回顧歷史，預測未來。腦深部電刺激是神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域少數(shù)成功的應用之一。該技術(shù)積累的數(shù)據(jù)與經(jīng)驗，對其它神經(jīng)調(diào)控技術(shù)同樣有著重要的參考價值。要點：??腦深部電刺激（DBS）是一種神經(jīng)外科手術(shù)，可實現(xiàn)基于靶向環(huán)路的神經(jīng)調(diào)控，通常用于治療帕金森病、震顫和肌張力障礙等運動障礙。??使用定向DBS電極，電流可以被引導甚至調(diào)整形狀，以針對個體解剖結(jié)構(gòu)進行個性化刺激。日益復雜的植入電極系統(tǒng)需要基于人工智能或計算模型的編程來實現(xiàn)最佳結(jié)果。??閉環(huán)DBS系統(tǒng)可同時記錄和刺激神經(jīng)活動，從而能夠根據(jù)疾病特異的神經(jīng)生物標志物來調(diào)整刺激參數(shù)。??有開源軟件可幫助定位DBS電極，并根據(jù)刺激參數(shù)模擬電極周圍激活組織的體積，從而揭示與療效相關(guān)的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路。??隨著DBS系統(tǒng)接入無線網(wǎng)絡(luò)，對刺激器進行遠程編程將成為可能，但也需要重視隱私問題，以防止遠程調(diào)控被濫用，包括“腦劫持”。摘要腦深部電刺激（DBS）是一種神經(jīng)外科技術(shù)，它基于環(huán)路進行靶向神經(jīng)調(diào)控，是帕金森病（Parkinsondisease）、特發(fā)性震顫（essentialtremor）和肌張力障礙（dystonia）的標準治療方法，并且也是其它腦疾病治療領(lǐng)域的熱點研究技術(shù)，例如抑郁癥（majordepressivedisorder）和阿爾茨海默?。ˋlzheimerdisease）?，F(xiàn)代DBS系統(tǒng)借鑒了心臟起搏器技術(shù)，由顱內(nèi)電極、延長線和脈沖發(fā)生器組成，在近二十年里基本沒有變化。但近年來，工程和成像技術(shù)的進步以及對腦部疾病認識的提高，有望重塑人們對DBS的看法及其交付方式。電極和電池設(shè)計、刺激模式、閉環(huán)和按需刺激以及傳感技術(shù)的突破有望提高DBS的療效和耐受性。在這篇綜述中，我們對DBS的發(fā)展歷程進行了全面概述，并對未來進行了展望。了解DBS技術(shù)的演變有助于正確看待當前可用的系統(tǒng)，并使我們能夠預測該領(lǐng)域的下一個重大技術(shù)進步和潛在的困難。在過去幾年中，調(diào)控腦環(huán)路甚至人類行為的可能性呈指數(shù)級增長。這些發(fā)展催生了物理藥（electroceuticals）領(lǐng)域，其中最知名且應用最廣的當屬DBS療法。在獲得美國食品和藥物管理局（FDA）和歐洲合格認證（CE）的許可后，DBS已成為運動障礙（如帕金森病、震顫和肌張力障礙）的標準療法。此外，DBS還用于治療疼痛綜合征（如神經(jīng)性疼痛和叢集性頭痛）以及癲癇。因為良好的安全性，以及多項隨機對照試驗證明了該技術(shù)對一些精神類疾病的療效，越來越多的研究開始關(guān)注對DBS在精神疾病中的潛在應用。最早在2008年，一項DBS治療強迫癥（OCD）的陽性隨機對照試驗發(fā)表后，DBS治療OCD獲得了CE批準和FDA人道主義設(shè)備豁免。目前，多種難治性疾病的DBS療法在研究中，這些疾病包括抑郁癥、阿爾茨海默病、抽動穢語綜合征、成癮、神經(jīng)性厭食癥、精神分裂癥、耳鳴、動脈高血壓和睡眠障礙等。慢性DBS不僅對腦環(huán)路產(chǎn)生直接的生理影響，還會產(chǎn)生一系列細胞、分子和神經(jīng)可塑性變化。隨著對DBS復雜作用模式的認識加深，我們對慢性DBS對神經(jīng)系統(tǒng)的影響逐漸有了更全面的理解。“現(xiàn)代”DBS技術(shù)源自心臟起搏器，自20世紀80年代末興起后的二十年里，該技術(shù)幾乎沒有變化（圖1）。該領(lǐng)域的早期發(fā)展主要是在克服DBS硬件技術(shù)的短板，如電池尺寸大、電池壽命短以及需要頻繁更換電池。隨著多家DBS制造商在全球市場上的競爭加劇，DBS技術(shù)的發(fā)展速度開始在加快。在未來幾年，新的硬件設(shè)計、改進的技術(shù)和優(yōu)化的刺激算法將會開始臨床應用。DBS技術(shù)的進步將擴大其應用范圍，并促進臨床和科學的發(fā)展。我們期望這些進步將促進DBS市場滲透率提高，使得更廣泛的人群因此受益，包括低收入國家的患者。然而需要警惕的是，電子和計算技術(shù)的進步也可能會帶來新的危險，例如，患者腦活動數(shù)據(jù)的濫用，“腦劫持”的可能性，例如干預患者的認知和決策過程。圖1腦深部電刺激（DBS）技術(shù)發(fā)展時間線在本文中，我們回顧、展望了DBS技術(shù)的演變、現(xiàn)狀和未來，并討論了其臨床意義。我們概述了新的DBS電極、脈沖發(fā)生器（IPG）、刺激算法和編程方面的創(chuàng)新。我們還討論了電極成像技術(shù)的發(fā)展，這不僅在實際應用中很重要，而且有助于理解腦功能障礙和提高慢性神經(jīng)刺激療效。