甲狀腺激素與碘 1. 運(yùn)動(dòng)與鍛煉對(duì)甲狀腺激素代謝的調(diào)節(jié)作用 ETA現(xiàn)任主席、德國(guó)柏林洪堡大學(xué)約瑟夫.科爾(Josef Koehrle)教授指出,甲狀腺軸對(duì)鍛煉的反應(yīng)是雙向的,運(yùn)動(dòng)員和非運(yùn)動(dòng)員對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)不同,鍛煉、產(chǎn)熱和熱量的攝取之間存在相互作用.影響甲狀腺激素狀態(tài)、脫碘酶表達(dá)和活性的因素包括:發(fā)育、年齡、性別、疾病、營(yíng)養(yǎng)狀況(尤其是碳水化合物的攝取)、體重、遺傳多態(tài)性、藥物、環(huán)境、溫度、體力訓(xùn)練等. 2. 對(duì)碘代謝的新認(rèn)識(shí) ETA侯任主席、丹麥埃爾伯格醫(yī)院彼得·勞爾伯格(Peter Laurberg)教授指出,不同地區(qū)碘的含量不同.人類主要通過攝入奶制品、魚、茶或咖啡等軟飲料來攝取碘.值得注意的是,只有攝入適量的碘才能避免甲狀腺疾病.根據(jù)碘的代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),丹麥推薦非妊娠女性的日攝碘量為165 μg.尿碘是碘攝入的評(píng)價(jià)指標(biāo).調(diào)查結(jié)果表明,自開始實(shí)施食鹽加碘政策后,丹麥人每日碘攝入量>200 μg的比例增加.鈉碘協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NIS)在甲狀腺激素生成過程中是必需的,主要分布于甲狀腺.哺乳期乳腺也可檢測(cè)到NIS,因此碘過量可通過哺乳進(jìn)入嬰兒體內(nèi),從而影響嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育. 3. 中國(guó)碘缺乏疾病防治的過去與現(xiàn)在 CSE副主席、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院滕衛(wèi)平教授指出,中國(guó)在施行食鹽加碘政策前的碘缺乏現(xiàn)象十分普遍,因此1996年下半年起開始實(shí)行全民食鹽加碘政策.然而到1999年,在全國(guó)31個(gè)省進(jìn)行的調(diào)查表明,中國(guó)人的平均尿碘水平(MUI)已達(dá)到306 μg/L.2000年中國(guó)上海一項(xiàng)調(diào)查表明,自居民的MUI從64.5 μg/L升至231 μg/L后,甲狀腺功能亢進(jìn)(簡(jiǎn)稱甲亢)發(fā)病率也從118/100萬人增至314/100萬人.此外,在蘇丹、瑞典、澳大利亞等多國(guó)進(jìn)行的多中心調(diào)查表明,隨著食鹽碘含量的增加,甲亢(臨床和亞臨床)發(fā)病率也隨之增加.目前包括中國(guó)在內(nèi)許多國(guó)家的居民都存在碘攝入超量現(xiàn)象.為此,2001年國(guó)際新標(biāo)準(zhǔn)指出,不推薦每日攝入碘超過300 μg,我國(guó)則據(jù)此規(guī)定停止在高碘地區(qū)提供碘鹽,而且調(diào)整食鹽加碘量至(35±15)mg/kg.但無論是碘缺乏還是碘過量都可以導(dǎo)致甲狀腺功能(簡(jiǎn)稱甲功)受損,目前不推薦MUI在200 μg /L以上,因?yàn)槌^這一水平可能誘發(fā)甲亢.多項(xiàng)研究表明,碘過量與甲亢、甲狀腺功能減低(簡(jiǎn)稱甲減)和自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)相關(guān).對(duì)我國(guó)居民的調(diào)查表明,MUI在100~200 μg/L之間可能是碘攝入的安全范圍. 會(huì)議期間本報(bào)記者與滕教授進(jìn)行了簡(jiǎn)短的交談.對(duì)于目前我國(guó)居民碘攝入超量的問題,滕教授建議可通過改變飲食習(xí)慣和烹調(diào)方式避免.此外,中國(guó)目前每2年對(duì)國(guó)民進(jìn)行1次甲狀腺疾病普查.需要注意的是,當(dāng)前我國(guó)甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率持續(xù)增加,可能與碘過量有關(guān).甲狀腺疾病與妊娠 比利時(shí)布魯塞爾自由大學(xué)圣皮埃爾醫(yī)院丹尼爾·格里奈爾(Daniel Glinoer)教授介紹了有關(guān)妊娠相關(guān)甲狀腺疾病的診治指南與篩查. 1. 妊娠甲狀腺疾病的臨床管理 格里奈爾教授指出,由于妊娠時(shí)母體對(duì)甲狀腺激素需求增加,因此妊娠可激發(fā)患有自身免疫性甲狀腺炎的女性發(fā)生甲減.甲減女性可以受孕,但不孕率高,早期和晚期產(chǎn)科并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)更高. 2007年,美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)推出的《妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺功能異常的處理指南》建議:在第一次產(chǎn)檢或確診妊娠時(shí)即對(duì)目標(biāo)人群進(jìn)行檢查;對(duì)妊娠前已診斷為臨床甲減的女性,推薦妊娠前將促甲狀腺素(TSH)水平調(diào)整在2.5 mU/L以下;臨床甲減女性應(yīng)在妊娠4~6周時(shí)將甲狀腺素替代治療劑量增加30%~50%;妊娠期間診斷為臨床甲減的女性,應(yīng)盡快調(diào)整甲狀腺素劑量,使TSH在妊娠早期達(dá)到并保持在2.5 mU/L以下(或妊娠中、晚期在3 mU/L以下),并在30~40天內(nèi)復(fù)查甲功,隨后密切觀察;推薦亞臨床甲減妊娠女性接受甲狀腺素替代治療. 臨床上應(yīng)該注意以下4種情況:①臨床甲減,血清TSH水平升高,游離甲狀腺素(FT4)水平下降,甲狀腺自身抗體[如甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)]陽性或陰性,此時(shí)應(yīng)及時(shí)給予左甲狀腺素(L-T4 )2.0~2.4 μg/(kg·d).②亞臨床甲減,血清TSH水平升高,FT4水平正常,甲狀腺自身抗體陽性或陰性,這種情況下用L-T4療效很好,但仍需進(jìn)一步研究加以證實(shí).③甲狀腺自身抗體陽性但甲功正常,血清TSH和FT4水平均正常,此時(shí)需根據(jù)患者具體情況制定治療策略.④血清FT4水平下降但TSH正常,且甲狀腺自身抗體陰性,對(duì)于這種狀況真正的臨床意義還不清楚,需進(jìn)行更多研究. 總體說來,AITD是妊娠期間甲功異常最常見的原因,所有輔助性T細(xì)胞抗體滴度在妊娠至足月期間明顯下降.自身免疫性疾病的自發(fā)緩解可能有助于改善因Graves病(GD)所致的甲狀腺毒癥,然而這并不能降低甲減發(fā)生危險(xiǎn).所有GD易感人群都應(yīng)在妊娠中期結(jié)束時(shí)檢測(cè)TSH受體抗體(TRAb),以評(píng)估并避免胎兒-新生兒甲狀腺毒癥危險(xiǎn),最大可能地降低母親甲功異常對(duì)妊娠結(jié)局的不良影響.對(duì)于患有甲狀腺疾病的妊娠女性干預(yù)措施包括甲狀腺素治療、抗甲狀腺藥物以及補(bǔ)碘(表1). 2. 