自體造血干細胞移植是一種治療惡性血液病和某些自身免疫性疾病的常見方法，具有以下優(yōu)缺：優(yōu)點：無移植排斥反應：于使用的是患者自身的干細胞，避免了移植排斥反應的風險。更高的移植成功率：自體移植的成功率相對較高，因為干細胞和免疫系統(tǒng)匹配。較少的并發(fā)癥：相比異體移植，自體移植的并發(fā)癥風險較低，如移植后疾病發(fā)作和移植物抗宿主?。℅VHD）等。不需要配型：相比需要進行配型的異體移植，自體移植更簡單和便捷。缺點：可能存在疾病復發(fā)：由于采集的干細胞可能攜帶未被殺滅干凈的腫瘤細胞，移植后仍有可能出現(xiàn)疾病復發(fā)的風險。采集過程可能有風險：采集自體干細胞需要進行骨髓穿刺或者外周血干細胞采集，這些過程可能會引起一些風險和不適。干細胞數(shù)量可能不足：有些患者可能無法采集到足夠數(shù)量和質量的干細胞，這會影響移植的效果。盡管自體造血干細胞移植具有一些缺點，但是對于適當?shù)幕颊邅碚f，它仍然是一種有效的治療方法。具體的治療方案應根據(jù)每個患者的具體情況和病情來確定。

自體造血干細胞移植（Auto-HSCT）和異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）是兩種不同的造血干細胞移植治療方法。自體造血干細胞移植：自體移植是將患者自身的健康造血干細胞（通常是骨髓或外周血干細胞）采集、處理后再經(jīng)過化療或放療后再重新移植回患者體內。在自體移植過程中，患者的骨髓或外周血干細胞通常會被先收集和保存，再經(jīng)過高劑量化療或放療來徹底清除白血病細胞，然后再將自體造血干細胞重新注入患者體內，以便恢復正常的造血功能。異基因造血干細胞移植：異基因移植是將來自其他人的健康造血干細胞（供者）通過配型匹配后進行移植給患者。這種移植方法需要相匹配的供者，即由親屬或非親屬供者提供的血液造血干細胞。異基因移植的原理是通過供者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗白血病效應，對患者體內的白血病細胞進行殺傷。同時，供者的造血干細胞會重建患者的正常造血功能。兩種造血干細胞移植方法的選擇取決于多個因素，包括患者的年齡、健康狀況、白血病亞型、供者的可用性和配型情況等。每種方法都有其獨特的適應癥和風險?；颊邞c醫(yī)生深入討論并共同決定最適合自己的移植方案。

肝竇隙阻塞綜合征（sinusoidalobstructionsyndrome,SOS）也稱肝靜脈閉塞癥（veno-occlusivedisease,VOD），多發(fā)生于攝入某些毒性生物堿、高劑量放/化療和器官移植的患者，是一種可危及生命的嚴重疾病。造血干細胞移植（HSCT）患者是SOS最主要的發(fā)病人群，SOS也是移植早期的重要合并癥和死亡原因之一。本共識在參考該領域國外指南/共識的基礎上，納入國內的主要研究成果和臨床經(jīng)驗，結合現(xiàn)時國情，為各移植單位SOS規(guī)范化診療提供指導性意見。一、定義和流行病學HSCT后SOS是指HSCT后早期發(fā)生的、預處理相關肝毒性導致的一類主要表現(xiàn)為黃疸、液體潴留、肝腫大等特征的臨床綜合征，重癥患者病死率可高達80%[1,2,3]。因患者特征、預處理方案、移植中心經(jīng)驗、診斷標準等差異，SOS發(fā)生率在不同研究中的差異較大。一項薈萃分析顯示中位發(fā)生率為13.7%（0~62.3%）[4]。綜合來看，自體HSCT（auto-HSCT）后發(fā)生率為3.1%~8.7%，異基因HSCT（allo-HSCT）為8.9%~14.0%[4,5,6,7,8]。兒童HSCT患者發(fā)生率略高于成人[9,10,11,12]。國內廣西醫(yī)科大學附屬第一院報道allo-HSCT后SOS發(fā)生率為7.4%[13]。近年來發(fā)生率及嚴重程度總體有所下降，但某些藥物（如CD33、CD22等單抗）的應用、增加強度預處理、二次移植等在一定程度上會增加患者發(fā)病風險。二、發(fā)病機制SOS的發(fā)病機制尚未明確，目前認為預處理方案相關肝毒性為首要病因。白消安（BU）、環(huán)磷酰胺（CTX）、全身放療（TBI）等對竇隙內皮細胞（SEC）和肝細胞的毒性損傷是SOS發(fā)生的直接原因，肝小葉中心區(qū)域（肝腺泡3區(qū)）因缺乏谷胱甘肽（GSH）而更易發(fā)生損傷[14,15,16]。除預處理外，組織損傷產(chǎn)生的細胞因子、藥物[鈣調神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNI）、造血生長因子、抗體藥物等]、異源反應性T細胞、某些GSHS-轉移酶相關基因突變、內源微生物代謝物的遷移及造血植入等也可導致或加重SEC損傷[17,18,19,20,21,22,23,24]。SEC損傷導致內皮細胞屏障破壞，竇壁完整性喪失，紅細胞滲至狄氏（Disse）腔，引起內皮細胞分離，造成肝竇隙阻塞；此外，凝血-纖溶系統(tǒng)失衡可致微血栓形成，加重小葉中心靜脈阻塞，最終形成竇后性門靜脈高壓。發(fā)展至重癥者小葉中心壞死、纖維化，肝功能衰竭。