最后，我們探討了新技術(shù)發(fā)展帶來的倫理和安全問題，特別是潛在濫用場景，包括第三方濫用的問題。DBS技術(shù)的未來發(fā)展應該提高其對患者的可及性，尤其是對最需要的那一批人群。DBS技術(shù)創(chuàng)新的歷史DBS的歷史始于其在精神疾病和疼痛治療中的應用探索。1948年，哥倫比亞大學神經(jīng)外科醫(yī)生勞倫斯·普爾（LawrencePool）首次描述了使用皮質(zhì)下植入電極進行慢性刺激的療法。他將一個電極植入一名患有抑郁癥和厭食癥女性的尾狀核頭部（theheadofthecaudatenucleus），并報告稱在幾周內(nèi)取得了“良好的結(jié)果”，直到導線斷裂。1952年，耶魯大學神經(jīng)生理學家何塞·德爾加多（JoséDelgado）及其同事開始了一項針對精神疾病患者的慢性深部腦結(jié)構(gòu)刺激計劃。他們極具前瞻性地發(fā)明了一種所謂的“刺激接收器”，將其植入顱骨內(nèi)，從而實現(xiàn)了對刺激器的遠程激活。在麥吉爾大學通過顱內(nèi)電極確定了與自我刺激相關(guān)的“快樂”腦靶點后，有爭議的杜蘭大學精神病學家羅伯特·希思（RobertHeath）開發(fā)了高頻（100Hz）慢性刺激技術(shù)，并隨后將其應用于大腦的隔區(qū)以治療精神分裂癥和疼痛。挪威神經(jīng)生理學家和精神病學家卡爾·威廉·塞姆-雅各布森（CarlWilhelmSem-Jacobsen）及其在梅奧診所的同事致力于慢性皮質(zhì)下刺激的發(fā)展，目的是為精神疾病患者尋找最佳的神經(jīng)消融部位。回到奧斯陸后，塞姆-雅各布森繼續(xù)研究這項技術(shù)，并將其擴展到帕金森病患者的治療中。同樣，其目的是應用慢性刺激在幾周內(nèi)確定最佳的消融靶點。與此同時，列寧格勒的神經(jīng)生理學家娜塔莉亞·別赫捷列娃（NataliaBechterevax）及其同事使用了一種類似的技術(shù)，稱為治療性電刺激。慢性刺激在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)重復進行，最終在刺激產(chǎn)生最佳臨床效果的部位進行損傷性操作。直到可靠的脈沖發(fā)生器出現(xiàn)，無后續(xù)損傷性操作的慢性刺激才成為可能。神經(jīng)刺激的發(fā)展在很大程度上歸功于心臟起搏器技術(shù)的電池和植入設(shè)計。1965年羅納德·梅爾扎克（RonaldMelzack）和帕特里克·沃爾（PatrickWall）提出門控理論（gatetheory）后，第一批商用刺激器被應用于通過脊髓刺激（SCS）治療疼痛。由于馬扎爾斯（Mazars）和Hosobushi的工作，基于SCS硬件技術(shù)，很快誕生了針對感覺丘腦的DBS。DBS用于疼痛治療在歐洲廣泛應用，但在美國從未獲得FDA批準用于臨床。植入式硬件包括一個DBS電極和一根延長電纜，由一個射頻接收器和一個由9V電池驅(qū)動的外部發(fā)射器供電，患者需攜帶該設(shè)備。20世紀70年代，DBS也被引入運動障礙疾病的治療，以替代或補充當時廣泛進行的丘腦切開術(shù)，在精神疾病應用中則較為少見。早在1980年，就有一種允許閉環(huán)自適應刺激的基本DBS設(shè)計被用于治療多發(fā)性硬化癥震顫患者。現(xiàn)代DBS時代始于1987年，當時格勒諾布爾（Grenoble）的一個研究小組發(fā)表了他們使用DBS治療特發(fā)性震顫（ET）和帕金森病震顫的經(jīng)驗。雖然四極電極在20世紀70年代已經(jīng)可用，但格勒諾布爾最初使用的電極尖端只有一個觸點，慢性刺激通過射頻耦合線圈實現(xiàn)。美敦力制造的第一個用于DBS的植入式脈沖發(fā)生器（IPG）最大頻率為130Hz，這也是目前大多數(shù)DBS應用中使用的值，并且僅支持單側(cè)刺激。1999年，第一個雙通道IPG在歐洲推出，該設(shè)備可提供高達250Hz的電流頻率。隨著全球雙側(cè)DBS的應用增加，特別是用于帕金森病的丘腦底核（STN）刺激，雙通道IPG成為全球使用最廣泛的IPG。下一代DBS硬件是Activa系列，即ActivaPC和ActivaRC。這些設(shè)備擴展了臨床醫(yī)生用于編程DBS設(shè)備的參數(shù)空間。與以前的IPG不同，ActivaIPG可以提供恒定電壓或恒定電流。其他功能包括以交錯模式提供不同刺激程序的可能性。一些較新的IPG被發(fā)現(xiàn)電池壽命比早期型號短，并且植入物尺寸相對較大，電池每3-4年耗盡而需要更換。鑒于這些弊端，可充電IPG被引入臨床。大約十年前，新公司進入DBS市場，包括圣猶達醫(yī)療（隨后被雅培收購）、波士頓科學、先瑞達、品馳、神經(jīng)電刺激公司和阿萊瓦神經(jīng)治療公司等。這些公司帶來了多種技術(shù)創(chuàng)新，諸如分段電極、定向刺激、更長的電池續(xù)航時間、在決定刺激參數(shù)方面更大的靈活性以及基于遠程互聯(lián)網(wǎng)的編程。最新的發(fā)展包括電極分段的電流方向性、編程參數(shù)空間的增加（特別是更短的脈沖寬度（10μs）和高達10,000Hz的頻率）、MRI兼容性和神經(jīng)記錄能力的進步。電極和IPG設(shè)計的創(chuàng)新電極設(shè)計DBS的基本原理是使用小電極向腦內(nèi)特定區(qū)域傳遞電脈沖。