（摘自《中華兒科雜志》2008,46(6)428-430)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組在1998年曾提出臨床應(yīng)用基因重組人生長激素的建議（中華兒科雜志，1997.37：234），在此基礎(chǔ)上，2006年10月再次對矮身材兒童的診斷治療進(jìn)行了廣泛深入的討論，取得了一致意見，現(xiàn)綜合如下，俾便臨床工作者參考?！景聿牡亩x】 矮身材是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標(biāo)準(zhǔn)差者（-2SD），或低于第3百分位數(shù)（-1.88SD）者，其中部分屬正常生理變異，為正確診斷，對生長滯后的小兒必須進(jìn)行相應(yīng)的臨床觀察和實驗室檢查?！静∫颉?導(dǎo)致矮身材的因素甚多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病導(dǎo)致矮身材的機(jī)理迄今未闡清（見表1）【診斷】對矮身材兒童必須進(jìn)行全面檢查，明確原因，以利治療。一、病史應(yīng)仔細(xì)詢問：患兒母親的妊娠情況；患兒出生史；出生身長和體重；生長發(fā)育史；父母親的青春發(fā)育和家庭中矮身材情況等。二、體格檢查除常規(guī)體格檢查外，應(yīng)正確測量和記錄以下各項：①當(dāng)前身高和體重的測定值和百分位數(shù)；②身高年增長速率（至少觀察3個月以上）；③根據(jù)其父母身高測算的靶身高；④BMI值；⑤性發(fā)育分期。 三、實驗室檢查 1．常規(guī)檢查 應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血、尿檢查和肝、腎功能檢測；疑診腎小管中毒者宜作血氣及電解質(zhì)分析；女孩均需進(jìn)行核型分析；為排除亞臨床甲狀腺功能低下，應(yīng)常規(guī)檢測甲狀腺激素水平。 2．骨齡（Bone Age,BA）判定 骨骼的發(fā)育貫穿整個生長發(fā)育過程，是評估生物體發(fā)育情況的良好指標(biāo)，骨齡即是各年齡時的骨成熟度，是對左手腕、掌、指骨正位X線片觀察其各個骨化中心的生長發(fā)育情況進(jìn)行測定的。目前國內(nèi)外使用最多的方法是G-P法（Greulich & Pyle）和TW3法(Tanner-Whitehouse)，我國臨床上多數(shù)采用G-P法。正常情況下，骨齡與實際年齡的差別應(yīng)在±1歲之間，落后或超前過多即為異常。 3．特殊檢查（1）進(jìn)行特殊檢查的指征 ①身高低于正常參考值減2SD（或低于第3百分位數(shù)）者；②骨齡低于實際年齡2歲以上者；③身高增長率在第25百分位數(shù)（按骨齡計）以下者，即：＜2歲兒童為＜7CM/rh；④臨床有內(nèi)分泌紊亂癥狀或畸形綜合征表現(xiàn)者；⑤其他原因需進(jìn)行垂體功能檢查者。（2）生長激素-胰島素樣生長因子-1軸（GH-IGF-1）功能測定 以往曾應(yīng)用的運動、睡眠等生理性篩查試驗?zāi)壳耙押苌賾?yīng)用，多數(shù)都直接采用藥物刺激試驗（見表2）。（3）胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）測定 兩者的血清濃度隨年齡增長和發(fā)育進(jìn)程而增高，且與營養(yǎng)等因素相關(guān)，各實驗室應(yīng)建立自己的參比數(shù)據(jù)。（4）IGF-1生成試驗 對疑為GH抵抗（Laron綜合征）的患兒，可用本試驗檢測GH受體功能。①方法一：按0.075-0.15U/（kg·d）每晚皮下注射rhGH 1周，于注射前、注射后第5和第8天各采血樣一次，測定IGF-1；②方法二：按0.3 U/（kg·d）每晚皮下rhGH，共4d,于注射前和末次注射后各采血樣1次，測定IGF-1，正常者的血清IGF-1在注射后會較其基值增高3倍以上，或達(dá)到與其年齡相當(dāng)?shù)恼Ｖ?。?）