中國是一個乙肝大國，在中國70%的肝移植患者術前都患有乙肝相關疾病，預防乙肝復發(fā)是保證患者長期存活的最重要問題之一。以下是我在2019-7-4肝移植病友交流會上講的幻燈片，供大家參考。

隨著手術技術、圍手術期管理和免疫抑制劑應用的不斷完善，以及手術適應證的不斷規(guī)范，肝移植術的術后生存率得到明顯的提高。然而肝移植術后膽道并發(fā)癥的發(fā)生仍是困擾移植醫(yī)師及相關科研人員的一大難題。 其發(fā)生率高達 10%～40%，其中 6%～13% 需再次肝移植，病死率高達 19%。故膽道并發(fā)癥是影響肝移植術后長期生存的最主要原因。術后膽道并發(fā)癥的診斷、 治療及預防是提高肝移植術后生存率及防止移植物失效的重要途徑。膽道并發(fā)癥是肝移植術后的常見并發(fā)癥,一般多發(fā)生在術后1-4個月,1年以后的發(fā)生率明顯下降。表現(xiàn)為，患者反復發(fā)熱、黃疸。術后并發(fā)癥中最多出現(xiàn)的是膽漏與膽道狹窄，一般由于膽管血供影響所致。如果發(fā)生膽道并發(fā)癥后,通常需要先查明原因,然后根據原因采取相應的治療措施。MRCP是無創(chuàng)性顯示膽道系統(tǒng)病變的理想手段，其優(yōu)勢在于可以無創(chuàng)、清晰地顯示膽管樹的整體形態(tài)，不受膽道阻塞等因素的影響。膽管吻合口狹窄表現(xiàn)為吻合口處變窄，伴或不伴有近端膽道擴張，有點像堰塞湖，當吻合口由于瘢痕增生引起狹窄時，遠端靠近肝臟膽汁流出不暢，會形成靠近肝臟一側膽管擴張；膽道缺血性病變則表現(xiàn)為缺血膽道節(jié)段狹窄，嚴重者呈彌漫性狹窄或擴張，肝內膽管樹呈現(xiàn)一段狹窄、一段擴張又一段狹窄、一段擴張，呈枯枝樣變等。膽道缺血性病變造影表現(xiàn)為缺血膽道節(jié)段狹窄ERCP即內鏡逆行性胰膽管造影術，通過十二指腸鏡到膽總管下端，進行造影、擴張，是微創(chuàng)診療膽胰疾病的重要手段，同樣也是診斷和治療肝移植術后膽道并發(fā)癥的安全有效手段，其優(yōu)勢在于集診斷和治療為一體，術中通過注射造影劑明確診斷后，可立即行狹窄段膽管球囊擴張，支架置入或鼻膽管引流等治療措施， 但其術后有胰腺炎、膽道感染、消化道出血及穿孔的風險。此外，對于既往曾行上消化道重建手術的病例，膽道吻合于小腸，由于十二指腸鏡長度不夠下無法靠近膽腸吻合口，無法行 ERCP術；對于膽道狹窄嚴重的病例，導絲無法通過狹窄段，ERCP 同樣無法施行。此時，從膽道的上方路徑，即通過經皮經肝穿刺膽道，造影了解情況，通過球囊擴張或支架置入解除膽道梗阻。當內鏡或 X 光引導下膽道造影無法進行時，手術治療如膽腸吻合術或腹腔引流術是必要的。對于以上幾種方法均無法解決的彌漫性膽道缺血性病變，再次肝移植是唯一有效的解決途徑。總之，肝移植術后膽道并發(fā)癥主要分為膽管膽道結石、吻合口狹窄、缺血性膽道病變、膽漏。 MRCP 為首選診斷方法，ERCP 為首選治療方法，其次為經皮經肝膽道穿刺、膽腸吻合術，最后二次肝移植成為肝內膽道彌漫性缺血性病變的有效治療方式。北京醫(yī)院普通外科劉燕南主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院門診時間：周二上午、周五上午