電極的關(guān)鍵特性包括生物相容性、惰性、耐用性、長期穩(wěn)定性、手術(shù)可行性、良好的導電性、電學性質(zhì)、可操作性、適當?shù)碾娏鱾鬟f和空間配置。其他考慮因素包括MRI兼容性和感知（sensing）潛力。DBS電極由鉑-銥絲和鎳合金連接器包裹在聚氨酯護套中組成。選擇鉑-銥是因為其毒性最小且傳導性能優(yōu)異。目前有幾種電極配置可供選擇（圖2）。標準電極配置是四極的，在探針尖端有四個刺激電極觸點，直徑為1.27mm。每個圓柱形觸點長1.5mm，觸點間距為0.5mm或1.5mm。這種電極允許通過編程陽極或陰極的各種組合來沿導線的z軸塑造電場。圖2DBS電極配置a，DBS常見的電極配置。深灰色區(qū)域表示電極觸點，這些觸點可被激活以傳導電流。不同種類的電極在觸點間距、觸點數(shù)量和形狀方面存在差異。較大的觸點間距可擴大神經(jīng)靶點的范圍，而較小的觸點間距有助于實現(xiàn)更精確的刺激控制。b，刺激模式取決于所使用的DBS系統(tǒng)類型。單極刺激是指電流從電池流向觸點，或反之。雙極刺激表示電流在電極觸點之間流動，其中至少有一個觸點作為陽極，一個作為陰極。交錯刺激是指不同刺激設(shè)置的交替。多級刺激能夠?qū)ξ挥陔姌O軌跡上的多個神經(jīng)靶點進行刺激。通過定向刺激，電流可根據(jù)局部解剖結(jié)構(gòu)或臨床癥狀進行定向或“塑形”。自2015年以來，定向電極的可用性使得電場的塑造更加靈活，從而通過提高療效和減少不良反應來擴大治療窗口。與使用圓柱形配置的傳統(tǒng)DBS電極不同，定向電極使用徑向分段觸點，允許刺激場在水平平面內(nèi)移動或使用陽極和陰極來引導電流朝特定方向流動（圖2）。電極及其功能需要與連接的IPG的技術(shù)特性作為一個整體來考慮。理論上，單源、電流驅(qū)動或電壓驅(qū)動的設(shè)備在電場編程方面比為每個電極觸點提供多個獨立源的系統(tǒng)靈活性較差。盡管定向電極由于可用觸點數(shù)量增加而提供了增強的功能，但它們增加了手術(shù)植入的復雜性并給編程帶來了挑戰(zhàn)。Sapiens電極說明了增加觸點數(shù)量的益處和可行性的限制。該電極有64個觸點，使得與延長電纜的手術(shù)集成具有挑戰(zhàn)性，并且從未用于慢性刺激（圖2）。此外，較高的電流幅度會導致方向性喪失以及除縱向方向外塑造刺激場的能力下降。編程算法的改進，包括從試錯法向自動化編程的轉(zhuǎn)變，對于最大限度地發(fā)揮新電極設(shè)計的優(yōu)勢將非常重要。目前可用的商業(yè)DBS系統(tǒng)的生產(chǎn)過程是勞動密集型和成本密集型的，其中電極需要手動組裝?，F(xiàn)代生產(chǎn)技術(shù)，如薄膜印刷，可能會增加電極設(shè)計的靈活性并允許進一步小型化，但也引發(fā)了對新型材料長期性能和安全性的擔憂。通過納米涂層等技術(shù)可以提高阻抗的穩(wěn)定性。生物相容性植入后，電極與腦組織之間會形成一個隨時間變化的界面。在慢性狀態(tài)下，電極的膠質(zhì)包裹、電極部位的蛋白質(zhì)吸附以及電極-電解質(zhì)界面的離子環(huán)境特征決定了電極-組織界面的電學特性。電極長期植入的一個普遍問題是炎癥性異物反應，要實現(xiàn)穩(wěn)定的療效，就需要將炎癥反應降至最低。對長期植入電極的研究表明，無論植入時間長短，電極界面上都會出現(xiàn)多核巨細胞型反應，這可能是電極涂層中的聚氨酯成分引起的。盡管這些反應需要進一步研究，但迄今為止的全球臨床數(shù)據(jù)表明，長期DBS是相當安全的。相當比例的病例在常規(guī)術(shù)后MRI掃描中可以檢測到電極周圍水腫。水腫的病因和預后仍然未知，推測是對電極植入的亞急性異物反應。IPG和編程IPG技術(shù)的創(chuàng)新在DBS領(lǐng)域早就應該進行了。電流傳遞的塑造和控制、新波形和模式、編程優(yōu)化、能源效率和小型化方面的進步對于提高臨床結(jié)果、患者安全和舒適度是必要的。在SCS中使用了一段時間的創(chuàng)新現(xiàn)在正在被應用于DBS。例如，多個獨立電流控制，將單個導線觸點與專用電流源配對，從而允許精確定制刺激場的大小和形狀。除了場形狀優(yōu)化之外，用于疼痛的神經(jīng)調(diào)控還受益于新型波形的使用，如BurstDR和10kHz高頻（HF-10）療法；這些刺激平臺可能在不久的將來在DBS中得到探索。編程優(yōu)化標準化是神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域正在研究的眾多策略之一。BurstDR和HF-10都在標準算法上運行，并且有時繁瑣冗長的“編程藝術(shù)”正在被自動化的簡便流程所取代。這種方法可能會應用于DBS編程，其最終目標是開發(fā)閉環(huán)反饋回路和基于人工智能的編程優(yōu)化。在某種程度上，我們已經(jīng)在SCS領(lǐng)域看到了自動編程。例如，一種可用于SCS的可教IPG使用內(nèi)置加速度計的位置數(shù)據(jù)來切換并自動選擇最佳預編程參數(shù)。日益復雜的植入電極系統(tǒng)需要基于人工智能或計算模型的編程來實現(xiàn)最佳結(jié)果。波士頓科學公司的一種商用系統(tǒng)允許臨床醫(yī)生指定期望的組織激活體積（VTA），然后編程軟件將確定觸點激活方案。