其他內(nèi)分泌激素的檢測 依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，可視需要對患兒的其他激素選擇進(jìn)行檢測（6）下丘腦、垂體的影像學(xué)檢查 矮身材兒童均應(yīng)進(jìn)行顱部的MRI檢查，以排除先天發(fā)育異?；蚰[瘤的可能性。（7）核型分析 對疑有染色體畸變的患兒都應(yīng)進(jìn)行核型分析?！捐b別診斷】 根據(jù)病史，體檢等資料分析，對營養(yǎng)不良、精神心理性家庭性特發(fā)性矮身材、小于胎齡兒、慢性系統(tǒng)性疾病等因素造成的非生長激素缺乏的矮身材比較容易識別 對常見的導(dǎo)致矮身材的病因應(yīng)予以鑒別，如：軟骨發(fā)育不良、甲狀腺功能低下癥、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲；臨床還需注意某些綜合征的可能，如：Prader-Willi綜合征，Silver-Russeli綜合征，Noonan綜合征等。【治療】1.矮身材兒童的治療措施取決于其病因 精神心理性、腎小管酸中毒等患兒在相關(guān)因素被消除后，其身高增長率即見增高，日常營養(yǎng)和睡眠的保障與正常的生長發(fā)育關(guān)系密切。2.生長激素 隨著基因重組人生長激素（rhGH臨床應(yīng)用經(jīng)驗的大量累積，目前獲準(zhǔn)采用rhGH治療的病種逐漸增多，自1985年美國FDA批準(zhǔn)rhGH治療生長激素缺乏癥以來，陸續(xù)核準(zhǔn)的病病有慢性腎功能衰竭（1993）、先天性卵巢發(fā)育不全（1996-1997）、Prader-Willi綜合征（2000）、小于胎齡兒（2001）和特發(fā)性矮身材（2003）。由于大部分小于胎齡兒在生后2-3年內(nèi)都會呈現(xiàn)追趕生長，身高可以達(dá)到與其靶身高相稱的生長曲線范疇，故對小于胎齡兒都應(yīng)定期隨訪觀察。一般在3周歲時，如其生長仍然滯后，應(yīng)考慮GH治療。2003年FDA批準(zhǔn)GH用于特發(fā)性矮身材，即：①非GH缺乏的原因不明者；②身高低于同性別、同年齡兒正常參比值2.25SD以上；③預(yù)計其成人期終身高在-2SDS以下。（1）劑型 國內(nèi)可供選擇的有rhGH粉劑和水劑兩種，后者的增長效應(yīng)稍好。（2）劑量 生長激素的劑量范圍較大，應(yīng)根據(jù)需要和觀察到的療效進(jìn)行個體化調(diào)整。目前國內(nèi)常用劑量是0.1-0.15IU/kg·d，每周0.23-0.35mg/kg；對青春發(fā)育期患兒、Turner患兒、小于胎齡兒、特發(fā)性矮身材和某些部份性生長激素缺乏癥患兒的應(yīng)用劑量為0.15-0.20IU／（㎏.d）每周0.35-0.46（㎎.㎏）（注：WHO標(biāo)注生長激素1㎎=30U）（3）用法：每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位為大腿中部1/2的外、前側(cè)面，每次注射應(yīng)更換注射點，避免短期內(nèi)重復(fù)而引致皮下組織變性。（4）療程：生長激素治療矮身材的療程視需要而定，通常不宜短于1-2年，過短時患兒的獲益對其終身高的作用不大。（5）副作用：常見的副作用為：①甲狀腺功能減低：常在開始注射2-3月后發(fā)生，可按需給予L-甲狀腺素片糾正；②糖代謝改變：長期較大量使用生長激素可能使患兒發(fā)生胰島素抵抗?？