肝移植術后出現(xiàn)新發(fā)惡性腫瘤最主要原因是長期使用免疫抑制劑、免疫抑制狀態(tài)，術后使用的免疫 抑制劑（他克莫司、環(huán)孢素等），主要是通過干擾白細胞介素-2（IL-2）的生成來抑制T細胞增殖，達到免疫抑制效果，但IL-2有明顯的抑制腫瘤的效果。此外，中老年人群、個人易感基因、生活習慣等因素也參與了其腫瘤發(fā)病。我們發(fā)現(xiàn)肝移植術后新發(fā)腫瘤發(fā)病的影響因素主要包括以下幾方面：①長期服用免疫抑制劑，造成機體長期的免疫抑 制狀態(tài)， 這是導致肝移植術后新發(fā)腫瘤發(fā)生的主要原因，與其他中心資料一致；②發(fā)病年齡主要為中老 年人群，此類人群可能本身即為腫瘤的高危人群；③亞洲人群易發(fā)消化道腫瘤，加上長期免疫抑制狀態(tài)，可 能是我中心肝移植后消化道腫瘤發(fā) 生率較高的原因。早期發(fā)現(xiàn)、早期干預，減少肝移植術后新發(fā)惡性腫瘤減少肝移植術后新發(fā)惡性腫瘤發(fā)生的關鍵是控制免疫抑制劑用量。我們的經驗顯示，因肝臟是免疫特惠器官，在保證移植肝臟功能正常的前提下，盡量減少、簡化免疫抑制劑，從而降低腫瘤及感染的發(fā)生率，這也是我中心新發(fā)腫瘤發(fā)生率相對較低的原因之一。對肝移植受者，每半年左右，結合患者的基礎病史、年齡、術前原發(fā)病、免疫功能，酌情減少、簡化免疫抑制劑，調藥后前2個月每 1~2 周化驗 1 次肝功能，一旦出現(xiàn)肝功能波動，立即將藥物加回，急性排異反應均可控制。 此外，酌情對部分肝移植后≥5 年者，單予霉酚酸酯抗排異，臨床隨診，基本均是安全的，并可減少長期服用 CNI 類藥物引發(fā)的腎功能不全、高血壓、糖尿病、高脂血癥、高尿酸等。此外，術后3個月內停用激素， 對于一些原發(fā)病為腫瘤的特殊人群，術后 2 周內停用、甚至予免激素方案，也是安全的。 目前，一旦發(fā)現(xiàn)新發(fā)惡性腫瘤，往往已有多發(fā)轉移，預后差，故定期隨診、及早發(fā)現(xiàn)至關重要。 移植受者需終生規(guī)律隨診， 其得以實現(xiàn)的關鍵是對患者定期宣教、主動隨診，發(fā)現(xiàn)問題（如免疫抑制劑 不良反應、新發(fā)腫瘤等），及時處理。對于肝移植術后患者， 一般建議術后 3 年以內的患者每半年左右行 全面檢查一次，隨診項目包括血常規(guī)、肝腎功能、免疫抑制劑濃度、T/B 淋巴細胞亞群、 腫瘤標志物、腹 部 B 超、肺部 CT 及全身骨掃描。 對于肝移植術后新發(fā)惡性腫瘤的治療， 首先應酌情減少免疫抑制劑， 其次予以針對腫瘤的全身加局部綜合性治療，對于肝移植術后新發(fā)的實體性腫 瘤，目前仍主張在條件允許時切除。需注意，有肝損害的治療方案需權衡利弊、慎重使用。對于移植受者來說,免疫抑制劑的長期使用會使機體處于免疫低下的狀態(tài),對致癌因素的監(jiān)視作用和對惡變細胞的清除作用下降,同時還會感染一些在正常人群并不常見的病毒如EB病毒、人乳頭瘤病毒等,最終導致淋巴瘤、消化道腫瘤的發(fā)生。雖然如此,也沒必要過分擔心,應該定期隨訪,并在醫(yī)生的指導下將免疫抑制劑盡量減至最低需要量,并通過鍛煉提高機體免疫力,盡量降低腫瘤的發(fā)率。北京醫(yī)院普通外科劉燕南主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院門診時間：周二上午、周五上午