盡管醫(yī)生對編程的監(jiān)督始終是必要的，并且目前臨床上無線DBS編程是標準方法，但遠程監(jiān)測和遙測應用以及自動化或自編程設(shè)備可能會在未來誕生。電流傳遞的改進需要伴隨著IPG的改變，以使DBS對潛在患者和醫(yī)生更具吸引力。這些改變包括小型化和減少充電負擔。目前，最輕的SCSIPG為29.1g，而典型的DBS設(shè)備重量從40g到67g不等。此外，隨著可充電DBS產(chǎn)品受到用戶青睞，充電時間和容量衰減變得重要。目前可用的SCSIPG從空電到充滿電需要1小時，并且在9年后電池容量仍>95%，但這些特性尚未應用于DBSIPG。能量收集IPG技術(shù)有可能完全取消手動電池充電。隨著IPG變得更小，我們也應該期待出現(xiàn)顱骨或甚至可能是鉆孔安裝的IPG。這種技術(shù)將消除導線延長線的風險以及與導線斷裂相關(guān)的并發(fā)癥，但也可能帶來新的問題，如顱骨IPG感染?；颊甙踩珕栴}患者安全是神經(jīng)調(diào)控的首要任務(wù)。全身MRI安全系統(tǒng)應該是所有制造商在不久的將來能夠?qū)崿F(xiàn)的目標。物理植入物的改變，包括消除延長電纜，將減少對DBS系統(tǒng)在MRI掃描期間發(fā)熱的擔憂。預防植入式設(shè)備感染也是至關(guān)重要的，目前長期DBS植入的感染率在5%-10%之間。我們已經(jīng)看到使用抗菌包膜來預防心臟起搏器感染。事實上，最近一項針對心臟植入式設(shè)備的隨機對照研究表明，使用抗菌包膜可顯著降低感染率。神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)的抗生素涂層也可以預防感染和隨后的植入物取出需求。急性硬件故障不僅可能導致震顫或抑郁等癥狀的反彈，還可能導致嚴重不良事件，如帕金森病中的神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。較新的IPG允許更好地讀取電池容量以確定提前更換的日期，并且未來也可以考慮使用錯誤檢測伺服機制（servomechanisms）。刺激方法的進展雖然硬件發(fā)展長期停滯，但許多新的刺激方法在過去幾年中快速涌現(xiàn)，包括調(diào)節(jié)電流IPG、新型刺激波形和新型刺激時間模式。這些技術(shù)改進導致了對刺激算法的重新評估和對新刺激治療范式的考慮，其中許多方法已經(jīng)可用但尚未經(jīng)過充分測試。需要使用不同刺激范式的盲法比較研究來評估其臨床效用。電流可調(diào)與電壓可調(diào)調(diào)節(jié)電流與調(diào)節(jié)電壓是兩種不同的DBS治療手段。2015年發(fā)表的一篇共識論文指出，尚缺乏臨床結(jié)果來比較這兩種DBS策略的優(yōu)劣。在面對負載阻抗的動態(tài)變化時，電流DBS預計會比電壓DBS產(chǎn)生更穩(wěn)定的效果。如前所述，由于電極周圍的炎癥反應和膠質(zhì)增生，植入的DBS電極的阻抗會隨時間變化。刺激波形形狀刺激波形，即刺激電流（或電壓）隨時間變化的形狀，會影響被激活的神經(jīng)元元素的數(shù)量和類型，并且波形或脈沖可以以不同的脈沖間隔重復以產(chǎn)生刺激模式（圖3）。對不同刺激波形和模式的比較表明，對稱雙相脈沖比傳統(tǒng)的具有長持續(xù)時間陽極階段的不對稱DBS波形對帕金森病運動癥狀的抑制作用更強，盡管這會消耗更多的電池電量。同樣，在接受丘腦腹中間核（Vim）DBS治療的特發(fā)性震顫（ET）患者中，對稱雙相脈沖比傳統(tǒng)的不對稱DBS波形更能抑制震顫。在任何給定的刺激強度下，對稱雙相脈沖可能比不對稱脈沖激活更多的神經(jīng)元，因為刺激波形的陰極和陽極階段都有助于凈激活。圖3刺激波形和時間模式在DBS中，不同的刺激模式由不同的波形或脈沖間隔組成。a，傳統(tǒng)的不對稱雙相DBS波形，具有短持續(xù)時間的陰極相，隨后是相間延遲和長持續(xù)時間的陽極相。b，對稱雙相DBS波形，其陰極相和陽極相持續(xù)時間相等。c，相間延遲為零的對稱雙相DBS波形。d，對稱雙相DBS波形標準脈沖相位順序的反轉(zhuǎn)。e，具有固定脈沖間隔（通常約為7.7毫秒或130赫茲）的規(guī)則時間刺激模式。f，具有隨機脈沖間隔的不規(guī)則時間刺激模式。g，脈沖間隔短的多個脈沖組成的刺激脈沖串模式，之后是長脈沖間隔。h，協(xié)調(diào)重置刺激模式，刺激脈沖串分布在四個不同的電極觸點上，每一行對應于傳送到每個電極觸點的刺激模式。其他可能改善神經(jīng)元激活和同步的因素包括適當選擇波形極性、反轉(zhuǎn)標準脈沖相位順序以及在電荷平衡雙相脈沖的兩個相位之間設(shè)置間隙。波形還可以影響DBS技術(shù)的去同步化效果，在這些技術(shù)中，脈沖幅度通過線性或非線性延遲反饋以閉環(huán)方式進行調(diào)制。與VimDBS治療震顫的早期研究類似，丘腦底核（STN）DBS產(chǎn)生不良影響和減少帕金森病運動癥狀的閾值在陽極刺激時比陰極刺激時更高。然而，在略低于不良影響閾值的幅度下，陽極刺激比陰極刺激能更有效地抑制癥狀。刺激模式越來越多的證據(jù)表明，刺激的時間模式會影響DBS的臨床結(jié)果，特別是在帕金森病中。