鑒于內皮損傷在發(fā)病機制中的中心地位，也有學者將SOS納入HSCT相關內皮損傷綜合征范疇[25,26]。三、危險因素SOS發(fā)病危險因素一般分為患者相關和移植相關兩類。前者主要包括：年齡、體能狀況、移植前肝病史/肝功能異常、疾病進展狀態(tài)、地中海貧血、鐵過載、腹部放療史、應用吉妥珠單抗（Gemtuzumabozogamicin）或奧加伊妥珠單抗（Inotuzumabozogamicin）[27,28,29]。后者主要包括：allo-HSCT（相比auto-HSCT）、HLA不合/單倍型移植、二次移植、移植物非去T細胞、含BU或TBI預處理、氟達拉濱、CNI聯(lián)合西羅莫司預防GVHD等。識別危險因素或構建前瞻性風險評估模型有助于SOS的早期預測和預防[30]。四、診斷、分級及鑒別診斷典型SOS多發(fā)生于HSCT后21d內，遲發(fā)型可發(fā)生于21d后?？呻[匿發(fā)病，也可急驟進展。主要臨床表現(xiàn)包括右上腹壓痛、黃疸、痛性肝腫大、腹水、體重增加、水腫等。實驗室檢查可見高膽紅素血癥、轉氨酶升高、難以解釋的血小板減少等。影像學（推薦多普勒超聲）檢查可發(fā)現(xiàn)肝腫大、腹水、膽囊壁水腫、肝/門靜脈血流減慢或反向血流、門靜脈增寬等[31,32]。輕癥患者呈自限性，重癥者可出現(xiàn)腎、肺、心臟等多器官功能衰竭（MOF），預后兇險。肝組織活檢病理是診斷金標準，但在移植早期實施出血風險大，不常規(guī)推薦。有經(jīng)驗的單位可選擇經(jīng)頸靜脈肝活檢或測量肝靜脈壓力梯度（HVPG）輔助診斷。近年以瞬時彈性成像技術（TE）進行肝硬度檢測（LSM），預測和診斷的敏感性及特異性較高[33,34,35]。目前尚無具有預測或診斷意義的生物學標志物。纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）等血凝標志物有一定的預測價值，內皮細胞損傷及炎癥標志物尚在探索中[36,37,38,39,40]，不推薦常規(guī)檢測。SOS臨床診斷多依據(jù)修訂的西雅圖（Seattle）標準[41]或巴爾的摩（Baltimore）標準[42]。2016年歐洲骨髓移植學會（EBMT）提出的SOS標準[3]具有較好的實用性，本共識推薦使用該標準，也可與前述2個標準并行使用。各診斷標準見表1。兒童SOS的EBMT診斷標準[10]：無發(fā)生時間限定，至少滿足2條下述表現(xiàn)：①難以解釋的消耗性血小板減少和無效輸注；②即使應用利尿劑，仍有難以解釋的連續(xù)3d體重增加或體重增加>5%基線值；③高于基線值的肝臟腫大（建議影像學確認）；④高于基線值的腹水（建議影像學確認）；⑤連續(xù)3d膽紅素高于基線值，或72h內膽紅素≥2mg/dl。值得注意的是，16%~20%的兒童SOS為遲發(fā)型，近30%無黃疸表現(xiàn)[43,44]。本共識推薦采用美國血液學會SOS分級標準[45]（表2）及EBMT分級標準[3]（表3）進行嚴重程度分級。SOS需要與以下疾病鑒別：肝臟急性GVHD、病毒性肝炎、藥物性肝損傷、毛細血管滲漏綜合征（CLS）、移植相關血栓性微血管?。═A-TMA）等，鑒別要點見表4。五、預防1．一般原則：避免SOS危險因素，包括祛鐵治療、避免肝炎活動期進行HSCT、預處理方案調整（減低強度、藥代動力學指導BU用藥、分次TBI等）、避免合用肝毒性藥物、警惕某些藥物應用（CD33/CD22單抗等）增加SOS風險；液體平衡管理（避免超負荷，同時維持有效血容、避免腎灌注不足）；HSCT后早期應監(jiān)測體重、腹圍等變化。2．預防藥物：①熊去氧膽酸（UDCA）：隨機對照臨床試驗（RCT）及薈萃分析顯示UDCA可降低HSCT后SOS發(fā)生率[46,47,48,49]。部分研究未能觀察到上述結果，但發(fā)現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ度肝臟急性GVHD發(fā)生率明顯下降，1年總生存（OS）率更優(yōu)[50]。目前，UDCA在國內外已得到普遍應用[25,51,52]。推薦用法：UDCA12~15mg·kg-1·d-1，移植前開始服用，移植后100d停藥。②普通肝素或低分子量肝素：臨床應用和試驗研究較多，RCT及薈萃分析（包括兒童及成人）結論不一[7,53,54,55,56,57]，國內應用較多。前列腺素E1（PGE1）：相關RCT研究缺少一致性結論，國內應用較多。③中成藥：復方丹參、復方川穹嗪等，國內部分移植中心有應用經(jīng)驗。④去纖苷（DF）：提取自豬腸黏膜的一種單鏈多聚脫氧核苷酸復合物，機制尚未完全闡明。初步發(fā)現(xiàn)具有保護內皮、恢復血栓-纖溶平衡、抗凝及調節(jié)血小板活性等作用，不顯著增加出血風險。DF是目前國外唯一獲批的SOS治療藥物，尚未批準用于預防，但多個預防的RCT研究結果令人鼓舞[9,58,59]。薈萃分析顯示，DF預防組SOS發(fā)生率顯著低于對照組（4.7%對13.7%）[60]。除降低SOS發(fā)生率外，DF還可降低SOS相關死亡率及急性GVHD發(fā)生率[9,61,62]。推薦用法：DF6.25mg/kg，每6h1次，每次維持2h靜脈給藥，自預處理開始用藥，移植后30d停藥。