類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的診治研究進展
類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的診治研究進展錢萬生摘要:類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性、系統(tǒng)性、自身免疫性疾病,是一種慢性的、炎癥性的、破壞性的關(guān)節(jié)炎,是最常見的結(jié)締組織病,我國RA的患病率為0.32%~0.36%。除侵犯全身多個關(guān)節(jié)外,肺部也是經(jīng)常受累的臟器之一,間質(zhì)性肺炎(ILD)是類風濕性關(guān)節(jié)炎常見的肺部并發(fā)癥,見于約30%的類風濕關(guān)節(jié)炎患者,可見于類風濕關(guān)節(jié)炎的中晚期,也可先于類風濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)。關(guān)鍵詞:類風濕關(guān)節(jié)炎;間質(zhì)性肺炎;診斷;治療1危險因素英國研究者通過對英國1987至2012年內(nèi)RA-ILD患者的單因素分析指出,雖然RA患者中女性更多,但RA合并ILD并無性別差異,但也有許多研究報道,RA-ILD的患者中男性更多。這可能與男性患者中吸煙者較多有關(guān)。吸煙是RA-ILD的一個獨立的危險因素。吸煙可能誘導患者肺部瓜氨酸沉積,導致早期患者出現(xiàn)CCP陽性。抗CCP抗體滴度iv也是RA患者合并ILD的一個危險因素,很多患者抗CCP滴度升高早于關(guān)節(jié)癥狀。類風濕因子陽性與RA-ILD的相關(guān)性與抗CCP類似。此外,ERAS報道指出,RA-ILD的發(fā)病與發(fā)病年齡,血沉,HAQ1評分的增長均有關(guān)。一些類風濕關(guān)節(jié)炎的治療藥物如甲氨蝶呤、來氟米特、青霉胺、金制劑、柳氮磺嘧啶、他克莫司、TNF-α抑制劑等對肺部都有一定的毒性,與RA-ILD的發(fā)生和進展有關(guān)。若藥物的使用與患者ILD的突然發(fā)生有關(guān),且藥物減量或撤回后癥狀緩解,則提示患者為藥物性間質(zhì)性肺炎。2病理類型相對于結(jié)締組織病合并間質(zhì)性肺炎的病理類型中,NSIP最常見。RA患者合并ILD的病理類型中,UIP(普通型間質(zhì)性肺炎)最多,其次是NSIP(非特異性間質(zhì)性肺炎)。UIP的預后較差,死亡率較高。3疾病肺功能檢查雖然較敏感,但對于 RA-ILD 的診斷特異性較低。但肺功能測定的結(jié)果可提示患者預后,肺功能較好的患者預后更好。 胸部 HRCT 檢查是目前診斷、評估 RA-ILD 病情最常用的檢查手段。 RA-ILD 的HRCT 表現(xiàn)與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎相似,主要表現(xiàn)有氣腔實變,磨玻璃影,網(wǎng)狀影,蜂窩狀影,結(jié)節(jié),支氣管擴張,氣體潴留。 其中 90% 的患者有磨玻璃影, 98% 的患者有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)影。 RA-ILD 患者的 HRCT 表現(xiàn)類型與病理類型是一致的。 普通型間質(zhì)性肺炎型( UIP )最常見,其次是非特異性間質(zhì)性肺炎( NSIP ),其余依次為機化性肺炎( OP )、彌漫性肺泡損傷( DAD )、淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎( LIP )較少見。 UIP 的 HRCT 特點是網(wǎng)狀、蜂窩狀改變; NSIP 特點是磨玻璃影及肺泡炎癥。支氣管肺泡灌洗被稱為“液體肺活檢”,較肺活檢操作簡單,創(chuàng)傷小,避免出血危險,且因其可在疾病早期檢測到炎細胞、細胞因子、免疫復合物及炎性代謝物的異常,可反應間質(zhì)性肺疾病的病理生理學進展。肺活檢是確診 RA-ILD 的準確率較高的檢查手段。 但由于肺活檢是有創(chuàng)檢查,并不能廣泛的使用,且 HRCT 檢查方便操作,無創(chuàng),且特異性及敏感性較高,通常可利用HRCT 檢查診斷 RA-ILD ,所以不建議肺活檢。