關(guān)于篩查的爭(zhēng)論 對(duì)于妊娠女性全面篩查的先決條件(一級(jí)預(yù)防)包括:疾病患病率足夠高而必須篩查;實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)技術(shù)有效可信(陽性和陰性預(yù)測(cè)值很高);篩查過程安全;有適當(dāng)?shù)尼t(yī)療干預(yù)措施,干預(yù)的益處應(yīng)大于篩查和治療帶來的危害和潛在的繼發(fā)性負(fù)面影響;費(fèi)用與效益;循證醫(yī)學(xué)支持對(duì)這種疾病狀態(tài)進(jìn)行治療與致病率降低或健康狀態(tài)的改善有關(guān).目前實(shí)驗(yàn)室檢查的主要指標(biāo)是TSH、TPOAb、FT4. 3. 妊娠甲狀腺疾病的篩查與干預(yù) 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院?jiǎn)沃移G教授介紹了確定碘適量地區(qū)妊娠特異性血清甲狀腺激素的正常參考范圍、調(diào)查妊娠前半期甲減的患病率及觀察妊娠早期亞臨床甲減女性L-T4干預(yù)的療效和安全性. 對(duì)沈陽10家醫(yī)院接受常規(guī)產(chǎn)前檢查的妊娠女性的觀察結(jié)果顯示,①妊娠早期血清TSH上限:8周為3.80 mU/L,12周為2.96 mU/L,可作為篩查妊娠早期甲減的標(biāo)準(zhǔn);②血清總甲狀腺素(TT4)下限:妊娠8周為84.7 nmol/L,12周為78.6 nmol/L,可作為篩查妊娠早期低T4血癥的標(biāo)準(zhǔn);③血清FT4下限:妊娠8周為11.9 pmol/L,12周為11.4 pmol/L,可作為本研究篩查妊娠早期低T4血癥的標(biāo)準(zhǔn);④使用妊娠特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)的重要性:如果用非妊娠人群的正常參考范圍對(duì)妊娠前半期女性進(jìn)行甲狀腺疾病的診斷,則將有1.83%的亞臨床甲減和1.80%的低T4血癥妊娠女性被漏診;⑤正確評(píng)價(jià)妊娠女性甲功狀態(tài)有賴于妊娠特異性甲功指標(biāo)的正常參考范圍,這將降低亞臨床甲減和低T4血癥的漏診率.該研究結(jié)果表明,對(duì)于亞臨床甲減患者,根據(jù)基線血清TSH水平進(jìn)行L-T4治療安全、有效:當(dāng)TSH>2.5~5.0 mU/L時(shí),L-T4用 50 μg/d;TSH>5.0~8.0 mU/L時(shí),L-T4用 75 μg/d;TSH>8.0~17.2 mU/L時(shí),L-T4用 100 μg/d.血清TSH和FT4水平可以作為L(zhǎng)-T4療效的監(jiān)測(cè)指標(biāo). 總之,采用妊娠期特異性甲功評(píng)價(jià)指標(biāo)能夠減少妊娠早期甲減的漏診率;根據(jù)妊娠早期TSH水平選擇合適的L-T4劑量治療妊娠期亞臨床甲減安全、有效;是否在妊娠早期對(duì)母體甲功進(jìn)行常規(guī)篩查和干預(yù),需要對(duì)L-T4干預(yù)和未干預(yù)組后代智力水平進(jìn)行比較.甲減與甲亢的管理 1. 甲功與奧林匹克運(yùn)動(dòng) 鄧塔斯教授以"2008奧林匹克運(yùn)動(dòng)時(shí)代的甲狀腺疾病危害與管理"為主題闡述了甲功對(duì)運(yùn)動(dòng)員的重要性.運(yùn)動(dòng)員甲減的治療藥物主要是L-T4.但目前還存在如下問題:治療僅是每日口服1次這么簡(jiǎn)單嗎?運(yùn)動(dòng)是否會(huì)減少對(duì)藥物的吸收?高纖維飲食也可減少藥物的吸收.因此需要幾個(gè)月來確定合適的用藥劑量.對(duì)于月經(jīng)紊亂而可能正在服用含雌激素藥物的女性運(yùn)動(dòng)員,建議增加L-T4劑量,以保證最佳療效. 既往的病理生理資料表明,如果沒有配合正確飲食,高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可引起甲減.某些原因如下丘腦釋放激素減少或垂體產(chǎn)生TSH減少也可導(dǎo)致對(duì)甲狀腺刺激作用的降低.當(dāng)然,甲減也可能是原發(fā)性的,在運(yùn)動(dòng)員中常見.對(duì)所有運(yùn)動(dòng)員尤其是成績(jī)優(yōu)異者,有必要進(jìn)行甲功檢查. 2. 臨床與亞臨床甲減對(duì)心血管功能的影響 美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)戴維·庫(kù)珀(David S Cooper)教授在報(bào)告中指出,甲狀腺激素可作用于全身多系統(tǒng)和多器官.病理生理學(xué)研究表明,甲減可導(dǎo)致血容量減少、心臟舒張功能降低,進(jìn)而導(dǎo)致左室舒張末期容積(LVEDV)減小,外周血管阻力(SVR)增加和收縮功能下降可增加左室收縮末期容積(LVESV),最終因每搏輸出量減少和心率下降而降低心輸出量.此外,甲減可導(dǎo)致高凝狀態(tài)、血流動(dòng)力學(xué)異常、內(nèi)皮功能受損等. 亞臨床甲減可能導(dǎo)致心血管疾病(CVD)的替代指標(biāo)水平增加,這些指標(biāo)異?？赡芡ㄟ^甲狀腺素逆轉(zhuǎn),但亞臨床甲減是否可導(dǎo)致CVD或心血管死亡尚無定論.既往的研究表明,亞臨床甲狀腺功能不全是CVD的危險(xiǎn)因素. 目前對(duì)于亞臨床甲減的處理意見為:確認(rèn)TSH水平升高,檢查FT4、TPOAb和血脂水平,如果TSH水平≥10 mU/L,則采用L-T4治療;如果TSH<10 mU/L,并且TPOAb(+)、甲狀腺腫大、妊娠或計(jì)劃妊娠,年輕或中年人血脂異常,或有癥狀,則應(yīng)開始治療;對(duì)于65歲以上且TSH<10 mU/L者應(yīng)給予治療或進(jìn)行密切觀察. 會(huì)議期間,記者與庫(kù)珀教授進(jìn)行了簡(jiǎn)短的交流.庫(kù)珀教授認(rèn)為,本次會(huì)議非常成功,為東西方學(xué)者提供了一個(gè)交流平臺(tái),希望今后舉辦更多這樣的學(xué)術(shù)交流會(huì),也希望中國(guó)醫(yī)師能夠更加踴躍地在美國(guó)《臨床內(nèi)分泌與代謝雜志》(J Clin Epidemiol Metab)上發(fā)表文章. 3. 臨床或亞臨床甲亢與心血管危險(xiǎn) 西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院施秉銀教授指出,甲狀腺激素作用于心血管系統(tǒng)可使心臟收縮力增加、SVR降低、血容量增加和心率加快,從而導(dǎo)致心臟處于高輸出量狀態(tài).其臨床表現(xiàn)為心動(dòng)過速、收縮壓增高和舒張壓下降、心房纖顫(房撲)和心力衰竭,后兩項(xiàng)是甲亢帶來的主要臨床問題. 對(duì)于早期房顫患者,心臟復(fù)律不是最優(yōu)先的治療選擇,控制心率才是最重要的管理措施.控制心率可選用洋地黃、地爾硫卓和β受體阻滯劑,但心率不應(yīng)降低到60~70次/分.對(duì)于已經(jīng)發(fā)生外周性水腫和肝、肺淤血的患者,利尿劑非常有效.此外,無論患者甲功是否正常,都應(yīng)接受積極的抗凝治療.當(dāng)患者甲功復(fù)常3~4個(gè)月后可考慮行心臟復(fù)律治療. 當(dāng)發(fā)生甲亢性心力衰竭時(shí),應(yīng)在糾正甲亢的基礎(chǔ)上(如131I),同時(shí)用地高辛治療心衰.甲亢心動(dòng)過速和充血性心衰可用β受體阻滯劑糾正,但要慎用利尿劑. 亞臨床甲亢多見于≥60歲人群.一項(xiàng)研究表明,亞臨床甲亢可使房顫發(fā)生率增加3倍,而且隨TSH水平的降低而增加.為了防止亞臨床甲亢和房顫的發(fā)生,血清TSH水平低的老年人應(yīng)該接受密切隨訪,如果需要可以開始抗甲狀腺藥物治療,但是否可以防止這一人群房顫的發(fā)生還不清楚.