤生長方向、體積、壓迫臨近神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)及性質(zhì)。筆者的一項回顧性研究表明，患者初次就診時最常見的主訴依次為面癱（80%）、聽力下降（60%）、耳鳴（60%）、眩暈（20%）[17]。頸靜脈孔區(qū)軟骨肉瘤在高分辨CT上表現(xiàn)為頸靜脈孔邊緣骨質(zhì)不規(guī)則破壞，病灶內(nèi)可出現(xiàn)鈣化斑（圖3E），為頸靜脈孔軟骨肉瘤特征性表現(xiàn)，在診斷上有重要指導(dǎo)意義；在MRIT1WI序列為等信號，T2W1序列為高信號，增強后強化不均勻（圖3F）[18]。筆者的一項回顧性研究中，所有病例均出現(xiàn)病灶鈣化斑，這有助于與面神經(jīng)瘤進行鑒別診斷，面神經(jīng)瘤也可侵及頸靜脈孔及腮腺深葉，但病灶中無鈣化斑[17]。六、治療對頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤的治療策略包括：觀察隨訪，手術(shù)切除，放射治療。1．隨訪觀察：副神經(jīng)節(jié)瘤為良性腫瘤，生長緩慢(0.8-0.9mm/年)。對于腫瘤較小無癥狀者可以根據(jù)患者意愿采取保守觀察策略。然而目前有研究認為，腫瘤的生長速度同患者年齡呈負相關(guān)性，即年輕患者腫瘤生長較快，老年患者腫瘤生長速度較慢[19]?？紤]年輕患者的期望壽命較長，腫瘤生長速度較快，年輕患者納入隨訪觀察時應(yīng)謹慎。且隨訪期間患者需時刻承受帶瘤生存的心理壓力、長期影像學(xué)隨訪的經(jīng)濟負擔(dān)以及腫瘤增大后導(dǎo)致并發(fā)癥的可能。年齡較大患者由于腫瘤生長速度較慢，術(shù)后一旦出現(xiàn)后組顱神經(jīng)損傷，代償困難，一般建議觀察。對于無癥狀、無腦干受壓、排除惡性傾向的患者也可采取觀察策略，定期隨訪。然而，觀察隨訪期間腫瘤的生長可導(dǎo)致相關(guān)顱神經(jīng)功能損傷。有一項隨訪觀察研究表明短期隨訪36個月，92%的患者腫瘤未見增大或退縮；隨訪觀察60個月，82%的患者腫瘤仍未見增大或退縮。然而隨訪時間超過60個月的患者，腫瘤未見增大或退縮者僅為45%[20]。2.手術(shù)治療：手術(shù)切除是根治頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤的唯一手段，頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤的外科治療極具挑戰(zhàn)性，頸靜脈孔區(qū)解剖是顱底最為復(fù)雜的區(qū)域之一，該區(qū)腫瘤可跨頸靜脈孔同時累及顱后窩及咽旁間隙。手術(shù)不僅需要暴露頸靜脈孔，還要暴露鄰近相關(guān)區(qū)域，包括內(nèi)側(cè)的舌下神經(jīng)、前方的頸內(nèi)動脈及后方的椎動脈。對于顱底外科醫(yī)師而言，一方面要充分顯露腫瘤以利徹底切除，減少腫瘤殘留或復(fù)發(fā)，另一方面要避免損傷大血管，保護鄰近各顱神經(jīng)的功能，避免影響術(shù)后患者的生活質(zhì)量。因此，如何根據(jù)全身狀況，腫瘤的部位、性質(zhì)及范圍選擇個性化的手術(shù)方式具有重要意義。目前認為手術(shù)的適應(yīng)癥包括但不限于以下方面：1.頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤瘤體的生長已損傷鄰近顱神經(jīng)甚至壓迫腦干；2.腫瘤累及外耳道，可導(dǎo)致反復(fù)外耳道出血或外耳道深部膽脂瘤形成并發(fā)嚴重耳部疼痛；3.部分患者因放射治療失敗，腫瘤繼續(xù)生長；4.年輕患者有較長的期望壽命者均以積極手術(shù)治療為主[21]，腫瘤越小手術(shù)效果越好，建議早期手術(shù)，。術(shù)前準備包括以下方面：一般建議對瘤體較大且血供豐富者行栓塞腫瘤供血動脈，栓塞后應(yīng)密切觀察栓塞導(dǎo)致的并發(fā)癥可能：耳后疼痛、面癱、視力下降、顱內(nèi)血栓形成導(dǎo)致腦梗。其次，頸內(nèi)動脈受累者術(shù)前應(yīng)行球囊閉塞試驗來評估患者對側(cè)頸內(nèi)動脈代償及對缺血的耐受情況。對于球囊試驗陽性患者，可考慮頸內(nèi)動脈放置覆膜支架或行動脈搭橋。再次，對于具有內(nèi)分泌功能的瘤體術(shù)前應(yīng)給予β受體阻滯劑，控制血壓穩(wěn)定以確保手術(shù)安全。