選擇最佳模式帶來了巨大的設(shè)計挑戰(zhàn)：即使當對刺激的反應相對快速和明顯時，評估刺激模式對癥狀的影響就已經(jīng)足夠困難，例如在特發(fā)性震顫（ET）的震顫或帕金森病的運動遲緩情況下。在結(jié)果發(fā)展緩慢且不易觀察的情況下，這種評估變得極具挑戰(zhàn)性，例如在肌張力障礙中，強直性癥狀的改善通常在延遲后才能看到，或者在癲癇中，癲癇發(fā)作頻率的變化可能需要幾個月才會出現(xiàn)。此外，如在ET中觀察到的那樣，對刺激的反應可能隨時間不穩(wěn)定。此外，可能的時間模式范圍非常大，通過經(jīng)驗方法確定最具臨床效果的模式可能不可行。一種替代方法是采用基于模型的時間模式優(yōu)化；然而，這種方法需要對刺激模式與特定癥狀變化之間的關(guān)系建立高保真模型?；蛘?，可以處理β反饋以捕捉自發(fā)β活動的爆發(fā)性質(zhì)。越來越多的證據(jù)表明，這些爆發(fā)，特別是當持續(xù)時間長且幅度高時，介導了運動遲緩和僵硬。在這種應用中，檢測到較長持續(xù)時間的爆發(fā)會觸發(fā)或增加刺激以終止這些爆發(fā)。與傳統(tǒng)的連續(xù)刺激相比，這種方法還可將功率需求降低50%，并減少對言語的不良影響。與基于平滑β反饋的自適應DBS相比，它還能更好地控制運動遲緩和僵硬，但對異動癥的控制尚未得到客觀證實。另一種控制異動癥的方法是檢測皮層上γ活動的快速變化，在皮質(zhì)水平上其幅度更大，并且比大腦其他區(qū)域更容易與刺激偽影區(qū)分開來。研究者正在探索使用從丘腦底核（STN）、皮層表面或丘腦記錄的局部場電位（LFP）活動，或使用身體上的一個或多個肌電圖或運動學傳感器作為反饋來進行震顫的自適應DBS。從LFP中提取的特征已被用于解碼震顫的發(fā)作，在ET的情況下，還可解碼震顫觸發(fā)的自主運動。盡管令人興奮，但自適應DBS在運動障礙中的應用仍處于早期階段，其在慢性植入患者中的療效和不良反應特征仍有待確定。此外，反饋控制在某些患者中是否可能過于選擇性，從而需要針對不同癥狀使用兩個或更多控制回路，這還有待觀察。在少數(shù)帕金森病患者中，在基于β的自適應DBS治療運動遲緩和僵硬期間出現(xiàn)突破性震顫時，這種方法可能是必要的。基于計算建模開發(fā)更復雜的自適應DBS方法的機會也在出現(xiàn)。在癲癇領(lǐng)域，NeuroPace響應性神經(jīng)刺激（RNS）系統(tǒng)已經(jīng)積累了豐富的經(jīng)驗，該系統(tǒng)包括一個植入顱骨的脈沖發(fā)生器，連接到一個或兩個放置在先前確定的癲癇病灶處的記錄和刺激電極和/或皮層條狀電極。脈沖發(fā)生器在檢測到可能導致臨床癲癇發(fā)作的皮層腦電圖異常活動時提供短期刺激。據(jù)報道，這種刺激方法可降低部分性發(fā)作癲癇（partial-onsetseizures）的頻率，并且耐受性良好，安全性也可接受。2019年，RNS系統(tǒng)與丘腦前核刺激相結(jié)合，旨在將該系統(tǒng)的應用擴展到難治性多灶性或全身性癲癇。事實上，自適應方法可能有助于改善傳統(tǒng)刺激該靶點時經(jīng)常出現(xiàn)的睡眠頻繁覺醒問題。另一個發(fā)展是在AspireSR系統(tǒng)中實施的基于心動過速的癲癇發(fā)作檢測算法，該算法允許在癲癇發(fā)作期間自動補充迷走神經(jīng)刺激。盡管人們對與大腦動態(tài)交互以控制癥狀的前景感到興奮，但位置自適應脊髓刺激治療疼痛和RNS治療癲癇是目前僅有的在臨床實踐中取得重大進展的方法。隨著靈活的雙向慢性植入設(shè)備變得更加廣泛可用，這種情況可能在不久的將來改變，這將允許對新的自適應方法進行長期試驗，并在必要時以標準DBS作為救援手段，以及長期記錄神經(jīng)生理信號，以便通過機器學習精確了解各種疾病中神經(jīng)活動與癥狀嚴重程度之間的相關(guān)性。另一個越來越受關(guān)注的領(lǐng)域是在個體患者中從多個腦部位進行植入和記錄，從而減輕刺激偽影的影響，并實現(xiàn)基于網(wǎng)絡(luò)而不是單部位的反饋控制。反饋控制也可能擴展到包括與神經(jīng)和身體狀態(tài)相關(guān)的多個信號，并得到更復雜的控制算法的支持。本地和分布式云計算系統(tǒng)的發(fā)展以及允許植入物“面向未來”（future-proofing）的固件升級可以促進這些進步。圖4帕金森病中的適應性腦深部刺激（adaptiveDBS）。a，對腦深部刺激（DBS）電極進行刺激并記錄。當患者處于左旋多巴藥效消退期時，其特征表現(xiàn)為動作遲緩以及肌肉僵硬，此時電極觸點處的局部場電位活動包含著明顯的約20赫茲的振蕩（beta活動）。這些振蕩的幅度會隨時間變化，一旦超過某一幅度閾值，就會施加高頻腦深部刺激。另一種方法是，按照與貝塔波幅度成比例的強度來施加腦深部刺激。b，刺激腦深部刺激電極，并從覆蓋運動皮層的皮質(zhì)腦電圖（ECOG）電極條進行記錄。當患者服用左旋多巴且出現(xiàn)異動癥時，電極條所采集到的皮質(zhì)腦電圖活動包含明顯的約70赫茲的振蕩（gamma活動）。對這些振蕩的幅度進行監(jiān)測，一旦超過某一幅度閾值，就會停止或減少腦深部刺激。STN，丘腦底核。?DBS成像與刺激建模在過去十年中，神經(jīng)影像學的進步改善了DBS靶點的可視化和電極定位（圖5）。這些發(fā)展為手術(shù)靶點定位和術(shù)后DBS編程提供了信息。