此外,在接受甲狀腺激素治療和血清TSH水平低的患者中,可通過避免用藥過量來減少房顫的發(fā)生. 4. 中國(guó)江蘇省甲狀腺疾病流行病學(xué)調(diào)查研究 江蘇省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科劉超教授報(bào)告,江蘇省目前大部分為高碘地區(qū).江蘇省甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生率隨年齡的增長(zhǎng)而增加,總發(fā)病率為17.9%,60歲以上女性發(fā)病率最高,其中75.92%為單發(fā)結(jié)節(jié),66.58%為小結(jié)節(jié),22.2%為可觸及的甲狀腺腫大,12.8%為超聲診斷的甲狀腺腫大.對(duì)607個(gè)樣本進(jìn)行尿碘水平檢測(cè)結(jié)果顯示,平均水平高達(dá)962 μg/L,平均24小時(shí)放射性碘攝取率(RAIU)為(4.6±0.3)%.江蘇省亞臨床甲亢的發(fā)病率:男性為1.51%,女性為1.86%;亞臨床甲減的發(fā)病率:男性為8.12%,女性為10.82%.此外,糖尿病、血脂異?？赡芘c甲狀腺功能不全有關(guān).AITD診治新進(jìn)展 新加坡總醫(yī)院內(nèi)分泌科達(dá)芙內(nèi)·霍(Daphne Khoo)教授報(bào)告,典型的臨床表現(xiàn)、中度突眼和家族史是診斷GD的主要依據(jù),而放射性同位素掃描有助于確診GD.TSH結(jié)合抑制免疫球蛋白(TBII)僅存在于甲狀腺疾病患者中,主要見于GD患者,而且TBII水平在藥物治療前后12~24個(gè)月持續(xù)增高預(yù)示GD易復(fù)發(fā),此外TBII與歐洲人(非東方人)GD眼病相關(guān),也可預(yù)示宮內(nèi)胎兒甲亢和新生兒甲亢,因此可作為檢測(cè)指標(biāo).GD臨床表現(xiàn)中存在東西方種族差異:周期性麻痹主要見于東方男性,而高加索人較東方人浸潤(rùn)性突眼(GO)的發(fā)生率更高,而且GO的嚴(yán)重程度更重. 在AITD新概念部分霍教授指出,正常的TSH水平與種族和年齡有關(guān),存在個(gè)體性.而且,即便無甲狀腺疾病,TSH水平也隨年齡的增長(zhǎng)而增高.甲狀腺疾病的治療 1. 左甲狀腺素治療甲減 荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科維爾馬爾·威爾星格(Wilmar M Wiersinga)教授指出,原發(fā)性甲減的L-T4治療目標(biāo)為:使TSH水平處于正常低值(0.4~2.0 mU/L),FT4水平達(dá)到正常高值或輕度升高.血清T4半衰期為7~10天,調(diào)整L-T4劑量后4~6周達(dá)到穩(wěn)態(tài),然后再?gòu)?fù)查TSH.L-T4的起始劑量:由小劑量25~50 μg開始,每6周增加25~50 μg,主要治療人群為嚴(yán)重長(zhǎng)期甲減、老年和伴心臟病的甲減患者;以足量替代劑量[(125 μg/d或1.6 μg/(kg·d)]開始,主要治療人群為輕度、病程較短甲減患者以及年輕和無心臟病甲減患者. 在患者發(fā)生下列情況時(shí)對(duì)L-T4替代劑量的需求增加:小腸對(duì)T4的吸收減少(補(bǔ)充食物纖維、服用降膽固醇藥物等),對(duì)T4需求增加(使用雌激素、妊娠等),T4清除增加(服用苯巴比妥等),機(jī)制不明(使用胺碘酮等),依從性差. 目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持聯(lián)合應(yīng)用T4和T3比單用T4效果更好,提示T4單藥治療仍是甲減治療的選擇. 2. PTU治療甲亢 北京大學(xué)第一醫(yī)院郭曉慧教授指出,丙硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)是我國(guó)臨床上治療甲亢的常用藥. 但研究表明,PTU可引起甲亢患者抗血清中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)陽性,導(dǎo)致其中一部分患者出現(xiàn)小血管炎(AAV)的臨床表現(xiàn).PTU介導(dǎo)的AAV可通過停止PTU治療和根據(jù)疾病嚴(yán)重程度制訂治療方案來解決.對(duì)于接受PTU治療的患者,臨床醫(yī)師應(yīng)給予更多關(guān)注,特別是接受長(zhǎng)期治療的患者,應(yīng)留意血管炎的體征和癥狀,并送檢ANCA和進(jìn)行尿常規(guī)篩查. 表1 患有甲狀腺疾病妊娠女性的主要干預(yù)措施 治療藥物 療效 甲狀腺素 臨床甲減 ++++ 亞臨床甲減 ++ 甲狀腺自身免疫異常 +? (甲功正常) 單純低甲狀腺素血癥 ?? 丙硫氧嘧啶(PTU) GD ++++ 妊娠期甲亢 +? 亞臨床甲亢 - 補(bǔ)碘(總?cè)巳? ++++

自上世紀(jì)80年代起，乳腺癌的檢出率急速增長(zhǎng)，進(jìn)入21世紀(jì)，其全球發(fā)病率上升勢(shì)頭雖有所減緩但仍逾100例/10萬人，其患病人數(shù)也居高不下。據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)估計(jì)，2008年美國(guó)女性乳腺癌的新發(fā)病例數(shù)仍逾25萬例（包括浸潤(rùn)性癌及原位癌），占所有女性癌癥發(fā)病人數(shù)的26%。在一些發(fā)展中國(guó)家，乳腺癌的發(fā)病率在近30年間持續(xù)上升，我國(guó)乳腺癌普遍存在著發(fā)病年齡較歐美等西方國(guó)家提前5～10歲的特點(diǎn)。盡管國(guó)際上對(duì)于年輕乳腺癌的定義尚未達(dá)成一致，其分界從30歲、35歲、40歲到50歲不等，但毋庸置疑的是，年輕乳腺癌患者的不良預(yù)后近年來已逐漸受到國(guó)際社會(huì)的廣泛關(guān)注。 流行病學(xué) 西方年輕乳腺癌概況 近年來，全球年輕乳腺癌的發(fā)病率雖無顯著增長(zhǎng)，但絕對(duì)人數(shù)略有上升。布林頓（Brinton）等報(bào)告，根據(jù)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與最終結(jié)果（SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì)，美國(guó)<40歲女性罹患乳腺癌的例數(shù)從1992-1995年的6460例增長(zhǎng)至2000-2004年的8270例，其中浸潤(rùn)性癌的例數(shù)從5751例增長(zhǎng)至7255例（表1）。美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)估計(jì)，2005年＜40歲的女性新發(fā)乳腺癌的比率占所有年齡發(fā)病率的4.1%（浸潤(rùn)性癌9510例，占4.5%；原位癌1600例，占2.7%；死亡1110例，占2.7%）。且＜40歲乳腺癌患者的5年生存率低于40歲以上發(fā)病者（82%對(duì)89%）。根據(jù)馬加德（Maggard）等的報(bào)告，＜35歲年輕乳腺癌患者的5年生存率更低，僅為74.3%。 在美國(guó)等西方國(guó)家，盡管在＞40歲女性中，白人乳腺癌的發(fā)病率較黑人高，但與此相反，在＜40歲的女性中，黑人的發(fā)病率明顯高于白人（16.8例/10萬人對(duì)15.1例/10萬人）。