本共識建議，SOS高?；颊?，如有條件可選用DF預防，常規(guī)預防可選用UDCA、普通或低分子肝素、前列腺素E1及中成藥等，也可聯(lián)合用藥，建議各中心根據(jù)各自經(jīng)驗選用[63]。鼓勵積極開展相關的臨床試驗研究。六、治療進行嚴重程度分級有利于分層治療。約70%的輕癥患者經(jīng)暫停CNI等可疑藥物并給予利尿、液體平衡管理等支持治療即可恢復。暫停CNI時應審慎評估GVHD風險，必要時予糖皮質激素、霉酚酸酯、CD25單抗等藥物替代。重度及極重度患者應立即啟動特異性治療。輕、中度患者接受支持治療，嚴密觀察并根據(jù)病情變化及時調整治療方案，以防病情惡化。1．支持治療：每日監(jiān)測患者體重、腹圍、尿量、出入量等，評估病情及治療反應。去除可疑誘因，嚴格管理水鈉攝入，利尿，輸注白蛋白、血漿或成分血，維持循環(huán)血量和腎灌注。胸/腹腔大量積液時，可適度抽液以減輕壓迫。低氧狀態(tài)時給予氧療或機械通氣。必要時鎮(zhèn)痛治療，合并腎功能衰竭時進行血液透析或濾過治療。重癥患者建議轉重癥監(jiān)護病房（ICU）或進行多學科會診（MDT）。2．特異性治療：常用藥物包括DF、重組人組織型纖溶酶原激活物（rh-tPA）、糖皮質激素等。（1）DF：DF是歐美國家唯一批準的重度SOS治療藥物，療效和安全性已被多個較高質量的臨床研究證實。完全緩解（CR）率為25.5%~55.0%，100d生存率為38.2%~58.9%（不伴MOF者達71.0%），兒童療效優(yōu)于成人，主要不良事件為出血（肺、消化道）[64,65,66,67]。一項納入140例SOS患者的上市后Ⅳ期研究結果顯示，DF治療后100d生存率為58%，其中重度病例生存率為79%，極重度病例為34%[68]。推薦用法：6.25mg·kg-1·h-1（2h靜脈滴注），依據(jù)治療反應用藥2~3周。有出血風險患者，可根據(jù)經(jīng)驗酌情減量。獲得CR或發(fā)生嚴重出血時，可停藥觀察。（2）rh-tPA：屬絲氨酸蛋白酶，與纖維蛋白結合后，誘導纖溶酶原轉化為纖溶酶，降解纖維蛋白，發(fā)揮溶栓活性。較早期的國外指南將其列為不能獲得DF時的可選擇藥物之一，后基于較高的嚴重出血風險（近30%）而不再推薦[25]。近年國內陳峰等以低劑量rh-tPA（10mg/d）為主方案治療16例HSCT后重度/極重度SOS，CR率及100d生存率均達到75%，無嚴重出血相關死亡[69,70]。（3）糖皮質激素：早期應用有一定療效。甲潑尼龍（MP）0.5mg/kg，每日2次，反應率為63%，100d生存率為58%[71]。Myers等[72]應用MP治療兒童SOS（500mg/m2，每日2次），反應率為66.7%。應用時應警惕增加感染風險。（4）其他：對治療無反應、進展的SOS患者，如有條件，可嘗試經(jīng)頸靜脈肝內門體靜脈分流術（TIPS）、肝移植等挽救治療。共識建議采取分層治療策略，需特異性治療的患者在支持治療基礎上可加用DF。目前DF尚未在國內上市，各中心可根據(jù)各自經(jīng)驗選擇低劑量rh-tPA、糖皮質激素等治療，鼓勵開展相關的臨床試驗研究。引自：中華血液學雜志,2022,43(3)?:177-183.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.03.001

閉塞性細支氣管炎綜合征（bronchiolitisobliteranssyndrome,BOS）是造血干細胞移植（HSCT）后晚期死亡的主要原因之一，嚴重限制患者的日常活動能力，導致生活質量顯著降低[1,2]。BOS通常起病隱匿，早期無癥狀，但出現(xiàn)明顯癥狀時肺功能已嚴重受損，最終可發(fā)生呼吸功能衰竭甚至死亡。由于BOS早期診斷困難，且缺乏規(guī)范化診治的共識和標準的臨床路徑，制定本共識對推動HSCT技術體系的優(yōu)化具有重要的臨床意義[3]。為進一步規(guī)范及促進BOS的早期診斷和治療，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會和中華醫(yī)學會血液學分會組織國內相關專家制定本共識。一、BOS定義和流行病學特征BOS是一種以HSCT后新發(fā)的持續(xù)性氣流受限為特征的臨床綜合征。其病理特征為閉塞性細支氣管炎（bronchiolitisobliterans,BO），是指細支氣管損傷后的上皮炎癥反應，隨后的修復導致氣道壁、氣腔或兩者兼有的肉芽組織過度增生，修復過程可以引起小氣道的狹窄、扭曲（縮窄性細支氣管炎）或完全閉塞（BO）。BOS可僅通過肺功能改變和影像學特征建立臨床診斷，無需BO的病理學診斷，在臨床工作中應用更為廣泛。引起B(yǎng)OS的病因主要是同種異體免疫反應，也可能是由于物理化學損傷（如空氣污染、毒氣、吸入異物等）、感染，還有部分患者為特發(fā)性[4]。BOS可以發(fā)生于HSCT后，尤其是異基因HSCT（allo-HSCT）后。以下BOS特指HSCT后的BOS。（一）發(fā)生率及危險因素allo-HSCT后BOS的發(fā)生率為3%～6.5%[5,6,7,8,9]，自體HSCT后偶發(fā)[10]。BOS常發(fā)生于慢性移植物抗宿主?。