另外術(shù)前應(yīng)全面評估病變對側(cè)是否存在頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤，若對側(cè)存在頭頸副神經(jīng)節(jié)瘤，應(yīng)充分評估對側(cè)頸內(nèi)靜脈、乙狀竇的受累及靜脈回流情況，因術(shù)側(cè)病變累及的乙狀竇及頸內(nèi)靜脈結(jié)扎后將影響顱內(nèi)血液回流，若對側(cè)病變已累及頸內(nèi)靜脈或乙狀竇而使管腔受壓，可嚴重影響大腦血液回流從而產(chǎn)生術(shù)后顱內(nèi)高壓，腦水腫等不良后果。手術(shù)入路需根據(jù)腫瘤大小、位置、有無顱內(nèi)侵犯、神經(jīng)功能的保護及術(shù)者的個人經(jīng)驗等因素綜合考慮。1)外側(cè)入路：包括FischA型顳下窩入路，經(jīng)頸-乳突入路，迷路入路，耳蝸入路以及經(jīng)巖骨的各種改良入路等。2)后側(cè)入路：即顱后窩入路，包括乙狀竇后入路和遠外側(cè)經(jīng)顳頸入路等。3)前側(cè)入路：包括FischB型和C型顳下窩入路，其中，F(xiàn)ischA、B、C型顳下窩進路是最為常用的手術(shù)入路，手術(shù)治療目標最大限度切除腫瘤的同時盡量保留顱神經(jīng)功能，減少術(shù)后并發(fā)癥。在提高術(shù)后面神經(jīng)功能方面，筆者團隊在國際上首次提出無張面神經(jīng)前移位，即將面神經(jīng)自莖乳孔至膝狀神經(jīng)節(jié)從面神經(jīng)骨管中游離后，連同二腹肌后腹，腮腺一道前移位，將腮腺上極同顳肌下緣用粗線縫合后，撐開器45度前上撐開達到面神經(jīng)的無張前移位，能充分暴露頸靜脈孔及腫瘤，術(shù)后90%的患者可達到面神經(jīng)HBI-II級，腫瘤全切率為95%[22]。吳皓團隊等回顧分析他們手術(shù)的頸靜脈孔區(qū)腫瘤患者術(shù)后面神經(jīng)的功能，手術(shù)中根據(jù)腫瘤部位及大小，分別應(yīng)用面神經(jīng)全程移位，面神經(jīng)部分移位和面神經(jīng)骨橋技術(shù)，其中面神經(jīng)全程移位后HBI-II為48.4%，面神經(jīng)部分移位后HBI-II為82.6%，應(yīng)用面神經(jīng)骨橋技術(shù)患者術(shù)后HBI-II為95.1%[23]。在改善術(shù)后聽力方面，高志強團隊利用胸鎖乳突肌瓣重建鼓室下后壁，維持外耳道通暢，改善術(shù)后的聽力，氣骨導(dǎo)差為14dB[24]。因此隨著手術(shù)經(jīng)驗的積累和手術(shù)技術(shù)的不斷改進，顳下窩徑路切除頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤變得更為安全和有效。3.放射治療：目前在歐美國家，放射治療被多數(shù)醫(yī)生考慮為頸靜脈孔區(qū)副神經(jīng)節(jié)瘤的首選治療方案。放射治療能使腫瘤中的供血動脈纖維化，控制腫瘤的進一步生長甚至部分退縮現(xiàn)象，放射治療在于對神經(jīng)功能的保護方面具有優(yōu)勢，患者生活質(zhì)量較手術(shù)全切者高[25,26]。然而放射治療的優(yōu)點也是其缺點，其僅能控制腫瘤的生長，能使其部分退縮。但目前各家報道隨訪時間不一，放射對腫瘤控制率也不盡相同，一般認為近期的效果較好[27]，有一項研究表明隨訪放射治療20年的患者，80%的患者有腫瘤進一步增大的表現(xiàn)，因此放射治療有可能將這類患者的手術(shù)治療留給下一代的顱底外科醫(yī)生。Sanna教授團隊的一項研究表明，由于副神經(jīng)節(jié)瘤的生長速度慢，短期的隨訪觀察同放射治療的效果沒有差別[20]。目前放射治療副神經(jīng)節(jié)瘤的方式包括根治性放射治療，部分切除后的術(shù)后補充放射治療[28]。放射治療的適應(yīng)癥包括：患者懼怕手術(shù)風(fēng)險選擇放射治療；年齡過大且腫瘤漸進性生長；全身情況較差，有手術(shù)禁忌者；雙側(cè)腫瘤無法手術(shù)；術(shù)后腫瘤殘留或腫瘤復(fù)發(fā)者[29,30]。盡管放射治療對顱神經(jīng)功能的損傷較小，但可能導(dǎo)致口腔干燥，感音神經(jīng)性耳聾，放射誘導(dǎo)的惡性腫瘤及放射性壞死等[31]。研究表明Gamma刀較傳統(tǒng)的放射治療提供的腫瘤控制率相當(dāng)[32]，但所需放療次數(shù)少，產(chǎn)生副作用諸如放射性骨壞死概率低，為目前較多臨床中心首選的放療技術(shù)。2022年09月04日
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