這兩種人群存在著顯著的交叉（cross-over）現(xiàn)象，而年輕黑人女性乳腺癌患者的預(yù)后也較白人女性差，可能與黑人中BRCA1/BRCA2基因突變率較高及多次分娩后短時(shí)期增加乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。亞洲及我國(guó)年輕乳腺癌現(xiàn)況 亞洲人群的乳腺癌發(fā)病率顯著低于歐美等西方國(guó)家，但年輕乳腺癌患者的比例則明顯高于西方，約占亞洲所有乳腺癌患者的9.5%～12%。 雖然中國(guó)的乳腺癌發(fā)病率較全球低，約為20例/10萬人，但中國(guó)香港、上海等經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)的發(fā)病率卻逐年上升。其中，中國(guó)香港已成為僅次于新加坡的亞洲第二位乳腺癌高發(fā)地區(qū)。鄺（Kwong）等報(bào)告，在2003-2006年間，中國(guó)香港地區(qū)＜40歲乳腺癌約占總發(fā)病人群的17%。在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，1990-2004年間＜40歲的乳腺癌患者數(shù)占所有患者的16.4%。我國(guó)大陸年輕乳腺癌發(fā)病率較高的地區(qū)也集中在北京、上海、天津等經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)。以上海為例，上世紀(jì)七八十年代的數(shù)據(jù)顯示，上海市女性乳腺癌發(fā)病率約為13例/10萬人，但時(shí)至2000年僅35～39歲女性人群的乳腺癌發(fā)病率就達(dá)到34例/10萬人。范蕾等報(bào)告，根據(jù)上海市區(qū)疾病控制中心的統(tǒng)計(jì)，1990-2007年間上海市＜40歲乳腺癌患者比例占上海市乳腺癌發(fā)病總數(shù)的10%～20%，與上世紀(jì)八九十年代統(tǒng)計(jì)的數(shù)字相比，基本保持穩(wěn)定（表2）。 近年來，乳腺癌的死亡率隨著早期診斷技術(shù)和治療手段的改善而明顯降低。但上海疾病控制中心提供的數(shù)據(jù)顯示，上世紀(jì)七十年代初至九十年代末，上海市＜40歲乳腺癌的死亡率始終穩(wěn)定在7例/10萬人左右，并未顯示出明顯的下降趨勢(shì)。 發(fā)病特點(diǎn) 年輕乳腺癌人群往往具有較年長(zhǎng)者更晚的TNM分期、更高的組織學(xué)核分級(jí)、更高的BRCA1/2基因突變率等特點(diǎn)，而其較低的激素受體陽性率，也意味著有更少的內(nèi)分泌治療獲益。 TNM分期較晚 多數(shù)回顧性研究表明，年輕乳腺癌患者首次確診時(shí)的TNM分期較晚，即腫瘤直徑較大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較多、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性大，而這些因素也被列入乳腺癌預(yù)后最重要的指標(biāo)之列。我國(guó)的研究也表明，在＜40歲的女性患者中，Ⅱ期患者的比例明顯高于＞40歲的患者，這提示年輕乳腺癌的診斷率有待進(jìn)一步提高。 病理特征不良 年輕乳腺癌的術(shù)后病理顯示，浸潤(rùn)性癌及組織分化差者比例較高，其中分級(jí)為Ⅲ級(jí)者約占總數(shù)的2/3以上。同時(shí)，在年輕的乳腺癌患者中，激素受體陰性者的比例較高，無論雌激素受體還是孕激素受體，其陽性率低于較年長(zhǎng)的乳腺癌患者，且有顯著差異。另有研究顯示，淋巴結(jié)陰性且激素受體陽性的年輕乳腺癌患者較年長(zhǎng)者有著更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和相對(duì)較差的預(yù)后。 基因突變率較高 目前多數(shù)報(bào)道認(rèn)為，人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）/neu基因高表達(dá)在不同年齡段乳腺癌患者中的比例并無顯著差異，而Ki-67、P53高表達(dá)在年輕乳腺癌患者中較多見，且具有顯著差異。 皮特（Peto）、羅布森（Robson）等報(bào)告的乳腺癌基因檢測(cè)顯示，在年輕乳腺癌患者中，BRCA1/BRCA2突變者占15%～30%。齊布爾斯基夫（Cybulskif）等近來發(fā)現(xiàn)，CHEK2基因與乳腺癌的低齡化及多中心發(fā)病相關(guān)，其與BRCA2同時(shí)發(fā)生突變對(duì)家族性乳腺癌的發(fā)病也具有預(yù)測(cè)意義。上述的基因突變往往與乳腺癌發(fā)病低齡化及年輕乳腺癌的低組織分化、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在密切聯(lián)系。 預(yù)后不良 有研究表明，對(duì)于＜45歲的乳腺癌患者，首次診斷乳腺癌時(shí)年齡每減小1歲，乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)將增加5%。大多數(shù)研究顯示，對(duì)于臨床分期相同的兩組乳腺癌患者，年輕患者的5年、10年生存率都較年長(zhǎng)患者低。其可能的原因包括兩個(gè)：一是與年長(zhǎng)乳腺癌患者相比，年輕患者具有更高危的生物學(xué)特性；二是年輕乳腺癌患者對(duì)綜合治療，包括化療、放療和內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性較差。 危險(xiǎn)因素 乳腺癌的發(fā)病率日益走高，與很多因素有關(guān)。在年輕乳腺癌患者中，最重要的危險(xiǎn)因素非遺傳因素莫屬。德博克（De Bock）等發(fā)現(xiàn)了以家族史為重要依據(jù)的年輕乳腺癌預(yù)測(cè)模型，其中包括4點(diǎn)危險(xiǎn)因素：①在一代親屬中至少有兩例乳腺癌患者；②在50歲以下一代或二代親屬中至少有兩例女性乳腺癌患者；③在40歲以下一代或二代親屬中至少有1例乳腺癌患者；④雙側(cè)乳腺癌患者的親屬。女性若具有兩項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素，其在30歲時(shí)患乳腺癌的危險(xiǎn)比不具有這些危險(xiǎn)因素者高10.62倍，40歲時(shí)高4.56倍。 乳腺癌的其他高危因素在年輕乳腺癌中同樣具有意義，如初潮年齡早、首胎生育年齡大、吸煙和肥胖等。日益增加的工作壓力可使女性體內(nèi)激素水平失調(diào)，影響乳腺細(xì)胞的正常代謝。此外，不良的生活習(xí)慣、環(huán)境污染的加劇也對(duì)乳腺癌的發(fā)病有影響。最近研究表明，我國(guó)日益增加的甜膩飲食方式也會(huì)增加乳腺癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。然而最近也有研究發(fā)現(xiàn)，我們通常所認(rèn)為的乳腺癌高危因素，如肥胖、首胎生育年齡大，在年輕乳腺癌中可能抵消其他危險(xiǎn)因素所帶來的罹患乳腺癌的危險(xiǎn)，顯然須進(jìn)行進(jìn)一步的研究。 迄今為止，對(duì)于年輕乳腺癌發(fā)病危險(xiǎn)因素的前瞻性研究還非常有限，年輕患者對(duì)綜合治療的低反應(yīng)性使得其治療策略也尚未達(dá)成令人滿意的共識(shí)。因此，針對(duì)年輕乳腺癌發(fā)病及綜合治療的研究迫在眉睫。爭(zhēng)議與挑戰(zhàn)--年輕乳腺癌保乳治療的若干問題 對(duì)于年輕女性乳腺癌患者，我們應(yīng)追求對(duì)局部有長(zhǎng)期較好控制的保乳治療，應(yīng)在與患者充分溝通的前提下，合理制定治療方案。