(1)乙肝相關性肝移植水后乙肝病毒為什么容易復發(fā)?乙肝病毒感染是我國肝癌、肝硬化發(fā)生的重要原因。由于移植后應用免疫抑制劑而導致人體抵抗力下降,乙肝病毒在術后極易復發(fā)。多數(shù)乙肝復發(fā)發(fā)生在移植后3年內,以后的再發(fā)生率明顯降低。一旦復發(fā)則預后很差,一般在2-3年內發(fā)展為肝硬化或肝細胞癌,爆發(fā)性肝炎的發(fā)生率也不少,再次移植的效果也不理想。因此,有效的預防乙肝病毒的復發(fā)是保證移植受者長期存活的關鍵。(2)如何預防移植后乙肝病毒復發(fā)?預防乙肝病毒的復發(fā)是一項系統(tǒng)、長期的工程,從移植前就要開始。乙型肝炎病人ー旦決定要進行肝移植,即應開始抗病毒治療,以達到將體內的病毒量及病毒的復制能力降至最低的目的。在術中無肝期給予大劑量的乙型肝炎免疫球蛋白來清除血中殘余病毒。術后還應長期服用抗病毒藥物以預防乙肝復發(fā)。拉米夫定聯(lián)合乙肝免疫球蛋白是目前應用最廣泛的預防方案。但由于長期應用拉米夫定易發(fā)生病毒變異,因此移植后應定期復查乙肝兩對半和HBV-DNA。如果發(fā)現(xiàn) HBSAG、 Hbeag轉成陽性,HBV-DNA發(fā)生變異,則需更換抗病毒藥物。最后移植術后一年，要注射3針乙肝疫苗，主動誘導受體產生乙肝保護性抗體。(3)如何預防移植后丙肝病毒的復發(fā)?丙肝肝硬化病人肝移植后普遍存在丙肝復發(fā)的問題,復發(fā)的原因是患者血液中仍存在丙肝病毒,單獨行肝移植術并不能完全清除體內的丙肝病毒,移植后采用免疫抑制劑又進一步促進了病毒的復制。移植后病毒一旦復發(fā),病情將會很快進展。目前可進行丙肝抗病毒治療,需在醫(yī)生嚴密觀察下謹慎進行。(4)如何預防肝臟腫瘤的復發(fā)?肝移植是治療肝癌的最有效的方法,因為肝移植去除了肝癌發(fā)生的根源肝臟,并且最大范圍切除了腫瘤。但肝癌肝移植術后復發(fā)仍是一個值得關注的問題。通常在移植前醫(yī)生會對病人進行嚴格的評估,選擇更合適的移植受者。但所有病人都有個體差異,目前世界上沒有任何一個中心能保證肝癌病人移植后不會復發(fā)。因此移植后應定期復診,嚴密觀察各項腫瘤指標。有些肝癌病人還需要在移植后定期做全身化療、靶向治療、加用雷帕霉素等抗腫瘤免疫抑制劑、換用無激素方案免疫抑制方案和其他輔助治療，來預防腫瘤的復發(fā),進一步殺滅身體中可能存在的癌細胞。但目前免疫治療，如PDL、PD1治療，會加速移植肝排斥，目前不建議。北京醫(yī)院普通外科劉燕南主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院門診時間：周二上午、周五上午

肝移植術后代謝性疾病包括：糖尿病、高血壓、高血脂。(1)為什么會發(fā)生“移植后糖尿病”?如何控制血糖？糖尿病是指空腹血糖≥7.0mmol/L,或口服75g葡萄糖2小時后血糖11．1mmol/L。移植后糖尿病是器官移植后嚴重的長期并發(fā)癥之一,早期多無癥狀,但會逐漸出現(xiàn)多尿、口渴、多食、體重下降等癥狀。糖尿病的嚴重之處在于可引發(fā)一些嚴重的健康問題,比如糖尿病可導致血管受損從而影響心臟、腎臟視力及四肢末端的血液循環(huán)等。移植后糖尿病的發(fā)病原因主要是激素、環(huán)孢素A、他克莫司等藥物的不良反應,隨著激素和其他免疫抑制劑劑量的降低,控制血糖將會變的更容易一些。發(fā)生高血糖后首先應該采用飲食控制、體育鍛煉來控制血糖,若生活方式治療效果不佳,則需在醫(yī)生的監(jiān)督下使用降糖藥物。(2)移植后血壓増高怎么辦?移植后受者經常會出現(xiàn)高血壓(140/90mmHg),產生高血壓的原因主要與免疫抑制劑有關。一旦出現(xiàn)移植后高血壓,可在醫(yī)生的指導下服用降壓藥物。要注意的是,平穩(wěn)降壓非常重要,不要身體不適才服藥,也不要血壓降下來后馬上停藥,要平穩(wěn)降壓逐漸達到目標,通常建議服用長效降壓藥物,并能在家中經常監(jiān)測血壓。要注意的是,因硝苯地平、非洛地平均可引起牙齦增生,故在應用環(huán)孢素A期間,發(fā)生牙齦增生的受者應避免使用硝苯地平和非洛地平緩釋片。