╟GVHD）患者，合并cGVHD時，發(fā)生率為7%～10%[9,11]。BOS發(fā)生的最主要危險因素是進展型cGVHD，也可能與新發(fā)或靜止型cGVHD、高齡、移植前氣流受限、呼吸道病毒（如流感、副流感、呼吸道合胞病毒等）感染相關[12]。（二）臨床表現(xiàn)及預后BOS的臨床表現(xiàn)包括慢性干咳、勞力性呼吸困難、運動耐量下降、喘息。臨床癥狀通常在中重度患者中出現(xiàn)，其中20%～30%表現(xiàn)為明顯的氣流下降。聽診呼吸音正常，或可伴有哮鳴音。40%的患者伴有低氧血癥。BOS患者20%可合并胸腔漏氣綜合征，表現(xiàn)為氣胸、縱隔氣腫及皮下氣腫[6]。另外，BOS患者易合并肺感染，若臨床上發(fā)現(xiàn)HSCT后患者反復發(fā)生肺感染，應考慮鑒別BOS[13]。未經(jīng)積極治療BOS患者的5年生存率僅為10%～13%，隨著診療技術的進步，其5年生存率可達40%～60%[11,14,15,16,17]。目前認為與不良預后相關的因素包括：移植后早期（6～12個月）確診BOS；確診時第1秒用力呼氣量（FEV1）低于30%預測值；確診3個月內肺功能迅速惡化；同時合并aGVHD和其他部位cGVHD等[5,18,19]。二、BOS的輔助檢查1．肺功能：肺功能檢測是重要的輔助檢查手段。BOS肺功能表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙，主要包括FEV1下降（實測值低于預測值的80%）、FEV1與用力肺活量（FVC）的比值（FEV1/FVC%）顯著下降（低于70%）。FVC可在正常范圍或輕度下降，肺總量（TLC）正?；蛟黾?，殘氣量（RV）升高（>預測值120%），殘氣量與肺總量比值（RV/TLC）增加（>40%）。BOS的氣道阻塞病變?yōu)椴豢赡嫘?，支氣管舒張試驗為陰性。建議：allo-HSCT后2年內，有條件的移植中心每3個月進行1次常規(guī)肺功能檢查監(jiān)測BOS，其后若有新出現(xiàn)的氣流受限或其他部位新發(fā)的cGVHD表現(xiàn)，也應及時完善肺功能檢查。2．高分辨率CT：高分辨率CT可發(fā)現(xiàn)大部分BOS患者的異常表現(xiàn)，但早期BOS患者也可基本正常[20,21,22,23,24]。BOS影像異常多位于雙下肺和胸膜下。直接CT征象包括：外周細支氣管壁增厚、小氣道擴張和小葉中心性支氣管結節(jié)影（細支氣管擴張伴分泌物滯留）；間接CT征象包括："空氣潴留征（肺實質異常低密度衰減區(qū)，且肺體積不縮小）"、"馬賽克衰減征（不同區(qū)域的肺灌注差異導致的衰減差異）"、中央型氣道擴張和過度通氣等。建議：高分辨率CT輔助診斷BOS應包括呼氣相及吸氣相掃描；主要影像表現(xiàn)為外周細支氣管壁增厚、小氣道擴張、"空氣潴留征"和"馬賽克衰減征"。3．肺組織活檢：病理學檢查是診斷BO的金標準，可表現(xiàn)為淋巴細胞性細支氣管炎或縮窄性細支氣管炎[25]。淋巴細胞性細支氣管炎主要表現(xiàn)為大量淋巴細胞浸潤細支氣管管壁?？s窄性細支氣管炎的組織學特點為細支氣管黏膜下或細支氣管旁纖維化，細支氣管管腔向心性狹窄或完全閉塞。淋巴細胞性細支氣管炎患者的肺功能受損和預后可能好于縮窄性細支氣管炎患者[25]。必需注意，肺活檢可能導致氣胸、縱隔氣腫、持續(xù)性氣漏綜合征甚至死亡等嚴重并發(fā)癥，臨床上應用應格外謹慎[26]。建議：在有經(jīng)驗和有條件的移植中心，若BOS臨床診斷難以明確且患者充分知情同意，慎重作出肺穿刺活檢的臨床決定，避免有創(chuàng)操作加重病情。三、BOS的診斷及評估（一）診斷標準BOS的診斷主要基于臨床、影像學及肺功能檢查。本共識推薦采用以下診斷標準（表1）[1,27,28,29]。（二）BOS的分度可以根據(jù)FEV1結果將BOS分為輕度（60%～75%）、中度（40%～59%）和重度（≤39%）[28]。（三）鑒別診斷在BOS診斷中，排除其他病因非常重要，包括感染、隱源性機化性肺炎（COP）、晚期放療毒性、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等（圖1）。1．感染：診斷BOS必須排除感染引起的細支氣管炎[30]。需注意，BOS也常同時合并感染，且感染可誘發(fā)BOS加重[13]。推薦：對疑似BOS患者進行全面病原檢測，包括影像學、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、咽拭子培養(yǎng)、病毒載量測定、呼吸道病原體抗體檢測、G試驗、GM試驗、支氣管肺泡灌洗等[31,32,33]。若患者處于肺部感染狀態(tài)，首先積極控制感染，再進一步明確BOS診斷。若感染反復難愈，BOS診斷困難，可在有條件的中心謹慎行活檢以明確診斷。2．隱源性機化性肺炎（COP）：通常發(fā)生在移植后1～13個月，中位發(fā)生時間為3～4個月，癥狀包括發(fā)熱、氣短、干咳，需與HSCT后BOS鑒別。COP的肺功能通常表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙，主要表現(xiàn)為肺一氧化碳彌散（DLCO）顯著下降，而FEV1/FVC比值正常；高分辨率CT?？