對(duì)乳腺癌保乳手術(shù)的局部復(fù)發(fā)應(yīng)主要通過初始治療中對(duì)乳腺癌病灶局部的處理和術(shù)后輔助治療加以控制，即合理選擇適合保乳人群，除外多中心或多灶性病變；保證術(shù)中切緣陰性；術(shù)后乳腺放療對(duì)瘤床進(jìn)行加量照射；根據(jù)輔助治療指南進(jìn)行術(shù)后輔助化療和內(nèi)分泌治療；堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪，早期發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)并進(jìn)行治療。 我國(guó)女性乳腺癌的發(fā)病特點(diǎn)與西方有所不同，其中之一是發(fā)病高峰年齡前移，在40歲后已出現(xiàn)乳腺癌發(fā)病率的增加。根據(jù)WHO關(guān)于青年的定義，45歲以下屬于青年人群，因此，我國(guó)有相當(dāng)一部分青年乳腺癌人群，她們有著更為積極的社會(huì)生活狀態(tài)，對(duì)自身形象的要求也更高。 20世紀(jì)90年代以來，隨著對(duì)乳腺癌認(rèn)識(shí)的不斷深入以及一系列大型前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)，保乳手術(shù)加術(shù)后放療與傳統(tǒng)改良根治術(shù)的療效相近，保乳治療已逐漸被醫(yī)師和患者所接受。 保乳治療的適應(yīng)證及禁忌證 目前，對(duì)保乳治療的適應(yīng)證尚存在分歧，美國(guó)乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP）B06試驗(yàn)將保乳治療的適應(yīng)證界定為：腫瘤最大直徑≤4 cm；腫瘤局限于乳房或僅累及同側(cè)淋巴結(jié)；腫物可活動(dòng)；腫物與皮膚、胸肌等無粘連；腫瘤與乳房比例適中，腫物切除后外觀可接受。由于東方女性乳房普遍偏小，我們認(rèn)為在采取保乳治療時(shí)，腫物的最大直徑不應(yīng)超過3 cm。 雖然各腫瘤中心對(duì)保乳治療適應(yīng)證的界定有所差異，但對(duì)禁忌證基本上已達(dá)成共識(shí)。2008年，《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌臨床實(shí)踐指南》對(duì)保乳治療的禁忌證進(jìn)行了總結(jié)：絕對(duì)禁忌證包括既往乳腺或胸壁放療、妊娠期間放療、鉬靶提示彌漫的可疑或惡性鈣化、病灶廣泛且無法通過單一切口的局部切除達(dá)到切緣陰性和良好外形以及病理證實(shí)切緣陽性；相對(duì)禁忌證包括累及皮膚的活動(dòng)性結(jié)締組織病、腫瘤＞5 cm、灶狀陽性切緣、已知存在BRCA1/2突變的絕經(jīng)前婦女以及≤35歲的年輕女性。值得我們重視的一點(diǎn)是，該指南把年齡≤35歲的年輕女性列入保乳的相對(duì)禁忌人群，雖然有研究者認(rèn)為，保乳治療對(duì)于該人群的意義更為重要，但年輕女性乳腺癌有其自身特點(diǎn)，對(duì)這部分人群選擇保乳治療仍須謹(jǐn)慎。 年輕乳腺癌的特點(diǎn) 年輕乳腺癌有其自身的特點(diǎn)，如腫瘤偏大、雌/孕激素受體多為陰性、組織分化差、腋窩淋巴結(jié)受累及脈管受侵犯的風(fēng)險(xiǎn)高以及容易攜帶乳腺癌易感基因BRCA1/2的突變等。 年輕女性乳腺癌難于早期發(fā)現(xiàn)，患者就診時(shí)往往腫物偏大，保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增高。難于早期發(fā)現(xiàn)的原因可能包括致密型乳腺鉬靶X線的診斷率不高、對(duì)年輕女性缺乏定期有效的乳腺癌篩查等。有研究提示，乳腺超聲和磁共振成像（MRI）可早期發(fā)現(xiàn)年輕乳腺癌，并可了解腫瘤浸潤(rùn)范圍以及是否存在多中心或多灶性病變，有助于判斷患者是否適合接受保乳治療。對(duì)于年輕乳腺癌患者，在保乳手術(shù)前應(yīng)進(jìn)行充分的乳腺影像學(xué)檢查，評(píng)估腫瘤大小，除外多中心病灶，并設(shè)計(jì)手術(shù)切除腺體的范圍。乳腺M(fèi)RI可對(duì)保乳手術(shù)的決策起到很好的輔助作用。 乳腺癌發(fā)病年齡越小往往提示存在攜帶乳腺癌易感基因的可能性越大。BRCA1基因突變攜帶者40歲以前罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是20%，70歲前的風(fēng)險(xiǎn)是80%。對(duì)于存在BRCA1或BRCA2基因突變的年輕乳腺癌患者，因考慮到以后殘余乳腺和對(duì)側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)或新發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，可行患側(cè)乳腺癌改良根治手術(shù)、對(duì)側(cè)預(yù)防性乳房單純切除聯(lián)合乳房再造。從治療和預(yù)防乳腺癌的角度來說，這種治療方法可能比保乳手術(shù)更為合適。 保乳治療后的局部復(fù)發(fā)問題 有研究提示，年輕女性乳腺癌患者保乳治療后往往有較長(zhǎng)的生存時(shí)間，但每增加1年生存時(shí)間，乳腺癌局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)累計(jì)增加1%，這提示我們須重視年輕女性乳腺癌保乳術(shù)后的局部復(fù)發(fā)問題。保乳治療的目的是提高患者的生活質(zhì)量，但如果在保乳治療的同時(shí)須面臨較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則須慎重考慮是否選擇保乳治療。 年輕女性乳腺癌保乳術(shù)后的局部復(fù)發(fā)高危因素除了腫瘤自身特點(diǎn)外，還與治療因素相關(guān)。其中一個(gè)治療因素是外科手術(shù)，包括手術(shù)范圍、切緣狀況和外科醫(yī)生的熟練程度。充分且恰當(dāng)?shù)耐饪魄谐秶墙档捅Ｈ樾g(shù)后局部復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)。保乳手術(shù)乳腺切除術(shù)式包括腫物切除、區(qū)段切除和象限切除等。象限切除范圍較大，局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)最低，但術(shù)后乳腺外觀差；腫物切除雖對(duì)乳房外形影響最小，但術(shù)后乳腺局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有所增加。因此恰當(dāng)?shù)膮^(qū)段切除可較好地平衡局部外科根治和術(shù)后美容效果。 對(duì)年輕乳腺癌患者行區(qū)段切除至少應(yīng)保證2 cm的安全邊界，術(shù)中冰凍病理檢查確保切緣陰性。韋羅內(nèi)西（Veronesi） 等的研究表明，保乳手術(shù)切緣陽性患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是陰性患者的1倍（17.4%對(duì)8.6%）。一項(xiàng)荷蘭研究發(fā)現(xiàn)，40歲以下乳腺癌患者接受保乳手術(shù)后，切緣陽性者10年局部復(fù)發(fā)率高達(dá)58%，而切緣陰性者10年局部復(fù)發(fā)率為15%，表明對(duì)年輕乳腺癌患者行保乳手術(shù)時(shí)應(yīng)務(wù)必保證切緣陰性，否則局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)大大增加。 