中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)是指由于下丘腦．垂體．性腺軸(hypothalamie-pituitary-gonadal axis，HPGA)功能提前啟動(dòng)而導(dǎo)致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見(jiàn)兒科內(nèi)分泌疾病。發(fā)病率約為1／5 000－1／10 000，女孩約為男孩的5－10倍。其對(duì)機(jī)體的影響主要表現(xiàn)為：由于性發(fā)育過(guò)早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟較快，骨齡超過(guò)實(shí)際年齡而骨骺提前愈合，影響患兒的終身高；由于第二性征過(guò)早發(fā)育及性成熟，可能帶來(lái)相應(yīng)的心理問(wèn)題或社會(huì)行為異常。目前國(guó)內(nèi)外普遍應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin．releasinghormone analogs，GnRHa)治療CPP。數(shù)十年來(lái)，世界范圍內(nèi)青春期發(fā)育開(kāi)始的年齡有逐漸提前趨勢(shì)，CPP的診斷與治療日益引起人們重視。為規(guī)范兒童CPP的診療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組早在2007年即制定了《中樞性(真性)性早熟診治指南》；2010年衛(wèi)生部也組織制定了《性早熟診療指南(試行)》。但關(guān)于CPP的診斷及GnRHa的臨床應(yīng)用仍存在較多頗具爭(zhēng)議的問(wèn)題，亟待解決。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組再次組織專家進(jìn)行討論并達(dá)成以下共識(shí)，以指導(dǎo)兒科內(nèi)分泌醫(yī)師對(duì)CPP的診療?！綜PP的診斷】一、臨床診斷根據(jù)患兒出現(xiàn)第二性征的時(shí)間、癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，首先確定患兒是否為CPP。性早熟按HPGA功能是否提前啟動(dòng)分為中樞性性早熟(GnRH依賴性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依賴性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)。(2)線性生長(zhǎng)加速：年生長(zhǎng)速率高于正常兒童。(3)骨齡超前：骨齡超過(guò)實(shí)際年齡1歲或1歲以上。(4)性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)直徑>4 mm的卵泡；男孩睪丸容積I>4 ml。(5)HPGA功能啟動(dòng)，血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平。在臨床診斷過(guò)程中還應(yīng)注意以下問(wèn)題：1．性早熟的年齡界定：性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。近年來(lái)世界各地的調(diào)查顯示，乳腺發(fā)育的年齡呈現(xiàn)明顯提前趨勢(shì)，但初潮年齡僅略為提前，且具有種族和地域差異。美國(guó)Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議將性早熟的年齡界定為白種女孩<7歲，非裔女孩<6歲，但存在爭(zhēng)議。性發(fā)育開(kāi)始的時(shí)間與遺傳、環(huán)境、肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。<-->肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。<-->肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。<---->肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。<---->2．性發(fā)育的順序及進(jìn)程：性發(fā)育是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，且具有一定規(guī)律。CPP是由于HPGA功能提前啟動(dòng)所致，性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致。女孩青春期發(fā)育順序?yàn)椋喝榉堪l(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，腋毛生長(zhǎng)，月經(jīng)來(lái)潮。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大(≥4 ml時(shí)即標(biāo)志青春期開(kāi)始)，繼而陰莖增長(zhǎng)增粗，陰毛、腋毛生長(zhǎng)及聲音低沉、胡須，出現(xiàn)遺精。性發(fā)育的速度存在明顯個(gè)體差異。一般性發(fā)育過(guò)程可持續(xù)3—4年，女孩每個(gè)Tanner分期的進(jìn)展歷時(shí)約1年。男孩Tanner分期進(jìn)展與女孩類似，但從睪丸開(kāi)始增大至遺精歷時(shí)比女孩稍長(zhǎng)。在性早熟的診斷過(guò)程中，對(duì)于典型的界定年齡(女孩8歲，男孩9歲)前出現(xiàn)性發(fā)育征象的患兒較易診斷，但在重視性發(fā)育開(kāi)始年齡的同時(shí)，還應(yīng)考慮性發(fā)育的順序及進(jìn)程，性發(fā)育順序或進(jìn)程異常，可為性早熟的不同表現(xiàn)。對(duì)進(jìn)一步診斷和處理有重要提示意義。