新的成像方法也有助于更好地理解DBS的作用機制。圖5DBS神經(jīng)影像學a，頸部及胸部的術(shù)后X光片，顯示了植入的DBS系統(tǒng)，包括電極和延長線（左圖），以及植入胸部區(qū)域的植入式脈沖發(fā)生器（右圖）。b，新型磁共振成像（MRI）可視化技術(shù)，包括定量磁化率成像（QSM）以及快速灰質(zhì)采集T1反轉(zhuǎn)恢復技術(shù)，改善了皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的可視化效果。定量磁化率成像的冠狀切片顯示了丘腦底核（已勾勒輪廓）的結(jié)構(gòu)。丘腦底核是帕金森病最常見的刺激靶點。c，超高場術(shù)前磁共振成像在手術(shù)規(guī)劃及研究中的應用日益增多。丘腦內(nèi)核的T1加權(quán)軸位切片（右圖中已標注）。d，基于磁共振成像中與腦深部刺激電極相關(guān)的金屬偽影（如左側(cè)T2加權(quán)冠狀圖像和軸位圖像（箭頭所示）所示），可利用專門的軟件對電極進行定位并進行三維重建。計算機斷層掃描（CT）也可用于電極定位。腦深部刺激的各項設(shè)置，包括激活觸點、電壓、脈沖寬度以及阻抗等，可用于估算腦深部刺激電極周圍的電場（白色箭頭，右圖）。啟發(fā)式假設(shè)或軸突電纜模型可用于估算激活組織的體積（VTA，紅色，右圖）。e，激活組織體積（VTA）可用于基于靜息態(tài)功能磁共振成像（左上圖）以及擴散加權(quán)成像的纖維束成像（左下圖）等指標的連通性分析，以確定腦深部刺激對大腦各分布區(qū)域的影響。CeM，中央內(nèi)側(cè)核；CM，中央中核；IC，內(nèi)囊；MD，背內(nèi)側(cè)核；MTT，乳頭丘腦束；PuM，內(nèi)側(cè)枕核；PuL，外側(cè)枕核；VA，腹前核；VLA，腹外側(cè)前核；VLP，腹外側(cè)后核；VPL，腹后外側(cè)核。一些DBS靶點在常規(guī)用于手術(shù)規(guī)劃的腦部MRI掃描中顯示不佳。例如，盡管STN在T2加權(quán)序列上可見，但其朝向黑質(zhì)的腹側(cè)邊界通常難以描繪。分隔蒼白球內(nèi)側(cè)部和外側(cè)部的內(nèi)髓板在常規(guī)T1加權(quán)序列上不可見。為了解決這些局限性，已經(jīng)開發(fā)了更高的場強和新的序列來改善DBS靶點的可視化。例如，應用于梯度回波序列的定量磁化率成像對鐵高度敏感，顯著改善了STN的可視化（圖5）。同樣，快速灰質(zhì)采集T1反轉(zhuǎn)恢復序列被引入以增強皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的可視化，并且專門優(yōu)化用于可視化蒼白球內(nèi)側(cè)部和丘腦的亞結(jié)構(gòu)。擴散加權(quán)成像作為一種聚焦于白質(zhì)束的靶向工具也越來越受到關(guān)注，特別是在ET治療中。超高場（UHF）7TMRI也有望改善靶點可視化。例如，在7TMRI上可以看到丘腦內(nèi)核，這在規(guī)劃震顫的DBS手術(shù)時是一個顯著優(yōu)勢（圖5）。與常規(guī)MRI相比，STN邊界在UHFMRI上也能更好地顯示。UHFMRI的一個基本局限性是對失真?zhèn)斡暗拿舾行栽黾?，特別是在大腦中心，這需要仔細的失真校正。電極定位對于確認準確的靶點和確定負責臨床結(jié)果的神經(jīng)基質(zhì)至關(guān)重要。隨著分段和定向電極的普及，精確重建電極相對于周圍解剖結(jié)構(gòu)的位置變得尤為重要，因為臨床醫(yī)生必須在編程時決定如何引導電流。為此幾種軟件工具已經(jīng)被引入，并且開發(fā)了從CT和MRI掃描重建電極定位的算法。此外，還創(chuàng)建并驗證了重建分段電極方向的算法。電極定位特別重要，因為有證據(jù)表明定向DBS電極的分段觸點經(jīng)常與其預期的植入方向有較大偏差。對多個患者的精確電極位置進行回顧性組水平分析為進一步理解DBS的作用機制提供了機會。神經(jīng)影像學的幾個近期進展使得組水平分析成為可能：首先，將患者大腦精確配準到平均腦模板（例如，通過非線性歸一化到蒙特利爾神經(jīng)研究所腦模板）；其次，準確的DBS電極定位；第三，組織激活體積（VTA）的估計。在組水平分析中可以使用大樣本量來估計穩(wěn)健的“最佳點”或最佳連接模式，這可能有助于預測未來患者的結(jié)果?？梢允褂门R床加權(quán)的接觸位置或VTA計算臨床結(jié)果和有效網(wǎng)絡(luò)的概率圖，以確定大量患者中最有效的神經(jīng)解剖基質(zhì)。值得注意的是，VTA是從基于模型的理論概念推斷出的視覺近似值，其有效性取決于所使用的模型。此外，VTA的估計忽略了局部阻抗變化和神經(jīng)元群體的內(nèi)在動態(tài)。這些方法使得在帕金森病、肌張力障礙、ET和強迫癥（OCD）中能夠建立電極放置（和刺激位置）與臨床改善之間的直接關(guān)系（圖5）。這項工作導致了“最佳點”的出現(xiàn)，即最佳的手術(shù)和刺激靶點，它們與臨床結(jié)果有直接和統(tǒng)計學上顯著的關(guān)系。例如，世界各地的幾個研究小組已經(jīng)確定了帕金森病治療的最佳靶點。