另一個(gè)影響局部復(fù)發(fā)的治療因素是術(shù)后的綜合治療。放療作為保乳治療的重要組成部分，其作用在多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，保乳術(shù)后的全乳放療已作為規(guī)范寫入各種指南。由于年輕乳腺癌患者局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高于老年患者，因此放療作為局部控制的重要手段對(duì)年輕患者不可或缺。歐洲癌癥研究與治療組織（EORTC）22881/10882試驗(yàn)對(duì)5569例Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌患者保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)情況進(jìn)行了研究，中位隨訪5.1年的結(jié)果顯示，與40歲以上患者相比，40歲以下乳腺癌患者局部復(fù)發(fā)率明顯增加，而對(duì)瘤床進(jìn)行加量照射可將40歲以下患者的局部復(fù)發(fā)率從20%降至10%。目前保乳術(shù)后的放療主要采用三維適形及調(diào)強(qiáng)技術(shù)，從而使對(duì)靶區(qū)的照射更均勻、對(duì)周圍組織的影響更小。 乳腺癌作為全身性疾病，術(shù)后的全身治療如化療、內(nèi)分泌治療的作用日益凸顯，對(duì)降低乳腺癌保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦有重要作用。EORTC 10854試驗(yàn)納入2795例乳腺癌患者，將其隨機(jī)分為單純保乳手術(shù)組和保乳手術(shù)聯(lián)合術(shù)后36小時(shí)內(nèi)CAF（環(huán)磷酰胺+多柔比星+5-氟尿嘧啶）化療1周期組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，年齡＜43歲是局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合1周期化療后年齡＜43歲的患者局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大大降低。對(duì)于受體陽性的年輕女性乳腺癌患者，5年內(nèi)分泌治療可降低全身轉(zhuǎn)移或局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。 保乳治療后的心理關(guān)注 對(duì)年輕女性保乳手術(shù)前及術(shù)后隨訪中的心理變化不應(yīng)忽視。尤其須指出的是，患者接受保乳術(shù)后第一個(gè)月的心理狀態(tài)如焦慮、壓抑、對(duì)自我情感的控制等都優(yōu)于接受乳房切除的患者。但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，保乳患者往往會(huì)因局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)而產(chǎn)生焦慮，此時(shí)更須專業(yè)醫(yī)生給予指導(dǎo)，使患者在生理和心理上得到全面的康復(fù)。

甲狀腺功能亢進(jìn)癥常見的有Graves 病約占甲亢的60-90％， 以婦女為常見，其次是毒性腺瘤(Toxic Adenoma)和毒性多發(fā)性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(Toxic Multinodular goiter)。臨床上表現(xiàn)為神經(jīng)過敏、情緒不穩(wěn)定、手輕微震顫、心悸、心動(dòng)過速、房顫、脈壓增寬、肌無力、怕熱、出汗、大便次數(shù)增加、體重減輕、月經(jīng)不調(diào)、甲狀腺腫大等。Graves病除上述癥狀外還有侵潤(rùn)性眼病和脛骨前皮膚水腫。 實(shí)驗(yàn)室檢查 用于測(cè)定甲狀腺功能的項(xiàng)目有：T3、T4、FT3、FT4和sTSH。FT3的敏感性超過T3，而FT4的敏感性也超過T4。其原因是T3、T4在循環(huán)中絕大部分與TBG或其它蛋白結(jié)合，其濃度受TBG變化以及影響TBG的生理（妊娠）、病理（肝炎）、藥理（雌激素）等多種因素的干擾，因而特異性降低。FT3、FT4則不受上述因素影響，故更能準(zhǔn)確反映甲狀腺功能狀態(tài)。因此，F(xiàn)T3、FT4和sTSH是一個(gè)合理組合。第三代TSH試驗(yàn)（sTSH） 據(jù)美國(guó)第25屆甲狀腺年會(huì)（2002年5月在美國(guó)召開）討論認(rèn)為sTSH是目前測(cè)定甲狀腺功能失調(diào)和甲狀腺激素代替治療時(shí)，個(gè)體特異的最好測(cè)量方法，因?yàn)樗茱@示甲狀腺激素增加或減少微小波動(dòng)的狀態(tài)，能提示亞臨床甲減或亞臨床甲亢，對(duì)臨床工作有很大的幫助。但是必須指出：丘腦下—垂體軸心（hypothalamic–pituitary axis）必須正常。會(huì)議上又指出：血清T3和FT3無異是目前了解甲狀腺激素病理生理起非常重要作用，但無臨床實(shí)用價(jià)值，其主要缺點(diǎn)是測(cè)定不正確。抗甲狀腺藥物（ATD）治療Gvaves病 抗甲狀腺藥物（ATD）雖然已經(jīng)應(yīng)用了50多年，盡管放射性碘已被廣泛應(yīng)用，仍是治療療Graves病的主要的藥物，常用的有丙基硫氧嘧啶（PTU）和他巴唑（MMI），其作用是抑制T3和T4在甲狀腺合成。此外，PTU還可以抑制外周組織中的T4轉(zhuǎn)變?yōu)門3。因此在嚴(yán)重甲亢時(shí)，用大劑量PTU可以迅速控制癥狀。MMI在血清中，半衰期為6小時(shí)，而PTU只有效11/2小時(shí)。但是這兩種藥物均積聚在甲狀腺內(nèi)。單劑量MMI 30mg 產(chǎn)生的抗甲狀腺作用超過24小時(shí)。因此，在治療輕度或中度甲亢時(shí)可以每日服用一次。 ATD的免疫抑制作用：在自身免疫甲狀腺疾病中可直接影響免疫的反應(yīng)。⑴在甲狀腺細(xì)胞內(nèi)減少甲狀腺抗原的表達(dá)，并減少前列腺素和細(xì)胞素從甲狀腺細(xì)胞中釋放，從而損害免疫的反應(yīng)。⑵ATD抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞和含抗原細(xì)胞(Antigen-presenting Cell)氧基(oxygen radical)的產(chǎn)生，由此可導(dǎo)致甲狀腺自身抗體滴度降低。 ATD開始服用時(shí)，一般劑量為PTU 100mg/tid或MMI 20-30mg mg/日。大多數(shù)病人在治療6-12周后甲狀腺功能恢復(fù)正常，從治療開始每4-6周必須檢測(cè)FT3，F(xiàn)T4一次。因?yàn)镕T3恢復(fù)正常較FT4為慢。sTSH在FT3、FT4恢復(fù)正常數(shù)后數(shù)月仍處于抑制狀態(tài)。因此，在治療開始數(shù)月內(nèi)測(cè)定sTSH值的作用有限，當(dāng)FT4恢復(fù)正常時(shí)可將劑量減半繼續(xù)服用，直至FT3和FT4均恢復(fù)正常，改為維持量MMI 5mg/日或PTU 50mg/日或PTU 50mg Bid。再服12-24個(gè)月。ATD與甲狀腺激素聯(lián)合療法 在ATD治療開始，或一個(gè)療程后加服甲狀腺素可提高緩解率，這一概念早已提出。