捎^察到彌漫分布的實變影、支氣管充氣征及磨玻璃結節(jié)[34]；組織病理活檢表現(xiàn)為遠端氣道及肺泡充填肉芽組織及纖維化，可伴有間質和肺泡炎癥[24]。3．其他：遲發(fā)性肺毒性綜合征在接受高劑量化療及自體HSCT的患者中多見，可發(fā)生于移植后數(shù)月至數(shù)年，患者表現(xiàn)為干咳、呼吸困難和發(fā)熱；但患者肺功能為限制性通氣障礙，影像學提示間質纖維化改變，可以此鑒別[35]。慢性阻塞性肺疾病主要表現(xiàn)為干咳、喘息、勞力性呼吸困難等阻塞性通氣功能障礙，與BOS患者的臨床癥狀和肺功能改變相似，但患者往往病程長、有吸煙史、高分辨率CT無支氣管壁增厚等表現(xiàn)。支氣管哮喘為發(fā)作性伴有哮鳴音的呼氣性呼吸困難，肺功能為阻塞性通氣障礙；但其肺功能檢查吸入β2受體激動劑（如沙丁胺醇）后FEV1的下降為可逆性。四、BOS的治療BOS是一種難治性疾病，目前，其治療在國內外均尚未形成規(guī)范化診療路徑。本共識推薦采用聯(lián)合用藥方案治療BOS，以延緩患者肺功能惡化，同時減少糖皮質激素的用量（圖2）。對于肺功能惡化的難治性患者，可考慮接受肺移植術。除此之外，BOS患者應重視全身支持治療，包括感染預防、呼吸功能鍛煉、嚴格戒煙、營養(yǎng)支持等。（一）藥物治療1．糖皮質激素：糖皮質激素（潑尼松）聯(lián)合或不聯(lián)合鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）是現(xiàn)今國內外cGVHD治療的一線方案，但其在BOS中反應率欠佳，僅為20%～40%[36,37,38]。考慮到糖皮質激素的不良反應，建議：與其他藥物聯(lián)用以提高反應率及減少糖皮質激素用量。另外，有小規(guī)模的體內外研究顯示，霉酚酸酯對于BOS的療效可能優(yōu)于環(huán)孢素A和他克莫司[39]。2．FAM方案聯(lián)合糖皮質激素：FAM方案具體用法：吸入性氟替卡松（fluticasone）440μg每日2次；阿奇霉素（azithromycin）250mg每周3次；孟魯司特（montelukast）10mg每晚1次；潑尼松1mg·kg-1·d-1，維持2周并根據(jù)病情每周減量0.25mg·kg-1·d-1，爭取5周內減至0.25mg·kg-1·d-1（合并其他GVHD表現(xiàn)而需要更高劑量患者除外）。研究證實該方案治療3個月可明顯改善36%新診斷BOS患者的肺功能，總體反應率達94%，且可顯著減少糖皮質激素用量[40,41]。然而，阿奇霉素對BOS的肺功能改善長期療效尚不明確[42,43]，故應根據(jù)患者病情決定是否以阿奇霉素作為非活動期BOS的長期用藥。推薦：采用系統(tǒng)性糖皮質激素聯(lián)合FAM方案作為BOS的初始治療方案[44]。3．布地奈德/福莫特羅吸入方案：布地奈德400μg/d+福莫特羅12μg/d吸入每日2次。輕至重度BOS患者聯(lián)合吸入布地奈德、福莫特羅并維持原有糖皮質激素或免疫抑制劑方案不變，可在治療開始后1個月顯著改善FEV1，且在6個月的研究期間維持良好療效[45,46]。建議：可選擇布地奈德/福莫特羅聯(lián)合吸入作為糖皮質激素和（或）CNI的聯(lián)合治療方案。4．蘆可替尼（ruxolitinib）：蘆可替尼10mg每日2次，若患者不耐受，可進行劑量調整。蘆可替尼是一種JAK1/2抑制劑，可抑制促炎細胞因子和效應T細胞的生成，用于BOS的挽救性治療可替代糖皮質激素，甚至可能改善部分患者的肺功能[47,48,49,50,51]。建議：蘆可替尼可作為BOS的挽救治療方案，尤其是合并難治性cGVHD的患者。5．其他：酪氨酸激酶抑制劑可通過血小板衍生的生長因子途徑抑制纖維化，伊馬替尼（imatinib）、尼達尼布（nintedanib）可以抑制BOS患者肺功能的惡化[50,52,53]。吡非尼酮（pirfenidone）已在體內外實驗被證實可顯著改善肺纖維化[54,55]。另外，選擇性Rho關聯(lián)卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制劑belumosudil治療cGVHD患者BOS可獲得20%～30%的緩解率，可能是潛在的BOS挽救治療新選擇[56,57]。建議：在有條件的臨床中心，對于初始治療無效的BOS患者，在充分知情同意情況下，可選用其挽救治療。（二）間充質干細胞（MSC）輸注MSC輸注可調節(jié)外周淋巴細胞亞群，改善GVHD[58]，也有助于改善肺功能[59,60]。MSC用法：1×106/kg每周1次，每4周為一個療程。建議：在有條件的臨床中心，對于BOS初始治療無效的患者，可根據(jù)臨床經(jīng)驗和患者病情進行MSC輸注臨床研究。（三）肺移植對于常規(guī)治療無效且不伴有其他部位嚴重活動性cGVHD、無復發(fā)跡象的嚴重BOS患者，可以考慮進行肺移植。肺移植術后1～5年生存率可達37%～78%[61,62,63]?；颊吣挲g較低、HSCT后2年血液病未復發(fā)、不伴有需使用免疫抑制劑治療的其他活動性cGVHD、不伴有其他器官功能衰竭與良好的預后有關[61]。