性發(fā)育順序異常時(shí)需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又稱變異型青春期(pubertal variants)，包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)(premature adrenarche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarehe)和單純性早初潮(premature menarche)。性發(fā)育進(jìn)程異常時(shí)，應(yīng)警惕以下情況:(1)慢進(jìn)展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分兒童在界定年齡前(7－8歲)出現(xiàn)性發(fā)育征象，但性發(fā)育過(guò)程及骨齡進(jìn)展緩慢，線性生長(zhǎng)亦保持在相應(yīng)百分位數(shù)。(2)快進(jìn)展型青春期(rapidly progressive pubeay)：部分兒童雖然在界定年齡后才開(kāi)始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程迅速，從一個(gè)發(fā)育分期進(jìn)展到下一分期的時(shí)間較短(<6個(gè)月)。生長(zhǎng)速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過(guò)實(shí)際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。對(duì)慢進(jìn)展型性早熟應(yīng)堅(jiān)持隨訪，必要時(shí)每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)給予干預(yù)。對(duì)于快進(jìn)展型青春期則可能需按性早熟方案處理。< span="">3．生長(zhǎng)加速：在性發(fā)育的過(guò)程中可出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，一般女孩9—10歲，男孩11－12歲出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，但具有個(gè)體及種族差異，且與性發(fā)育分期相關(guān)。在Tanner II－Ⅳ期，女孩出現(xiàn)生長(zhǎng)加速的比例分別為40％、30％、20％，而男孩出現(xiàn)生長(zhǎng)加速的比例則分別為8％、60％、28％。甚至有10％的女孩在乳腺開(kāi)始發(fā)育前出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，4％的男孩在TannerV期始出現(xiàn)生長(zhǎng)加速。若缺乏患兒生長(zhǎng)速率的資料，則需監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)情況3－6個(gè)月，以進(jìn)一步評(píng)估是否出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，以及評(píng)估是否為快進(jìn)展型性發(fā)育。4．性腺發(fā)育評(píng)估：女孩盆腔B超：子宮長(zhǎng)度3．4－4．0cm，卵巢容積1－3ml(卵巢容積=長(zhǎng)×寬×厚cm×0．5233)，并可見(jiàn)多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡，提示青春期發(fā)育。子宮內(nèi)膜回聲具有較好的特異性，但敏感性稍低(42％～87％)，可作為CPP與正常女孩及單純?nèi)橄僭绨l(fā)育女孩的鑒別診斷的輔助檢查之一，但不能作為與其他外周性性早熟的鑒別手段。男孩睪丸：睪丸容積≥4 m1(睪丸容積=長(zhǎng)×寬×厚cm×0．71)或睪丸長(zhǎng)徑>2．5 cm，提示青春期發(fā)育。5．正確評(píng)估HPGA功能是否啟動(dòng)：(1)黃體生成素(1uteinising hormone，LH)基礎(chǔ)水平。在CPP的診斷過(guò)程中，LH較卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)更具有臨床意義。但基礎(chǔ)LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測(cè)方法的影響而差異較大；缺乏相應(yīng)的正常值資料；且約50％左右Tanner 1I期的女孩LH基礎(chǔ)值可在青春期前的水平。(2)GnRH激發(fā)試驗(yàn)：GnRH激發(fā)試驗(yàn)是診斷CPP的金標(biāo)準(zhǔn)，也是鑒別CPP和外周性性早熟的重要依據(jù)。但臨床上由于各種因素影響，不能單純依據(jù)GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行診斷，在結(jié)果評(píng)估的過(guò)程中應(yīng)注意以下問(wèn)題：①激發(fā)藥物：激發(fā)試驗(yàn)應(yīng)用的藥物為GnRH，所用劑量為2．5ug／(kg·次)，最大劑量100ug。GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強(qiáng)數(shù)十倍，峰值在60～120 min出現(xiàn)，一般不推薦其在常規(guī)診斷中使用。如用GnRHa替代，則應(yīng)有各實(shí)驗(yàn)室自己的藥物劑量及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。②檢測(cè)方法：應(yīng)用不同的方法檢測(cè)時(shí)，診斷臨界值不同。免疫熒光法(IFMA)，LH峰值>9．6 U／L(男孩)或>6．9 U／L(女孩)；免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)，LH峰值≥5．0U／L均提示性腺軸啟動(dòng)。因此，不同的檢測(cè)方法，不宜采用同一臨界值進(jìn)行結(jié)果評(píng)判。有條件的中心和實(shí)驗(yàn)室宜建立自己的診斷界值。③正確評(píng)估LH峰值／FSH峰值：LH峰值／FSH峰值>0．6，考慮青春期啟動(dòng)，但應(yīng)注意同時(shí)要滿足LH峰值≥5．0U／L。單純以LH峰值／FSH峰值>0．6作為診斷指標(biāo)，易造成誤診。