崭寡呛鸵葝u素水平上升，但很少超過正常高限，停用生長激素數(shù)月后即可恢復(fù)，在療程中應(yīng)注意監(jiān)測，對有糖尿病家族史者和肥胖兒尤須注意；③特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高：生長激素可引起納、水潴留，個別患者會出現(xiàn)特發(fā)性顱內(nèi)壓升高、外周水腫和血壓升高，多發(fā)生于慢性腎功能衰竭、Turner綜合癥和GH缺乏癥所致生長障礙患兒，可暫停GH治療，并加用小劑量（如：氫氯噻嗪）降低顱內(nèi)壓；④抗體產(chǎn)生：由于制劑純度的不斷提高，目前抗體產(chǎn)生率已減少，水溶液制劑更少；⑤股骨頭滑脫、壞死：因為骨骼在治療后生長加速、肌力增強(qiáng)，運動增多時可能引起股骨頭滑脫、無菌性壞死、致跛行，亦可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)疼痛，呈外旋性病理狀態(tài)，可暫時停用GH并補充維生素D和鈣片治療⑥注射局部紅腫或皮疹：通常在數(shù)日內(nèi)消失，可繼續(xù)使用，目前已甚少見⑦誘發(fā)腫瘤的可能性：國際上有關(guān)組織曾進(jìn)行過相關(guān)調(diào)查研究，根據(jù)國家合作生長組和藥物治療研究中心等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的大量流行病學(xué)資料，包括對腫瘤患者年齡、性別和種族等人群信息進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示無潛在腫瘤危險因素存在的兒童，GH治療不增加白血病發(fā)生和腫瘤復(fù)發(fā)的危險，但對曾有腫瘤、有家族腫瘤發(fā)生遺傳傾向、畸形綜合征，長期超生理劑量GH應(yīng)用時需謹(jǐn)慎，治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血清IGF-1水平，超過正常參照值+2SD者宜暫時停用。3. 其他藥物：①療程中應(yīng)注意鈣、微量元素等的補充，以供骨生長所需；②蛋白同化激素：常與生長激素并用治療Turner綜合征，國內(nèi)大多使用司坦唑醇stanozolol,康力龍），常用劑量為0.025-0.05㎎/(㎏.d)需注意骨齡增長情況；③IGF-1性腺軸抑制（GnRHa），芳香酶抑制劑（Letrozole，來曲唑）等亦曾被用于治療矮身材，國內(nèi)目前無足夠資料分析，故不建議常規(guī)應(yīng)用?！倦S訪】所有確診矮身材患兒都應(yīng)進(jìn)行長期隨訪 使用生長激素治療者每3個月應(yīng)隨訪1次：測量身高（最好測算⊿SDS）此處還要進(jìn)行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰島素等檢測，以便及時調(diào)整GH劑量和補充甲狀腺素。每年檢查骨齡1次。療程中應(yīng)觀察性發(fā)育情況，按需處理。疑有顱內(nèi)病變者應(yīng)注意定期重復(fù)顱部MRI掃描。 （沈永年 王慕逖 整理）

性早熟診斷要點 1.女孩＜8 歲乳房發(fā)育，陰毛呈現(xiàn)至初潮發(fā)生；男孩＜9 歲睪丸增大(長徑＞2cm)，陰莖增長增粗，出現(xiàn)陰毛，變聲，遺精等。 2.身高、體重加速增長?？砂橛行栽缡斓脑l(fā)疾病表現(xiàn)。 3.外源性雌激素攝入者(如避孕藥)，有乳暈及陰唇色素增深，1 月左右見陰道“撤退性”出血，其后1～2 月乳房消退至未發(fā)育狀態(tài)。 4.血清卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2 )值顯著升高。 5.超聲檢查可見卵巢增大，容積＞1ml；睪丸容積＞2.5ml。X 線攝片示骨齡提前。顱骨X 線片、CT 或MRI 檢查以排除中樞器質(zhì)性病變。 