建議：對于其他治療措施無效、原發(fā)病持續(xù)穩(wěn)定、且無嚴重活動性cGVHD的嚴重BOS患者，在HSCT1～2年后，患者充分知情同意條件下可考慮肺移植治療。五、BOS的療效評估推薦采用以下療效評估標準：治療反應分為：①完全緩解（CR）：治療后FEV1/預測值比值≥80%；②部分緩解（PR）：初始FEV1/預測值<70%，治療后FEV1/預測值比值絕對值增加10%及以上，但尚未達CR；③疾病穩(wěn)定（SD）：治療后FEV1/預測值比值絕對值增加10%～減低10%；④疾病進展（PD）：治療后FEV1/預測值比值絕對值減低≥10%?[28]。由于BOS的疾病進展性與臨床難治性，建議：評估患者維持SD狀態(tài)則可認為治療有效[28]。六、BOS的監(jiān)測BOS患者初治時的肺功能情況（尤其是FEV1降低程度）是影響療效和預后的重要因素[64]。因此，移植后定期肺功能篩查和BOS早期診斷十分重要。BOS-0p階段（BOS-0p）定義：FEV1下降>10%或中期氣道流速下降>25%，但不符合BOS診斷標準，其對BOS診斷的敏感性高達85%[65]。對于這部分患者，可提高篩查肺功能的頻率，監(jiān)測肺功能進展；同時應盡量控制BOS發(fā)生的危險因素，包括積極預防感染、嚴格戒煙、防止接觸物理化學毒物等。七、BOS的預防目前，對于BOS的預防仍處于臨床試驗階段。預防性輸注MSC可能對預防BOS有益[66]，該方案的安全性和有效性尚待進一步研究[67]。有研究顯示阿奇霉素在HSCT后早期無助于降低BOS的發(fā)生率[43,68]。因此，應謹慎以阿奇霉素作為BOS的預防用藥，需密切監(jiān)測患者的臨床表現(xiàn)及肺功能情況。引自：中華血液學雜志,2022,43(6)?:441-447.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.06.001

ALL在成人和兒童患者中有較大的區(qū)別。1、成人ALL第一次完全緩解后異基因造血干細胞移植的適應證年齡：＞40歲；診斷時高白細胞：B-ALL：>30×109/L，T-ALL：>100×109/L；高危細胞遺傳學：t(9;22)(q34;q11)，t(4;11)(q21;q23)，t(8;14)(q24;q32)，復雜核型，低亞二倍體/近三倍體；預后差的亞型：ETP、BCR-ABL1-like、iAMP21；高危分子遺傳學：B-ALL：IKZF1缺失突變；T-ALL：NOTCH1/FBXW7、NRAS/KRAS、PTEN；未能緩解：治療4周內不緩解的患者；MRD：2個療程后MRD＞1×10-4，MRD持續(xù)陽性或陰性轉陽性者。2、兒童ALL異基因造血干細胞移植的適應證80%-90%的兒童青少年ALL可通過化療達到治愈，僅10%-20%兒童青少年ALL患者需要進行Allo-HSCT。兒童由于化療耐受能力及組織修復能力都比較強，一般都采取MACAllo-HSCT，移植相關死亡率較低，可有效治愈白血病。具有高危細胞遺傳學以及對化療敏感性差者在達到第一次完全緩解后就應該進行移植；復發(fā)的T-ALL尤其是小于6個月的早期復發(fā)者，應該盡量達到第二次完全緩解后再進行移植；對于難治/復發(fā)的疾病通常不建議挽救性Allo-HSCT。可以先通過CAR-T、抗體、靶向藥物等使疾病達到完全緩解后再進行移植。3、ALL移植的時機總之，ALL患者應在誘導治療達完全緩解（CR）后強化4個療程再進行移植；難治/復發(fā)B-ALL采用CAR-T（CD19、CD22）或抗體（CD3/CD19雙抗、CD22抗體藥物偶聯(lián)物）等治療達到CR后移植；難治/復發(fā)T-ALL采用CAR-T（CD7、CD5）或抗體（CD38單抗）等達到CR后移植。

淋巴瘤和骨髓瘤患者在治療過程中常常聽說“自體移植"這個詞。。。。。那么，需要移植嗎？圖片風險大嗎？我們一起來系統(tǒng)了解一下“自體移植”這個神奇的技術吧！什么是“自體造血干細胞移植”今天，我們來介紹一個神奇又有威力的武器---自體造血干細胞移植自體造血干細胞移植，是首先采集自體造血干細胞凍存，在給予大劑量化療后（預處理），回輸自體干細胞支持造血的一種成熟的治療技術手段。原來，自己不但能為自己加油，還可以給自己提供“造血干細胞”。那么，用“自己的干細胞種子”給自己，為什么稱為“移植”呢？因為，這個化療的強度，是遠遠超過普通化療強度的，相當于將造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)重建了一遍，風險也高一些。。。。所以，有一些淋巴瘤患者面對“自體造血干細胞移植”這個治療手段的時候，往往會有非常矛盾的心態(tài)：當化療效果好的時候，覺得沒有必要冒移植的風險；當化療效果不好或疾病復發(fā)的時候，又會覺得移植是不是也已經(jīng)不能提高療效了？之所以會有這樣的矛盾心理，最根本的問題還是對自身疾病情況和自體移植這種治療手段不夠了解。要能合理利用自體移植治療淋巴瘤，首先要對自身所患的淋巴瘤有所認識。怎樣的類型需要“自體移植“在發(fā)病最初，就需要由醫(yī)生來準確判斷所患淋巴瘤的嚴重程度和復發(fā)風險。