LH峰值／FSH峰值還有助于快進(jìn)展型與非進(jìn)展型CPP的鑒別(快進(jìn)展型CPP患兒的LH峰值／FSH峰值比值較高)。④在GnRH激發(fā)試驗(yàn)中，F(xiàn)SH的基礎(chǔ)值和峰值對(duì)性早熟診斷無(wú)明顯臨床意義。⑤另外，在判斷結(jié)果時(shí)，尚需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進(jìn)展情況、身高和骨齡的變化等進(jìn)行綜合分析。對(duì)于部分病程較短的患兒，在乳房開(kāi)始發(fā)育的早期、未出現(xiàn)明顯的生長(zhǎng)加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前時(shí)，GnRH激發(fā)試驗(yàn)可為假陰性。對(duì)此類患兒應(yīng)密切隨訪性征發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、骨齡等，必要時(shí)應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)。(3)性激素水平：性激素水平不宜作為CPP的診斷指標(biāo)。雌二醇的水平變異較大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但當(dāng)雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg／m1)時(shí)，應(yīng)高度警惕卵巢囊腫或腫瘤。二、病因診斷根據(jù)病因CPP又分為：特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP(繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性早熟)(表1)。臨床診斷明確后，即應(yīng)進(jìn)行cPP的病因診斷，根據(jù)病情進(jìn)行頭顱MRI檢查、腎上腺功能、甲狀腺功能等檢測(cè)，以了解是否中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或其他疾病所致。表1 CPP的分類及病因 分類 疾病特發(fā)性CPP繼發(fā)性CPP中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常 腫瘤或占位性病變：下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、囊腫、肉芽腫中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染獲得性損傷：外傷、術(shù)后、放療或化療先天發(fā)育異常：腦積水，視中隔發(fā)育不全等其他疾病 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 McCune-Albright綜合征 家族性男性限性性早熟 先天性甲狀腺功能減低癥1．頭顱影像學(xué)檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)異常：CPP以女孩多見(jiàn)，其中80％－90％為特發(fā)性CPP。但6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的CPP女孩中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20％，且年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大。男性性早熟雖然發(fā)病率相對(duì)較低，但25％－90％的患兒具有器質(zhì)性原因，約2／3的患兒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，50％左右的患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因此，對(duì)年齡小于6歲的CPP女孩以及所有男性性早熟患兒均應(yīng)常規(guī)行頭顱MRI檢查。6－8歲的CPP女孩是否均需行頭顱MRI檢查尚有爭(zhēng)議，但對(duì)有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進(jìn)展型的患兒則應(yīng)行頭顱MRI檢查。2．排除其他繼發(fā)性疾?。涸贑PP的診斷過(guò)程中，還應(yīng)注意明確性早熟是否繼發(fā)于下列疾病。(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 本病大多為21羥化酶缺乏，是導(dǎo)致男孩外周性性早熟的最常見(jiàn)原因。表現(xiàn)為陰莖增大、增粗，陰囊色素沉著，睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致。早期身高增長(zhǎng)加速，骨齡提前顯著。血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高。長(zhǎng)期未經(jīng)診斷治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。(2)McCune-Albright綜合征 又稱多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良，多見(jiàn)于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征為特點(diǎn)。多數(shù)患兒可僅表現(xiàn)有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌異常，還可出現(xiàn)卵巢單側(cè)囊腫。但其性發(fā)育過(guò)程與CPP不同，常先有陰道出血發(fā)生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發(fā)試驗(yàn)呈外周性性早熟。隨病程進(jìn)展，部分可轉(zhuǎn)化為CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial malelimited precocious puberty) 本病是由于LH受體激活突變所致，呈家族性?