理論上，甲狀腺激素可以降低血清TSH值，從而使某些維持自身免疫應(yīng)答的甲狀腺抗原下降。這一論點(diǎn)：日本Hashizume等首先于1991年正式進(jìn)行前瞻性研究。病人服用MMI 30mg/日治療6個(gè)月，然后隨機(jī)分為兩組：一組MMI加甲狀腺素，另一組MMI加安慰劑再服12個(gè)月，隨后停止服用MMI，病人繼續(xù)服用甲狀腺素或安慰劑18個(gè)月。甲狀腺素治療組病人的血清TSH和TSH受體抗體均較安慰劑組為低。聯(lián)合治療組緩解率(99%)較安慰劑組65％為高。 其后，英國(guó)作同樣前瞻性研究，聯(lián)合治療并不能降低復(fù)發(fā)率，為何兩組研究結(jié)果截然不同其理由尚不清楚，有謂可能與種族基因不同和碘攝取量不同有關(guān)。妊 娠 甲 亢 妊娠期甲亢的治療首選ATD。PTU和MMI均能有效控制甲亢，然而文獻(xiàn)上多推薦 PTU。其理由為：⑴PTU與蛋白結(jié)合量大，通過胎盤慢，優(yōu)于MMI。⑵妊娠期服用PTU新生兒的先天性畸形頭皮缺損較服用MMI者罕見。 早在1980年Momotani就認(rèn)為新生兒畸型頭皮缺損與MMI無關(guān)。 1997年Momotani等觀察發(fā)現(xiàn)：胎兒FT4和TSH平均水平、低FT4和高TSH的發(fā)生率在使用PTU與MMI間無明顯差別。也證明PTU和MMI在致胎兒甲減方面無差異，從而認(rèn)為胎兒在子宮內(nèi)無論暴露于PTU或MMI，在智力、體力、發(fā)育及甲狀腺功能方面均無不同。 對(duì)癥狀較微、體重增加、FT4輕度上升者可不予治療，隨訪觀察。甲亢明顯者，PTU開始劑量為50-100mg Q8h.或MMI15-20mg/日，治療開始每2周診治一次，如臨床需要每2-4周測(cè)定血清FT4一次以便調(diào)整ATD的劑量。血清FT3與臍帶FT3濃度無相關(guān)。在ATD治療開始血清FT4先于FT3恢復(fù)正常，而且血清FT4濃度與臍帶FT4相關(guān)。FT4水平回恢復(fù)正常后，TSH要在數(shù)周或數(shù)月才恢復(fù)正常，因此，在治療最初2個(gè)月毋需測(cè)定血清TSH值，在FT4恢復(fù)正常后藥量可減半，以后以小劑量維持FT4在正常值范圍上1/3。 在心動(dòng)過速時(shí)可暫時(shí)應(yīng)用-受體阻滯劑心得安但不宜長(zhǎng)期應(yīng)用。該藥可使子宮收縮引起早產(chǎn)，并通過胎盤，使胎兒發(fā)育不良，心動(dòng)過緩，新生兒呼吸抑制等不良反應(yīng)。 哺乳期甲亢可服用PTU每日200-300mg，不會(huì)使乳汁內(nèi)PTU濃度升高影響新生兒的甲狀腺功能。而MMI在乳汁內(nèi)濃度較高不宜應(yīng)用。兒童和青少年甲亢 兒童和青少年Graves病需特別考慮因其治療效果不如成年人滿意。放射性碘不宜用作兒童和青少年期Graves病的治療。 ⑴放射性碘在兒童可引起甲狀腺癌變。 ⑵可能引起基因損傷雖未有資料證實(shí)。 ⑶放射性碘治療后甲減是兒童最不良的并發(fā)癥，影響兒童的發(fā)育、生長(zhǎng)和學(xué)習(xí)。 抗甲狀腺藥物抑或手術(shù)治療也很難決定。按資料分析兒童抗甲狀腺藥物治療的長(zhǎng)期緩解率較成年人為低。在另一方面手術(shù)治療術(shù)后甲減發(fā)病率也很高。術(shù)后甲狀旁功能減退和喉返神經(jīng)損傷產(chǎn)生長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)。據(jù)此考慮，最合理的選擇是先采用抗甲狀腺藥物治療一個(gè)療程1-2年，如復(fù)發(fā)再治療一個(gè)療程。ATD的不良反應(yīng) 小數(shù)病人服用ATD可發(fā)生不良反應(yīng)，常見的有粒細(xì)胞缺乏癥，其發(fā)生率為0.2-0.5％，老年人更敏感，常發(fā)生于治療開始數(shù)周或數(shù)月內(nèi)，伴有發(fā)熱、咽喉疼痛。因此，在治療開始時(shí)，必須告知患者，如發(fā)生上述癥狀，必須立即停止服用ATD并用抗生素治療，同時(shí)檢查血液有無粒細(xì)胞缺乏癥。約10％發(fā)生皮疹或蕁麻疹可用抗組織藥物治療。 服用PTU的病人約15-30％在2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨基酶升高，曾有報(bào)道PTU可引起暴發(fā)性肝炎，MMI可導(dǎo)致膽汁郁積性肝炎，雖屬罕見一但發(fā)生常為致命，常規(guī)肝功能監(jiān)測(cè)似非必要，但必須警告患者一旦出現(xiàn)黃疸乏力或尿液顏色變深必須立即停止服用ATD并立即就醫(yī)。服藥前檢查血液常規(guī)和肝功能。以后每2-4周檢查血液常規(guī)一次，必要時(shí)復(fù)查肝功能。 其他罕見的不良應(yīng)有：血管炎、腎盂腎炎、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、類狼瘡綜合征(Lupuslike syndrom)和脫發(fā)等。甲狀腺功能亢進(jìn)癥外科治療 甲狀腺功能亢進(jìn)癥常見的病因有Graves?。ㄔl(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥）、毒性腺瘤（Toxic Adenoma）和毒性多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫（Toxic Multinodular goiter）。一、外科在原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療中的地位 原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的治療，仍存在著分歧的意見，是目前內(nèi)分泌外科和內(nèi)科醫(yī)生主要爭(zhēng)論的問題?？辜谞钕偎幬铩⑼饪剖中g(shù)和放射性碘各有其優(yōu)缺點(diǎn)。雖然對(duì)某些治療方法的選擇可能有共同的認(rèn)識(shí)，但對(duì)個(gè)別病例的最佳方案選擇尚有分歧意見。 多數(shù)國(guó)家一致認(rèn)為，原發(fā)性甲亢病例應(yīng)首先采用抗甲狀腺藥物控制癥狀。在歐洲和日本采用抗甲狀腺藥物作為第一線治療者分別為77％和88％，而在美國(guó)則截然相反，只有30％甲狀腺專家采用抗甲狀腺藥物作為第一線治療。 過去20年中，在全球采用甲狀腺切除術(shù)作為原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的決定性治療已趨減少，尤其是美國(guó)，但在歐洲和日本仍主張選用甲狀腺切除術(shù)作為原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的決定性治療。手術(shù)提供一個(gè)迅速、肯定的療效，甲狀腺功能恢復(fù)正常，不需任何其他治療，且在有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生手中，病廢率很低。 大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為Graves病伴巨大甲狀腺腫或抗甲狀腺藥物治療幾個(gè)療程后，甲亢仍復(fù)發(fā)者宜采用手術(shù)治療。有人認(rèn)為Graves病伴有明顯結(jié)節(jié)者是手術(shù)的絕對(duì)指征。因后者約20%為惡性。韓國(guó)W.B. Kim 2004 (Clinical Endocrinology 60:719) 對(duì)245例甲亢病人進(jìn)行超聲探查有無甲狀腺癌。