如果是高危的淋巴瘤，也就預示著未來的化療可能會存在效果不好或容易復發(fā)的情況，那么一開始就要做好移植的準備。例如（此處敲黑板）：雙打擊的高級別大B淋巴瘤，中樞受累的淋巴瘤，很多外周T細胞淋巴瘤，多發(fā)性骨髓瘤等等。這些淋巴來源腫瘤大部分化療后緩解時間有限，非常容易復發(fā)，一旦復發(fā)治療效果不好，所以就要在最開始化療緩解后進行自體移植來強化治療。還有一些淋巴瘤起初化療有效但后來復發(fā)，或是化療有效但難以達到完全緩解的，這時候往往需要自體移植來幫忙強化殺傷腫瘤，爭取完全緩解。除了對淋巴瘤疾病本身要有了解外，還要對“自體造血干細胞移植”有一定的認識，才能做出理性的選擇?！白泽w造血干細胞移植”是目前血液腫瘤科一種成熟的治療手段，是把事先預存好的患者自身的造血干細胞回輸給接受很大劑量化療的患者本人的治療過程。由于在自身的造血干細胞的支持下，患者可以接受一個大劑量的化療，被稱為“預處理”化療。對于那些仍對化療有反應的腫瘤細胞來說，這個劑量的化療會對腫瘤造成沉重的打擊，還會破壞腫瘤生長的免疫微環(huán)境，連根端，讓腫瘤無處遁形。預處理化療后，雖然患者的白細胞，血小板會降低到極低的水平，但是輸回體內的自體造血干細胞一般會在2周左右重建患者的血液和免疫系統(tǒng)，我們的各種細胞數(shù)量和功能就都逐漸恢復啦圖片圖片，后期也沒有排異反應。目前來看，自體移植的安全性和一般的大劑量化療已經(jīng)相當，甚至更好，完全沒有必要因為恐懼移植而喪失了關鍵的治療時機。總之，復發(fā)難治的淋巴瘤如果對于化療還有一定的反應，而身體條件許可的情況下，自體造血干細胞移植仍是目前一種主要的有效的治療手段。下一期，我們會針對采集干細胞的時機，方法，自體移植的注意事項，逐一給大家解讀哦，不要走開哦！

6月14日，高博醫(yī)學（血液?。┥虾Ｑ芯恐行纳虾Ａθt(yī)院血液科副主任、醫(yī)學博士李肅主任以線上直播的形式帶來關于「造血干細胞移植后肺部并發(fā)癥的預防和診治」的科普講座，并對患友們提出的問題進行答疑解惑?，F(xiàn)為大家整理科普答疑的精華內容，供廣大患者及家屬參考。Q1:造血干細胞移植術后，常見的并發(fā)癥有哪些？李肅主任：?①自體造血干細胞移植術后主要并發(fā)癥為：大劑量化療帶來的全身各臟器功能損害、血液毒性反應，以及因血液毒性引發(fā)的感染、出血、血紅蛋白低引起的相應并發(fā)癥等等；②異基因造血干細胞移植術后除了以上的并發(fā)癥外，還會有因細胞植入帶來的排異反應，移植后的排異有兩種，一種是急性排異，一種是慢性排異。急性排異常見的表現(xiàn)是腹瀉、皮疹、黃疸等等；慢性排異可能會發(fā)生在全身各個系統(tǒng)，比如關節(jié)，口腔，眼睛，肺，肝臟等器官，周期也較長。除此之外，異基因移植需要用到一系列藥物，如抗排異藥物，也會帶來不良反應，常見的有：惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應，以及中樞反應等?？傮w來說，異基因造血干細胞移植術后的并發(fā)癥會比自體造血干細胞移植術后的并發(fā)癥更多。Q2:從病原學角度看，感染的類型有哪些？李肅主任：常見的感染可分為以下幾類：細菌感染、真菌感染、病毒感染，以及一些罕見的病原體感染。細菌感染根據(jù)來源分內源性感染和外源性感染，常見的有革蘭氏陽性菌、陰性菌；真菌感染常見的有念珠菌、曲霉菌；病毒感染較為常見的有：皰疹病毒、呼吸道病毒；罕見病原體最常見的是寄生蟲，往往因進食不當而引發(fā)感染。醫(yī)生會針對不同類型的感染給出不同的治療方案。Q3:從病原學角度來看，發(fā)生肺部感染的時間有區(qū)別嗎？都是怎樣的？李肅主任：造血干細胞移植后，相當一段時期內患者免疫力較低，容易發(fā)生各種感染。盡管肺部感染可發(fā)生于自體移植之后，但異基因移植后發(fā)生率較高、臨床表現(xiàn)較重。發(fā)生肺部感染的時間可分為幾個階段：移植1個月以內，處于骨髓抑制期，細胞較低、黏膜屏障受損，這段時間內易發(fā)生細菌、真菌感染；移植后1-3個月，淋巴細胞功能沒有完全恢復，免疫力低下，真菌、病毒感染較常見，；移植3個月后，造血重建、免疫系統(tǒng)逐漸恢復，病毒發(fā)生率減少，但仍有發(fā)生真菌感染的可能，比如：肺孢子菌，就是一種比較特殊的真菌感染。移植后1年，肺部感染發(fā)生率大大降低。Q4:是什么原因導致造血干細胞移植術后感染高發(fā)？李肅主任：感染的原因分為兩個方面：1.內在因素：移植后，患者造血和免疫系統(tǒng)重建是一個緩慢的過程，造血恢復以后，體內的免疫細胞及功能尚未恢復到正常水平，通常需要6個月甚至1年以后才能重建正常的免疫功能，在這段時間內，移植患者是易發(fā)生感染的高風險人群；2.外在因素：移植后感染預防護理非常重要，患者出了移植倉或回家后，注意個人和環(huán)境衛(wèi)生也至關重要。常見的外在因素引發(fā)感染如：飲食上吃了不潔食物或不易消化的食物引發(fā)腸源性感染，便秘、肛裂引發(fā)肛周感染、皮膚抓破或PICC置管創(chuàng)口引發(fā)的感染、呼吸道感染或肺部息肉引發(fā)的肺部感染，等等。