；純?－3歲時(shí)出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對(duì)GnRH刺激無(wú)反應(yīng)。隨病程進(jìn)展可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。(4)原發(fā)性甲狀腺功能減低癥本病繼發(fā)CPP可能和HPGA調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。甲低時(shí)，下丘腦分泌TRH增加，由于分泌TSH的細(xì)胞與分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的細(xì)胞具有同源性，TRH不僅促進(jìn)垂體分泌TSH增多，同時(shí)也促進(jìn)PRL和LH、FSH分泌。也有學(xué)者認(rèn)為FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲低時(shí)升高的TSH可產(chǎn)生類FSH樣作用?；純号R床出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，如女孩出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道出血等，但不伴有線性生長(zhǎng)加速及骨齡增長(zhǎng)加快。嚴(yán)重而長(zhǎng)期未經(jīng)治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。三、鑒別診斷CPP應(yīng)注意與外周性性早熟及不完全性性早熟相鑒別。女孩CPP特別應(yīng)注意與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育相鑒別。單純?nèi)榉吭绨l(fā)育為女孩不完全性性早熟，好發(fā)于2歲前的女童。除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象，無(wú)生長(zhǎng)加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道出血。血清雌二醇和FSH基礎(chǔ)值常輕度增高。一般認(rèn)為乳房早發(fā)育是一種良性、自限性過(guò)程，但有約15％左右的患兒會(huì)發(fā)展成CPP。故對(duì)單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的患兒應(yīng)注意追蹤檢查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長(zhǎng)速率、骨齡進(jìn)展等。【CPP的治療】一、病因治療對(duì)繼發(fā)性CPP，應(yīng)強(qiáng)調(diào)同時(shí)進(jìn)行病因治療。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP可考慮手術(shù)或放療，如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)；但對(duì)非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常，如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹(jǐn)慎處理。對(duì)繼發(fā)于其他疾病的CPP應(yīng)同時(shí)針對(duì)原發(fā)病治療。二、GnRHa治療特發(fā)性CPP的治療目的是抑制性發(fā)育進(jìn)程，延緩骨骼過(guò)快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問(wèn)題。目前國(guó)內(nèi)外普遍采用GnRHa治療CPP，并取得較好臨床效果。1．治療范圍：CPP的治療首先應(yīng)明確治療范圍，并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療指征：(1)CPP(快進(jìn)展型)：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著(超過(guò)線性生長(zhǎng)加快程度)；(2)預(yù)測(cè)成人身高受損者：預(yù)測(cè)成人身高<3百分位數(shù)或<遺傳靶身高，骨齡身高<身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(一2s)；(3)快進(jìn)展型青春期：在性早熟界定年齡后開(kāi)始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨骼成熟迅速，可影響最終成人身高者；(4)出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問(wèn)題。< span="">慢進(jìn)展型性早熟以及骨齡雖然提前，但生長(zhǎng)速率亦高于正常，預(yù)測(cè)成人身高無(wú)明顯受損的CPP患兒，則不需立即治療，應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時(shí)評(píng)估治療的必要性。在預(yù)期成年身高評(píng)估時(shí)應(yīng)注意，目前國(guó)內(nèi)外普遍采用Bayley．Pinneau法進(jìn)行身高預(yù)測(cè)，但資料顯示該方法可能高估了性早熟患兒的預(yù)測(cè)身高。2．GnRHa的藥物種類：GnRHa是將天然GnRH分子中第6個(gè)氨基酸，即甘氨酸置換成D－色氨酸、D－絲氨酸、D－組氨酸或D－亮氨酸而成的長(zhǎng)效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和組氨瑞林(Histrelin)等幾種藥物，其藥效是天然GnRH的15—200倍。制劑有3．75 mg的緩釋劑(每4周肌肉注射或皮下注射)、11．25 mg的長(zhǎng)效緩釋劑(每3個(gè)月注射1次)等。國(guó)內(nèi)以3．75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制劑最為常用。