4治療4.1糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素通常作為首選藥物,它通過阻止中性粒細胞和淋巴細胞向肺部聚集,減少免疫復合物的形成,抑制巨噬細胞的分泌,干擾嗜中性粒細胞在內(nèi)皮上的粘附,抑制炎癥反應,進而阻止纖維化的進展。激素的治療可顯著改善肺生理參數(shù),但也有認為激素的治療效果是暫時的,整個肺部病變無法達到完全緩解?;颊邔μ瞧べ|(zhì)激素治療的反應主要取決于纖維化進展的成熟程度及病理類型,而不是病程。NSIP 對治療的反應較 UIP 好,UIP 對激素治療反應差易發(fā)展為晚期蜂窩肺,而 COP 對口服激素敏感,預后最好。 4.2免疫抑制劑 在糖皮質(zhì)激素反應欠佳時,可以改用或加用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)胞素 A、羥氯喹和嗎替麥考酚酯等,但大多數(shù)為病例報道,尚缺乏大樣本隨機雙盲對照前瞻性研究,而且由于甲氨蝶呤、來氟米特可以導致藥物性間質(zhì)性肺炎,目前對于是否應該常規(guī)應用仍有爭論。Swigris[70]觀察了 28 例使用嗎替麥考酚酯治療的CTD-ILD患者的肺功能改變情況,發(fā)現(xiàn)FVC、TLC、DLCO 預測值分別增加了 2.3%、4.0%、2.6%。另一研究[71]發(fā)現(xiàn)嗎替麥考酚酯對 CTD-ILD 患者的臨床癥狀(干咳、呼吸困難、胸部不適)、生活質(zhì)量、活動耐力均有所改善,肺部影像學檢查無進展,其中2 例出現(xiàn)改善,心臟彩超檢查發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓病情穩(wěn)定且無新發(fā)患者,提示嗎替麥考酚酯對 CTD-ILD 有穩(wěn)定病情作用,嗎替麥考酚酯對 RA-ILD 的療效僅為小樣本研究。經(jīng)典的口服 DMARD 藥物治療對 RA-ILD 的遠期療效及預后改善仍不確切。 4.3TNF-α 拮抗劑 細胞因子在纖維化形成的整個過程中起重要作用,目前研究最多的是細胞因子TNF-α。Vassallo 等報道[72]用激素治療 RA-ILD 期間,ILD 仍有進展,改用 TNF-α 抑制劑英夫利昔單抗(類克)來控制關(guān)節(jié)癥狀改善肺功能,隨訪 1 年,除關(guān)節(jié)癥狀改善外,呼吸困難、咳嗽等癥狀及肺功能均有改善,認為英夫利昔單抗(類克)對 RA-ILD 可能有益。而來自英國生物制劑注冊中心的數(shù)據(jù)[73]顯示:相比傳統(tǒng)的 DMARD,拮抗 TNF治療的 RA-ILD 死亡率無顯著增加,但是 RA-ILD 死亡人群中應用 TNF-α 拮抗劑的人數(shù)最多。新的生物制劑在 RA-ILD 患者的改善預后不十分清楚,仍需要大規(guī)模、雙肓、隨機的臨床試驗來評價其遠期療效及不良反應。5結(jié)論RA是常見的自身免疫性疾病,臨床表現(xiàn)多樣,是我國人群喪失勞動力和致殘的主要原因之一。ILD是一種主要累及肺間質(zhì)、肺泡和細支氣管的彌漫性肺疾病。RA-ILD的發(fā)生率較高,且在早期無癥狀,臨床容易漏診,預后較差。近年來,RA-ILD日益引起風濕科、影像科和呼吸科醫(yī)師的關(guān)注。因此,通過研究RA-ILD的發(fā)生率、臨床特點和相關(guān)因素,找出預測ILD發(fā)生的指標,以利于RA-ILD的早期診斷、早期治療、改善預后。參考文獻:[1]陳麗明.類風濕關(guān)節(jié)炎合并間質(zhì)性肺疾病臨床分析[D].吉林大學,2013.[2]曲丹,徐小嫚,馬躍,趙立.類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的CT影像特點[J].中國全科醫(yī)學,2014,33:4018-4021.[3]張玲,孫耕耘.類風濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)間質(zhì)性肺疾病的臨床研究[J].中華肺部疾病雜志(電子版),2012,02:117-123.
錢萬生 甘州區(qū)人民醫(yī)院 風濕免疫科