除了定義與臨床結(jié)果相關(guān)的腦區(qū)外，納入關(guān)于功能或結(jié)構(gòu)連接性的信息導致了基于網(wǎng)絡(luò)或基于束的靶點的概念。例如，調(diào)控與輔助運動區(qū)結(jié)構(gòu)連接的靶點被證明與帕金森病的臨床改善相關(guān)。連接模式可以根據(jù)癥狀進一步區(qū)分：STN內(nèi)的活動觸點與輔助運動區(qū)的連接解釋了運動遲緩和僵硬的改善，而震顫的緩解與連接到初級運動皮層相關(guān)。在ET中，不同的連接性也與離散的震顫改善相關(guān)。Vim內(nèi)的活動觸點與初級運動皮層（和小腦）的手部區(qū)域之間的結(jié)構(gòu)連接與手部震顫的改善相關(guān)，而連接介導的頭部區(qū)域調(diào)控導致頭部震顫的改善。在精神外科手術(shù)中，連接性可能發(fā)揮更大的作用，因為其靶點尚未得到普遍認可。建立有效的連接模式可以幫助改進和調(diào)整手術(shù)靶點。2019年的一份報告證明了OCD患者中臨床改善與DBS電極連接模式之間的直接關(guān)系。作者確定了內(nèi)囊前肢內(nèi)的一個亞區(qū)域與良好的臨床改善相關(guān)。重要的是，第二項研究表明，電極與穿過該亞區(qū)域并連接到STN的白質(zhì)束的接近程度可預測內(nèi)囊前肢或STNDBS在兩個OCD患者隊列中的療效。最后這個例子說明了用于治療同一疾病的不同DBS靶點如何潛在地調(diào)控共同的束或網(wǎng)絡(luò)，從而緩解相似的癥狀。如本節(jié)所述，探索刺激位置與臨床結(jié)果之間關(guān)系的回顧性研究可以提供有關(guān)DBS作用機制的有用信息。然而，在接受DBS的患者中進行前瞻性數(shù)據(jù)采集（例如，在DBS開啟的情況下進行功能MRI）可以更直接地了解DBS在體內(nèi)誘導的神經(jīng)變化。到目前為止，由于活性植入式醫(yī)療設(shè)備暴露于MRI掃描儀磁場中的固有風險，對完全植入且激活的DBS患者進行前瞻性功能神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)采集受到限制。一般來說，由于安全指南，這些研究受到MRI采集限制（例如，磁體強度不超過1.5T）的阻礙。然而，最近的研究表明，在大量DBS系統(tǒng)患者中使用3T（帶體部發(fā)射線圈）進行功能MRI采集是安全可行的，這使得能夠獲取更廣泛的功能神經(jīng)影像學數(shù)據(jù)，并為神經(jīng)調(diào)控研究開辟了新的領(lǐng)域。萬物互聯(lián)下的DBS將電子設(shè)備與人類神經(jīng)系統(tǒng)集成帶來了巨大的優(yōu)勢。從大量接受DBS的患者中收集廣泛的數(shù)據(jù)集可能對患者護理和神經(jīng)調(diào)控平臺的發(fā)展產(chǎn)生積極影響，但也引發(fā)了人們對安全、隱私和安全的擔憂。為了監(jiān)測和與編程設(shè)備交互而引入的無線連接功能，還有將商業(yè)平臺整合到系統(tǒng)中，都帶來了設(shè)備安全故障的切實風險。當代哲學家斯拉沃熱·齊澤克（SlavojZizek）在對“后人類資本主義”的思考中，概述并總結(jié)了濫用各類腦機接口可能帶來的一些潛在危險。特別是將神經(jīng)環(huán)路與數(shù)字設(shè)備上的軟件直接耦合這一概念可能會帶來不可預見的風險。在過去幾年里，對數(shù)字技術(shù)和程序的黑客攻擊進入了新的層面，并且在“物聯(lián)網(wǎng)”時代，由“分布式拒絕服務(wù)”攻擊導致的技術(shù)故障已經(jīng)成為現(xiàn)實。正如《經(jīng)濟學人》2019年的一篇文章所指出的，“一個互聯(lián)互通的世界將成為黑客的游樂場”。黑客攻擊已經(jīng)達到了操縱全球社會和政治的程度。通過云技術(shù)獲取的長期神經(jīng)記錄數(shù)據(jù)，特別是來自邊緣系統(tǒng)和認知-聯(lián)想回路的數(shù)據(jù)，可能不僅會被濫用于“優(yōu)化”情緒和認知狀態(tài)，還可能被用于建立新的社會控制形式。盡管這類“神經(jīng)安全”威脅大多還停留在理論層面，但我們認為在這些問題變得明顯之前就應該展開討論。“腦劫持”（Brainjacking，由派克羅夫特（Pycroft）最早提出）是一種潛在的嚴重威脅，在造成任何現(xiàn)實危害之前就值得盡早討論。由于專門針對神經(jīng)安全和腦劫持問題的研究工作較少，在加大對安全措施投入的同時，對幾個倫理考量和咨詢領(lǐng)域進行研究可能會取得成效。可以設(shè)想出多種攻擊神經(jīng)刺激系統(tǒng)的方式。僅僅耗盡電池電量或關(guān)閉設(shè)備就可能導致癥狀反彈或組織損傷。攻擊可能針對特定適應癥，導致運動障礙、疼痛加劇、沖動控制改變或產(chǎn)生不良情緒。以這種方式控制他人所帶來的哲學影響可能是深遠的，值得進一步分析?？紤]到未來幾年神經(jīng)技術(shù)會大量涌現(xiàn)，其法律和經(jīng)濟影響可能也相當大。臨床醫(yī)生和業(yè)界對這些威脅持續(xù)進行討論和研究，至關(guān)重要的要將風險降至最低。臨床醫(yī)生應當學習信息安全的基礎(chǔ)知識，并且在評估有故障的植入物或護理備受關(guān)注的患者時，要留意腦劫持的風險。