(3)移植后血脂很高怎么辦?很多免疫抑制劑會導致血脂升高,長期高血脂會引起心、腦血管疾病。因此要經常保持適當運動,還需低脂、低糖飲食。如血脂仍然偏高的話,就必須在醫(yī)生的指導下更換免疫抑制劑,如還不能控制則需服用降脂藥物。移植后應保持良好的心理狀態(tài)，移植術后很多受者會出現(xiàn)急躁、容易激動、不能集中精力、失眠、時睡、心情不好等表現(xiàn)。造成上述心理狀態(tài)的原因可能與移植受者過分擔心自己肝功能、擔心家庭經濟、擔心復發(fā)等有關。也有可能與藥物的不良反應有關。如果出現(xiàn)心理問題,要先和移植醫(yī)生溝通,請醫(yī)生排除是否是藥物的影響。作為移植受者來說,如果有什么顧慮,要學會向家人、病友和醫(yī)生傾訴,以獲得他們的幫助。對于那些心理負擔過重,或是心理狀態(tài)難以轉變的受者,則需請求心理醫(yī)生的幫助。北京醫(yī)院普通外科劉燕南主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院門診時間：周二上午、周五上午

(1)肝移植后的常見感染肝移植手術已經比較成熟,但由于原發(fā)病的嚴重性和免疫抑制劑的使用,肝移植后的感染仍然是影響移植受者生存的重要因素。肝移植術后的細菌感染多發(fā)生在肝移植術后第1個月。而病毒感染中最常見的病毒則包括巨細胞病毒(CMV)、埃ー巴病毒(EBV)、人類皰疹病毒6、水痘帶狀皰疹病毒和呼吸道病毒等。肝移植受者的真菌感染也十分常見,由于真菌感染的患者通常病情復雜嚴重,病死率較高,因此對真菌感染的早期診斷和防治非常重要。(2)巨細胞病毒(CMV)是什么?巨細胞病毒(CMV),是一種常見的感染性皰疹病毒,在人群中的感染非常普遍,健康成年人既往曾感染率可達50%以上。免疫功能正常者感染CMV后可能沒有癥狀或僅有輕微不適,但疾病治愈后病毒不一定被完全清除,他們可能進入身體某些部位的細胞里開始休眠,在人體免疫功能下降時重新活化引起感染和疾病。肝移植后并發(fā)癥。(3)移植受者感染巨細胞病毒(CMV)后會有怎樣的危害?器官移植后,移植受者由于服用免疫抑制藥物導致免疫狀態(tài)低下,體內潛伏的CMV容易再活化形成CMV感染,進一步發(fā)展為CMV病。CMV可對肝移植受者造成一系列的直接和間接的傷害。其直接影響主要表現(xiàn)為病毒進入血液后引起的發(fā)熱和不適。病毒進入組織器官后則會引起相應器官的病變,如結腸炎、肺炎、肝炎、視網膜炎和其他部位的病變等。CMV對移植受者還存在一些嚴重的間接影響,如:增加急性排斥反應的發(fā)生率;增加移植物失去功能的危險;増加移植后糖尿病的發(fā)生率;直接損傷心血管系統(tǒng),或通過影響免疫系統(tǒng)損害心血管結構和功能;增加細菌、真菌、病毒和其他感染的發(fā)生風險;增加移植后淋巴細胞增殖性疾病的危險;增加移植受者死亡率。因此對于肝移植手術,CMV感染的預防和治療也是需要關注的重點。(4)目前主要有哪些措施來應對巨細胞病毒（CMV）感染?目前對CMV感染的防治可分為3步:因為嚴重性CMV病病死率很高,因此應預防為主。對于所有或有風險(再次移植、曾經用過大劑量免疫抑制藥抗排斥治療、曾經用過抗淋巴細胞抗體制劑、接受CMV陽性供體的移植受者、血清CMV相關指標檢測陽性者)肝移植受者應常規(guī)給予抗病毒治療,以防止病毒活化復制,減少CMV感染的發(fā)生。纈更昔洛韋用于高危實體器官移植患者預防CMV感染的方案是:移植后10天內口服纈更昔洛韋,每日900mg,持續(xù)3-6個月。