因此，患者自身要做好個人和環(huán)境衛(wèi)生、PICC置管定期維護、注意飲食清潔等等，只有把這些內在因素和外在因素都控制好，才能降低移植后感染的發(fā)生率。Q5：肺部感染與肺部排異有相關性嗎？李肅主任：肺部感染與肺部排異都是移植術后常見的并發(fā)癥，在臨床的表現(xiàn)有一定的相似性，如發(fā)燒、咳嗽、氣急等都非常相似，在影像學方面，兩者也都會出現(xiàn)磨玻璃樣肺部陰影、雙肺云霧狀陰影、白肺等。從經(jīng)驗上判斷，如果患者出現(xiàn)肺部并發(fā)癥，同時身體其它器官也有排異表現(xiàn)，如：伴有皮疹、腹瀉等癥狀，可考慮為肺部排異。另外，如果患者近期體內免疫抑制劑濃度下降或服用誘導排異的藥物也可能誘發(fā)肺部排異。盡管如此，肺感染和肺排異的鑒別還是非常困難的，通常是需要認真排除感染后才能診斷肺排異，在各類表現(xiàn)及影像學無法區(qū)分的情況下，可采用氣管鏡肺泡灌洗，通過灌洗液病原學檢查來鑒別感染與排異。由于移植后肺部感染與肺部排異的治療方法完全不同，因此區(qū)分兩者非常重要。Q6:為什么肺部感染發(fā)生率高？李肅主任：引發(fā)肺部感染的原因主要有以下幾方面，第一是環(huán)境因素，如果外界空氣中的氣溶膠帶有病原菌，吸入肺中會容易引發(fā)感染；第二是患者身體因素，如果患者本身有肺部慢性基礎疾病，如支氣管擴張、肺氣腫等，則易引發(fā)感染。同時，患者移植后免疫力低下，尤其在大劑量化療后患者可能會出現(xiàn)白細胞低、粒細胞缺乏，在此期間，易引發(fā)肺部感染。另外，放射治療范圍內的正常肺部組織會受到治療影響而發(fā)生損傷，引起炎癥反應。最后，移植期間使用的部分藥物也有誘導肺部感染發(fā)生的可能。臨床數(shù)據(jù)表明，異基因造血干細胞移植肺部感染發(fā)生率高于自體造血干細胞移植。醫(yī)生在治療期間會著重于肺部感染預防以降低感染發(fā)生的可能。Q7：病原體是如何侵入肺部引起感染的？李肅主任：病原體來源最常見的是空氣中的氣溶膠攜帶致病菌，氣溶膠的存在有多種形式，一是受到污染的空氣，如空氣中揚起的粉塵；二是空調水源，尤其是中央空調的管網(wǎng)、水源需要進行定期的消毒；三是花粉，在血液科病房內不建議送花給患者，因為花粉中可能會攜帶霉菌，被吸入到患者體內引發(fā)感染。除此之外，病原體可能來自人體自身攜帶的病菌，比如鼻竇炎引發(fā)的肺部感染，則需要在治療肺部的同時將鼻竇炎治好。腸源性感染也易引發(fā)肺部感染，放化療后腸道微生態(tài)失衡，主要是腸道屏障受損、腸道菌群種屬和數(shù)量的失調、腸道菌群和內毒素出現(xiàn)易位等，如腸道內的大腸桿菌、變形桿菌、腸球菌、葡萄球菌等通過血流達到其他部位，造成感染。另外，因中心靜脈導管護理不當引發(fā)的感染也較為常見，病原體從皮膚創(chuàng)口播散到血液、侵入到肺部，比如：金黃色葡萄球菌肺炎。因此，病原體通過呼吸道、血液、淋巴道等都可以侵入到肺部引發(fā)感染。Q8:預防移植中發(fā)生感染，有哪些應對措施？李肅主任：早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療非常重要。感染的常見癥狀是發(fā)熱，如果發(fā)熱超過38℃且伴有發(fā)冷、發(fā)抖、腹瀉、腹痛，考慮為腸道感染；如果發(fā)熱伴有咳嗽、氣急，考慮為肺部感染；如果發(fā)熱伴有小便痛，考慮為尿路感染。醫(yī)生會根據(jù)患者的癥狀做相應的檢查以找出確切的感染病因與感染部位，再進行針對性用藥，及時控制感染，避免感染惡化引發(fā)危重癥狀。因此，及時找到感染病因與感染部位起到至關重要的作用。Q9:患者一旦發(fā)生肺部感染，應該如何處理？李肅主任：如果血液病患者出現(xiàn)發(fā)燒、咳嗽、胸悶、氣急等癥狀應立即就醫(yī)，不建議居家自行吃抗生素進行治療，以免因肺部感染進展太快而錯失最佳治療時機。就醫(yī)后，除了完善血液系統(tǒng)疾病相關的檢查外，還需通過肺部CT檢查來評估感染程度、診斷感染類型，與此同時，根據(jù)肺部CT結果進行相關治療。如果肺部CT無法診斷確切病因，需盡快通過氣管鏡肺泡灌洗細菌培養(yǎng)找到病原體。通常來說，在起病4天內需要完成上述相關檢查與治療，以爭取在最快、最短的時間內找出病因、控制感染。Q10：患者移植后，如何降低肺部感染發(fā)生率？李肅主任：盡可能切斷病因才能降低肺部感染發(fā)生率。建議做好以下幾點：1.保持環(huán)境清潔，居家可配備室內消毒機，外出應避免人流聚集處、并戴好口罩；2.遵循干凈、衛(wèi)生、易消化的飲食原則；3.PICC/PORT置管定期護理、保持清潔；4.清除潛在危險因素、控制自身慢性疾病，如及時進行鼻竇炎治療、保持鼻腔清潔。5.增強自身免疫力，注意營養(yǎng)均衡、保持適量運動和充足睡眠。6.謹遵醫(yī)囑、定期隨訪。Q11:疫情反復的大背景下，血液病患者防治新冠，有何建議？李肅主任：防，是最重要的。建議患者以居家為主，盡可能減少外出或去往人群聚集的場所并戴好口罩，外出后做好消毒。另外，在病情穩(wěn)定的情況下，血液病患者也可以接種新冠疫苗。如果血液病患者得了新冠，需及時接受相關治療、盡快轉陰，以避免耽誤自身病情的治療。