醫(yī)院工作人員也應該了解攻擊者獲取特權(quán)信息所采用的社交工程技術(shù)，并且至少應該對如何將神經(jīng)安全風險降至最低有基本的了解?；颊邞搶π枰苊獾母唢L險行為有一定的認識，不過在討論這個話題時應避免過度恐慌，至少在目前，患者遭到電子攻擊的概率極低?？?，腦深部電刺激技術(shù)的預期進展??電極和IPG設(shè)計的改進??小型化和顱骨化。??生產(chǎn)規(guī)?；同F(xiàn)代化以降低成本。??植入式脈沖發(fā)生器（IPG）內(nèi)的多電流源，以實現(xiàn)多個獨立電流控制。??提高電池壽命、充電容量或能量收集能力。??安全性提高??提高與≥3T系統(tǒng)的MRI兼容性。??抗生素浸漬以減少感染。??防止黑客攻擊，包括“腦劫持”。??優(yōu)化刺激??IPG具有多個獨立電流源，以實現(xiàn)多個獨立電流控制。??增加對波形形狀的控制（例如，對稱雙相脈沖用于震顫）。??使用不同的脈沖間隔或協(xié)調(diào)重置（來自不同觸點的短暫高頻脈沖序列）。??自適應或閉環(huán)設(shè)計??通過身體位置（陀螺儀）或運動（加速度計）調(diào)節(jié)刺激。??對局部場電位功率譜（例如，β用于僵硬或γ用于異動癥）或癲癇發(fā)作活動的響應。??肌電圖記錄用于運動反饋。??整合多個反饋和刺激位點。??使用人工智能技術(shù)微調(diào)編程。??神經(jīng)影像學改善靶點定位??通過專門序列（例如，定量磁化率成像）或超高場（7T）MRI提高解剖分辨率。??使用圖像處理軟件改進自動電極重建和分割。??從大型回顧性成像研究中識別“最佳點”。信息安全和醫(yī)學的歷史都充分表明，預防勝于治療；最好的方法是在情況可控時將經(jīng)驗應用于神經(jīng)安全；必要的推動工作包括針對設(shè)備和適應癥量身定制的神經(jīng)安全最佳實踐準則。臨床醫(yī)生、患者和設(shè)備制造商等利益相關(guān)者之間的密切合作至關(guān)重要，但應允許靈活性以促進設(shè)備開發(fā)。圖6DBS的未來展望。結(jié)論與未來方向隨著腦科學的進展，我們對神經(jīng)和精神疾病背后的腦網(wǎng)絡(luò)環(huán)路的理解正在增加，這為新的DBS硬件設(shè)計和刺激方法提供了有用信息。我們設(shè)想未來神經(jīng)調(diào)控將更安全、侵入性更小、更準確有效，并將應用于更多其他治療方法無效的患者。特別是，我們預計電極設(shè)計、IPG功能以及編程和刺激方法將取得進展（框1；圖6）。先進的成像技術(shù)將改善腦靶點的識別、驗證靶點的參與并確認刺激達到期望的生理環(huán)路效果。然而，與其他強大且改變生活的技術(shù)一樣，倫理、隱私和安全保障至關(guān)重要，必須與技術(shù)進步同時考慮，以避免意外后果。END參考文獻：https://doi.org/10.1038/s41582-020-00426-z

做完DBS手術(shù)的患者可能都有這樣的疑問：我的頭和脖子還能不能自由活動？會不會把皮下的導線拉壞了？別慌，今天我們就來聊一聊DBS手術(shù)患者關(guān)心的頭頸部適應性問題一、?為什么會有牽拉感？如果大家觀察接受過DBS手術(shù)的患者，就會發(fā)現(xiàn)在他/她的耳后、額頭和胸部有線樣的疤痕，而實際上，還有我們?nèi)庋劭床坏降氖中g(shù)創(chuàng)面。比如在頸部，盡管大家沒有看到任何疤痕，但在手術(shù)過程中，醫(yī)生會在患者的皮下建立一個“通道”，作用是什么呢？原來是將延伸導線從胸部穿到耳后，連接植入在患者頭部的電極和胸部的電池。和手術(shù)切口一樣，皮下“通道”創(chuàng)面的復原需要經(jīng)歷正常的疤痕反應。在這個過程中，疤痕會收縮，患者就會產(chǎn)生皮膚牽拉的不適感。一般來說，患者頸部的延伸導線在術(shù)后三個月左右會被周圍的纖維組織包裹固定，大家可以想象下，就是幫導線穿了件衣服。所以，我們建議患者在術(shù)后應適當?shù)剡M行一些頸部活動，一方面是避免導線周圍形成的纖維鞘過短，盡量讓穿的衣服大些，一方面也起到松解粘連和痙攣的軟組織的作用。二、?不敢轉(zhuǎn)動頭頸部？別怕！很多患者術(shù)后不敢轉(zhuǎn)動頭頸部，一方面是因為術(shù)后早期的疼痛，另一方面是害怕活動后導線會斷裂或是害怕牽拉會導致電極被拔出。其實大家不必擔心。醫(yī)生在手術(shù)中會特意做一個小測試：下拉延伸導線觀察電極接頭是否會下滑。如果發(fā)現(xiàn)有患者頸部和胸前皮下組織松弛，電極接頭出現(xiàn)下滑，則會把電極接頭用鈦片固定在頭部的顱骨上，所以不必擔心術(shù)后頸部活動時導線下滑移位。其次，連接胸部及耳后的延伸導線長度和延伸性充足，所以不必擔心術(shù)后的頸部活動導致導線斷裂。三、?實用的頸部適應性鍛煉避開早期的出血期，患者在術(shù)后1周就可以開始頸部的適應性鍛煉了。在這里，向大家介紹幾個簡單實用的練習動作：1.低頭和抬頭：低頭時盡可能下頜貼近胸壁，再抬頭向后仰抬頭時頭向后仰；2.轉(zhuǎn)動頸部，左右轉(zhuǎn)動接近90度；3.左右屈頸，耳貼近肩頭。這里還需要溫馨提示下大家：1.連續(xù)做以上動作，每次至少10遍，動作幅度由小及大，動作緩慢，鍛煉時間逐漸延長。2.多數(shù)患者可以通過頸部的活動鍛煉來緩解頸部的牽拉不適感。