血漿FSH、LH測定 FSH——卵泡細(xì)胞生成素，由腺垂體分泌，可促進(jìn)卵泡發(fā)育。 LH——黃體生成素，由腺垂體分泌，可促進(jìn)排卵。 特發(fā)性性早熟患兒血漿FSH、LH基礎(chǔ)值可高于正常，常常不易判斷，需借助于GnRH刺激試驗，亦稱黃體生成素釋放激素（LHRH）刺激試驗。一般采用靜脈注射Gnrh，按2.5μg/kg/最大劑量≤100μg），于注射前（基礎(chǔ)值）和注射后30、60、90及120分鐘分別采取測定血清LH和FSH，當(dāng)HL峰值＞15U/L（女），或＞25U/L（男）；LH/FSH峰值＞0.6，LH峰值/基值＞3時，可以認(rèn)為其性腺軸功能已經(jīng)啟動。 骨齡測定 根據(jù)手和腕部X線片評定骨齡，評估骨骼發(fā)育是否超前，性早熟患兒一般骨齡超過實際年齡。 B超檢查 選擇盆腔B超檢查女孩卵巢、子宮的發(fā)育情況；男孩注意睪丸、腎上腺皮質(zhì)等部位，若盆腔B超顯示卵巢內(nèi)可見多個≥4mm的卵泡；則為性早熟，若發(fā)現(xiàn)單個直徑＞9mm的卵泡，則多為囊腫，若卵巢不大而子宮長度＞3.5cm并見內(nèi)膜增厚則多為外源性雄激素作用。 CT或MRI檢查 懷疑顱內(nèi)腫瘤或腎上腺疾病所致者，應(yīng)進(jìn)行頭顱或腹部CT或MRI檢查。 其他檢查 根據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)可進(jìn)一步選擇其他檢查，如懷疑甲狀腺功能低下可測定T3、T4、TSH，性腺腫瘤睪酮和雌二醇濃度增高，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患兒血17—羥孕酮（17—OHP）和尿17—酮類固醇（17—KS）明顯增高。 性早熟治療方案 該病治療依病因而定，中樞性性早熟的治療目的：①抑制或減慢性發(fā)育，特別是阻止女孩月經(jīng)來潮，②抑制骨骼成熟，改善成人期最終升高，③恢復(fù)相應(yīng)年齡應(yīng)有的心理行為。 （一）病因治療 腫瘤引起者應(yīng)手術(shù)摘除或進(jìn)行化療，放療、甲狀腺功能低下所致者予甲狀腺制劑糾正甲狀腺功能，先天性腎上腺皮質(zhì)增生患者可采用皮質(zhì)醇類激素治療。 （二）藥物治療 1、促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa） 天然的GnRH為10個氨基酸多肽，目前常用的幾GnRHa都是將分子中第6個氨基酸，即甘氨酸換成D—色氨酸、D—絲氨酸、D—組氨酸、D—亮氨酸而成的長效合成激素，其作用是通過下降調(diào)節(jié)，減少垂體促性腺激素的分泌，使雌激素恢復(fù)到青春期前水平?？砂?.1mg/kg，每4周（即28天）肌肉注射1次，用藥后，患者的性發(fā)育及身高增長，骨齡成熟均得以控制，其作用為可逆性，若能盡早治療可改善成人期最終身高。 2、性腺激素 其作用機(jī)制是采用大劑量性激素反饋抑制下丘腦-垂體促性腺激素分泌。如甲孕酮又稱安宮黃體酮，為孕酮衍生物，用于女孩性早熟，每日口服劑量為10~30mg，出現(xiàn)療效后減量維持。環(huán)丙孕酮為17—羥孕酮衍生物，不僅可阻斷性激素受體，并可減少促性腺激素的釋放，劑量每日70—150mg/m2，上述兩藥不能改善成人期身高。 提示：在藥物治療方面，輕度性早熟可采用中藥如知柏地黃丸、大陰補丸及其他湯藥治療；中度以上及真性性早熟則可在醫(yī)生指導(dǎo)下用孕激素、促性腺釋放激素類藥品治療。 性早熟預(yù)防 1、要預(yù)防性早熟的發(fā)生，家長還應(yīng)注意少給孩子吃雞肉、牛肉、羊肉、蠶蛹等，也不要濫用未經(jīng)嚴(yán)格檢測的所謂兒童食品。 2、勿給孩子濫服營養(yǎng)滋補品，比如蜂王漿、花粉制劑、雞胚等“補藥”，妥善存放避孕藥物、豐乳美容品等，以免孩子誤服或接觸。 