發(fā)現(xiàn)86例(35.1%)甲狀腺有結(jié)節(jié),其中直徑為5mm或以上者69例,平均直徑為10mm。62例（90%）作FNA檢查。對(duì)細(xì)胞學(xué)疑為或確實(shí)惡變的8例作甲狀腺全切除術(shù)及頸中和患側(cè)頸淋巴清掃。8例中只有一例術(shù)前可摸到腫大結(jié)節(jié)。病理組織學(xué)報(bào)告均為乳頭狀腺癌。8例中45歲以下者2例（2/155）均為早期，45歲以上者6例6.3%（6/90）均屬進(jìn)展期。癌變發(fā)病率為3.3%（8/245）。癌變與甲亢病期長(zhǎng)短、嚴(yán)重程度和甲狀腺腫大小無關(guān)，主要與年齡有密切關(guān)系。 術(shù)前準(zhǔn)備：術(shù)前常規(guī)用抗甲狀腺藥物使患者甲狀腺功能恢復(fù)正常（FT3、FT4值正常）。術(shù)前10天加服復(fù)方碘溶液（Lugol’s solution）以減少甲狀腺充血。不能耐受抗甲狀腺藥物的病人可使用β受體阻滯劑。常用的有心得安，是一種有效的腎上腺素能β受體阻滯劑，有選擇地阻滯各種靶組織的β受體對(duì)兒茶酚胺的作用，抑制腎上腺素能活動(dòng)增進(jìn)，使甲亢常見的表現(xiàn)如心悸、心動(dòng)過速、心律不齊、心輸出量增加等得到改善。此外還能抑制循環(huán)T4轉(zhuǎn)化為T3，從而使T3濃度下降。 心得安的劑量因人而異。一般劑量為40mg,q.i.d。服藥約需17－30天才能使脈率維持在每分80次左右。早、中、晚脈率波動(dòng)不超過10次。病情穩(wěn)定后加服Lugol’s溶液10－14天，可使術(shù)中和術(shù)后病情更加穩(wěn)定。送手術(shù)室前按原劑量再服一次，以維持心得安足夠的濃度。術(shù)后6小時(shí)以內(nèi)，必須按術(shù)前劑量繼續(xù)服用，以防發(fā)生危象。如果脈率每分鐘在100次以上，增加10mg，如脈率在70次以下減少10mg。鑒于循環(huán)甲狀腺激素，手術(shù)后平均7.2天才恢復(fù)正常，因此，術(shù)后一周仍須維持足夠的心得安濃度。心得安可以加強(qiáng)胰島素的低血糖作用，術(shù)后患者如因嘔吐不能進(jìn)食，必須靜脈滴注葡萄糖以防發(fā)生低血糖。 心得安禁忌癥：有哮喘史，慢性肺病和氣管痙攣，竇性心動(dòng)過緩，II度以上房室傳導(dǎo)阻滯，充血性心力衰竭，妊娠早期等禁用。 手術(shù)方法：如何避免甲亢復(fù)發(fā)是目前研究的熱點(diǎn)，手術(shù)的目的是緩解患者的甲亢和排除甲亢復(fù)發(fā)的可能性。復(fù)發(fā)的原因，大多數(shù)與殘留腺體大小有密切關(guān)系，殘留腺體越大，復(fù)發(fā)率越高。一般認(rèn)為殘留腺體少于6－8g，可使術(shù)后復(fù)發(fā)率降低到5％以下。切除腺體越多，甲狀腺功能減退（甲減）的機(jī)會(huì)越多。但是，現(xiàn)在認(rèn)為術(shù)后甲減不是并發(fā)癥，只需服用左旋甲狀腺素（Levo-thyroxine）即可。 Sugino等（1995年）報(bào)道728例甲狀腺次全切除術(shù)治療的原發(fā)性甲亢患者，用多因素分析，探討早期復(fù)發(fā)的原因，分析的因素包括年齡、性別、藥物治療持續(xù)時(shí)間、切除甲狀腺組織的重量、殘留腺體大小、術(shù)前促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）水平和抗微粒體血凝抗體（MCHA）滴度。所謂早期復(fù)發(fā)是指術(shù)后一年之內(nèi)TSH受到抑制，且持續(xù)至少6個(gè)月。殘留腺體和切除的甲狀腺組織重量平均分別為5.0和65.4g。隨訪結(jié)果早期復(fù)發(fā)者106例，占14.6%,其中59例（55.7%）是亞臨床甲亢，即甲狀腺激素水平正常，只有TSH受到抑制。據(jù)此，作者認(rèn)為術(shù)前MCHA滴度或TRAb血清水平高的患者，殘留腺體需更小些，以避免術(shù)后復(fù)發(fā)。而在Lennquist的一組病例中，殘留腺體為原來腺體重量的25％，而復(fù)發(fā)率低于2％，但他的病例甲狀腺總重量一般為20g，比Sugino的病例平均重量為65.4g輕得多。同樣是殘留腺體平均5.0g，但復(fù)發(fā)率竟相差數(shù)倍，何以解釋呢？Lennquist認(rèn)為這可能是不同地區(qū)的居民之間流行病學(xué)不同，以致比較和傳遞不同組別的結(jié)論很困難。因此，每位作者必須根據(jù)自已的計(jì)劃，詳細(xì)記錄本地區(qū)居民治療的結(jié)果加以介紹。至于術(shù)前MCHA滴度和TRAb水平高與術(shù)后早期甲亢復(fù)發(fā)密切相關(guān)一說很難證實(shí)。 Okamoto等（2000年）將1981年～1994年，14年間579例Graves病作甲狀腺次全切除術(shù)的患者分為兩組：甲組1981年～1990年共436例，乙組1991年～1994年共143例，進(jìn)行回顧性分析，分析因素為：性別、發(fā)病年齡、切除甲狀腺組織的重量、殘留腺體大小。性別和年齡兩組之間無差異。甲組殘留腺體重量平均為6g，乙組殘留腺體平均為4g較甲組為小。甲組切除甲狀腺組織重量平均為62.2g，乙組切除甲狀腺組織重量平均為82.4g較甲組為重。甲組術(shù)后復(fù)發(fā)率為8％,甲減率為10％；乙組術(shù)后復(fù)發(fā)率為3％,甲減率為51％。Okamoto認(rèn)為兩組除殘留腺體大小不同以外還有其他方面因素，因此術(shù)后甲狀腺功能失調(diào)除殘留腺體重量外還可能有其他因素。 有人認(rèn)為一側(cè)腺葉全切除，對(duì)側(cè)腺葉大部切除術(shù)治療原發(fā)性甲亢，可更準(zhǔn)確估計(jì)腺體總體大小和殘留腺體的重量。 總之從療效和安全性來看，原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥的手術(shù)治療應(yīng)切除甲狀腺組織多少仍存在著分歧意見，文獻(xiàn)上報(bào)道大多數(shù)是回顧性分析，很少有前瞻性研究，各地區(qū)應(yīng)根據(jù)本在區(qū)流行病學(xué)不同，和可能導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)的原因，作一前瞻性研究，定出本地區(qū)的治療方案。二、毒性腺瘤（Toxic Adenoma）和毒性多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫 (Toxic Multinodular goiter) 單發(fā)結(jié)節(jié)要腫大到2－3cm直徑才出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，組織學(xué)上是濾泡狀腺瘤，常是一葉摸到一個(gè)大的結(jié)節(jié)，而對(duì)側(cè)葉萎縮。相反，毒性多發(fā)結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，整個(gè)甲狀腺腫大呈結(jié)節(jié)感。這類病人常見于年齡較大，在自主性產(chǎn)生甲狀腺激素之前，甲狀腺已腫大多年，攝入過量的碘可誘發(fā)甲亢。甲狀腺激素由自主性甲狀腺組織產(chǎn)生不受TSH控制。體檢時(shí)可摸到從小到大的結(jié)節(jié)。甲狀腺腫大有時(shí)可伸延至胸骨后?；?yàn)室檢查TSH值受到抑制，T3值明顯升高，T4值升高較少。TRab和TPOab不存在與Graves病不同。 治療：最有效的方法是手術(shù)切除有自主功能的甲狀腺組織。常用的方法有腺葉切除術(shù)或甲狀腺次全切除術(shù)。