已發(fā)現(xiàn),普遍預防可有效降低CMV感染的發(fā)生及間接影響帶來的危害,提高移植器官遠期存活率。搶先治療移植后受者定期到醫(yī)院接受CMV復制檢測,當病毒復制到一定國值(在出現(xiàn)臨床癥狀前),給予抗病毒藥物治療以防止進展為CMV病出現(xiàn)臨床癥狀。確診治療有癥狀并且實驗室檢查確診CM后給予干預以藏少CMM病帶來的風險(5)在生活中應如何預防感染?洗手是預防感染最簡單也最重要的一種方法,所有移植受者應養(yǎng)成勤洗手的習慣;移植后頭3個月外出時都應該戴口罩;移植后頭3個月不能從事園藝工作,3個月-1年的時間里,如果要擺弄花花草草一定要戴口罩和手套。即使移植1年后,如果要擺弄花草也要戴手套;要避免與感冒或患其他傳染性疾病的人接觸;不要與別人共用餐具、水杯、牙刷、剃須刀等;移植后大約6個月,可以重新開始免疫接種,但不能接種活疫苗。如果要進行牙科治療,應到正規(guī)醫(yī)院。北京醫(yī)院普通外科劉燕南主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院門診時間：周二上午、周五上午

(1)什么是排斥反應?免疫排斥是人體免疫系統(tǒng)攻擊外來器官的一種反應,雖說肝臟是免疫豁免器官,肝移植受者對移植肝的排斥程度較其他器官移植為輕,但也不能忽視免疫抑制藥物的應用。肝移植后排斥反應可分為超急性排斥反應、急性排斥反應、慢性排斥反應。(2)發(fā)生排斥反應會有什么表現(xiàn)?急性排斥反應:是移植后最常見的一種排斥反應,可發(fā)生在移植后的任何時間,絕大多數(shù)發(fā)生在移植后3個月內,以移植后10天左右最為常見?？杀憩F(xiàn)為乏力、發(fā)熱、黃疸、腹痛、腹水增加和肝臟腫大等。移植6個月后發(fā)生的急性排斥反應稱之為遲發(fā)性急性排斥反應,多是由于免疫抑制劑突然減量而誘發(fā),癥狀通常不是很典型,主要表現(xiàn)為轉氨酶、膽紅素升高。如果不能及時治療,可誘發(fā)慢性排斥反應。慢性排斥反應:通常發(fā)生在肝移植數(shù)月之后,大部分在發(fā)生慢性排斥反應之前通常會有1至數(shù)次激素不敏感的急性排斥反應。一般來講慢性排斥反應的發(fā)生與之前急性排斥反應發(fā)生的次數(shù)及強度有關,也與供者年嶺超過40歲、自身免疫性肝病及巨細胞病毒感染有關。慢性排斥反應的表現(xiàn)通常不明顯,除黃疸逐漸加重較明顯外,其他的癥狀與急性排斥反應相同。醫(yī)生通常需要通過肝組織活檢來明確診斷。超急性排斥反應:發(fā)生極其迅速,常發(fā)生在術中或術后不久,在肝移植中較少見?？裳杆賹е乱浦参飦G失,死亡率較高。(3)發(fā)生排斥反應后如何治療?超急性排斥反應:唯一有效的治療手段是再次肝移植。急性排斥反應:通常首先要以大劑量激素沖擊治療,加大免疫抑制藥物的用量,或者改用更有效的免疫抑制藥物,一般癥狀均可緩解。慢性排斥反應:主要通過控制調整免疫抑制劑濃度來預防和減輕慢性排斥反應,但療效較差,最終需要二次移植。(4)怎樣預防排斥反應的發(fā)生除了原發(fā)病、供體選擇、巨細胞病毒感染等因素外,不規(guī)范的使用免疫抑制藥物是導致排斥反應發(fā)生的最常見也是最主要的原因。因此,對于移植受者來說,應嚴格按醫(yī)囑服用免疫抑制劑,并嚴格按照醫(yī)生的要求進行隨訪。如出現(xiàn)乏力、發(fā)熱、腹痛、眼白發(fā)黃、尿黃、大便逐漸變得發(fā)白等情況,應立即到醫(yī)院檢查治療。北京醫(yī)院普通外科劉燕南主任醫(yī)師、副教授北京醫(yī)院門診時間：周二上午、周五上午