3、及早發(fā)現(xiàn)，及時治療。家長除掌握必要的醫(yī)學(xué)知識外，平時應(yīng)多留心觀察孩子是否有第二性征過早出現(xiàn)、10歲以下的孩子身高增長突然加速等現(xiàn)象，一旦發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)及時前往正規(guī)醫(yī)院就診。 4、對性早熟的兒童應(yīng)進(jìn)行月經(jīng)知識和經(jīng)期衛(wèi)生的教育，性教育應(yīng)根據(jù)兒童的理解力及早開始。 總之，如果兒童出現(xiàn)性早熟，作為家長一定要解除顧慮，分析病因，耐心解說，不要讓孩子有精神負(fù)擔(dān)，同時積極配合醫(yī)生，精心檢查與治療，那么，性早熟的兒童仍然可以正常發(fā)育，也不會影響今后的結(jié)婚與生育。 【附1】女孩發(fā)育的早期征象： （1）身高加速增長和骨盆發(fā)育。 （2）乳房下有硬節(jié)，腫痛。 （3）乳暈、乳房增大，隆起，著色。 （4）大陰唇、

性早熟的病因很多，可按下丘腦—垂體—性腺軸功能是否提前發(fā)動，分為中樞性（真性）和外周性（假性）兩類。 （一）中樞性性早熟（CPP） 亦稱真性性早熟，由于下丘腦—垂體—性腺軸功能過早啟動，GnRH脈沖分泌，患兒除有第二性征的發(fā)育外，還有卵巢或睪丸的發(fā)育。性發(fā)育的過程和正常青春期發(fā)育的順序一致。只是年齡提前。主要包括繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的器質(zhì)性病變和特發(fā)性性早熟。 1、特發(fā)性性早熟 又稱體質(zhì)性性早熟，是由于下丘腦對性激素的負(fù)反饋的敏感性下降，使促性腺素釋放激素過早分泌所致，女性多見，約占女孩CPP的80％以上，而男孩則僅為40％左右。 2、繼發(fā)性性早熟 多見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常，包括：①腫瘤或占位性病變：下丘腦錯構(gòu)瘤、囊腫、肉芽腫，②中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，③獲得性損傷：外傷、術(shù)后放療或化療，④發(fā)育異常：腦積水、視中隔發(fā)育不全等。 3、其他疾病 原發(fā)性甲狀腺功能減低癥。 （二）外周性性早熟 亦稱假性性早熟。是非受控于下丘腦—垂體、性腺功能所引起的性早熟，有第二性征發(fā)育，有性激素水平升高，但下丘腦—垂體—性腺軸不成熟、無性腺的發(fā)育。 1、性腺腫瘤 卵巢顆?！菽ぜ?xì)胞瘤、黃體瘤、睪丸間質(zhì)細(xì)胞瘤、畸胎瘤等。 2、腎上腺疾病 腎上腺腫瘤、先天性腎上腺皮質(zhì)增生等。 3、外源性 如含雌激素的藥物、食物、化妝品等。 4、其他 McCune—Albright綜合征。 （三）部分性性早熟 單純?nèi)榉吭绨l(fā)育、單純性陰毛早發(fā)育、單純性早初潮。 （四）有些性早熟是由于體內(nèi)出現(xiàn)腫瘤，這些腫瘤能分泌類似性激素的物質(zhì)，有時候在腫瘤還較小時，它分泌的性激素的量已經(jīng)很大，足以引起性發(fā)育，所以有性早熟的患兒一定要及時看醫(yī)生，及早進(jìn)行診治。 性早熟的危害 1、特發(fā)性性早熟兒童受體內(nèi)性激素影響，體格增長過早加速，骨骺融合提前，生長期縮短，生長早期停止，致使最終的成人身高低于按正常青春期發(fā)育的同齡正常兒童身高。 2、性早熟兒童雖性征發(fā)育提前，但心理、智力發(fā)育水平仍為實際年齡水平，過早的性征出現(xiàn)和生殖器官發(fā)育會導(dǎo)致未成熟孩子心理障礙，會有自卑、自閉心理，也給生活帶來諸多不便，嚴(yán)重者甚至影響讀書學(xué)習(xí)。