GnRHa的作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH受體結(jié)合，開(kāi)始可短暫促進(jìn)LH、FSH一過(guò)性釋放增多(“點(diǎn)火效應(yīng)”)，繼而使垂體靶細(xì)胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體．性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨骼成熟。3．GnRHa治療方案：關(guān)于GnRHa的用藥劑量及用藥方案，目前國(guó)內(nèi)外缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)推薦緩釋劑首劑3．75 mg，此后劑量為80－100ug／(kg·4周)，或采用通常劑量3．75 mg，每4周注射1次。可根據(jù)性腺軸功能抑制情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。不同藥物制劑選擇劑量有所不同。文獻(xiàn)報(bào)道曲普瑞林的給藥劑量為60－160ug／(kg·4周)；亮丙瑞林的治療劑量為30－180ug／(kg·4周)，甚至可達(dá)350ug／(kg·4周)。應(yīng)用GnRHa治療CPP患兒強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則。應(yīng)采用國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的CPP適應(yīng)證藥物，并根據(jù)藥物的種類、劑型和注射方式等采用個(gè)體化治療方案?？砂凑债?dāng)?shù)厮幬锕?yīng)情況和醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)選用制劑。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患兒的HPGA功能。個(gè)別控制不良的患兒可能需要縮短用藥間期或超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量，但宜謹(jǐn)慎，并注意進(jìn)一步評(píng)估診斷及病情。4．治療監(jiān)測(cè)：GnRHa治療過(guò)程中，應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)性發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)、激素水平等；每半年監(jiān)測(cè)1次骨齡。治療過(guò)程中可監(jiān)測(cè)任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，以評(píng)估性腺軸抑制情況，但監(jiān)測(cè)方法目前尚未形成共識(shí)。診斷明確而暫不需特殊治療的CPP患兒仍應(yīng)定期監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)速率、骨齡等變化并進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)可考慮GnRHa治療。治療有效的指標(biāo)：生長(zhǎng)速率正?；蛳陆?；乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸容積減小或未繼續(xù)增大；骨齡進(jìn)展延緩；HPGA處于受抑制狀態(tài)。治療過(guò)程中若出現(xiàn)以下幾種情況，則應(yīng)注意認(rèn)真評(píng)估診斷，排除其他疾病。(1)在GnRHa治療過(guò)程中出現(xiàn)陰道出血。部分CPP患兒第一次GnRHa注射后可出現(xiàn)陰道出血，與GnRHa的“點(diǎn)火效應(yīng)”有關(guān)。治療后期的陰道出血可能與HPGA功能抑制不良有關(guān)，但同時(shí)應(yīng)重新評(píng)估診斷是否正確，注意排除腫瘤等疾?。?2)生長(zhǎng)速率顯著下降(≤2SDS)；(3)骨齡進(jìn)展迅速。另外，陰毛出現(xiàn)或進(jìn)展通常代表腎上腺功能初現(xiàn)，并不一定意味治療失敗。GnRHa治療對(duì)HPGA的抑制作用已獲得公認(rèn)，但關(guān)于GnRHa治療改善CPP終身高及身高獲益的報(bào)道不一。國(guó)外研究顯示6歲以前開(kāi)始以GnRHa治療的性早熟女孩身高獲益較多。但也有長(zhǎng)期隨訪至終身高的研究發(fā)現(xiàn)，終身高或治療后身高的獲益與年齡無(wú)明顯相關(guān)性。在GnRHa治療過(guò)程中，治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長(zhǎng)減速。生長(zhǎng)減速的具體機(jī)制不明，可能是GnRHa干擾和抑制了相關(guān)的生長(zhǎng)調(diào)控層面，包括生長(zhǎng)激素一胰島素樣生長(zhǎng)因子1(GH／IGFl)軸的改變；過(guò)早暴露于雌激素而致生長(zhǎng)板局部的改變：GnRHa對(duì)生長(zhǎng)因子受體(growth factor receptor)通路的影響等。因尚缺乏大樣本長(zhǎng)期對(duì)照臨床研究資料，目前不建議常規(guī)聯(lián)用基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療。對(duì)預(yù)測(cè)成人身高嚴(yán)重受損者可考慮應(yīng)用rhGH，但需密切監(jiān)測(cè)。5．GnRHa停藥時(shí)機(jī)：取決于治療目的。以改善成年身高為目的者治療一般宜持續(xù)2年以上；骨齡12－13歲(女孩12歲，男孩13歲)。停藥可酌情考慮患兒及其家長(zhǎng)的愿望，醫(yī)生需進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)估。但缺乏相應(yīng)固定的停藥指標(biāo)，如骨齡、年齡、生長(zhǎng)速率、治療療程、身高、遺傳靶身高等。骨齡并非合適的單一停藥指標(biāo)，骨齡12歲可出現(xiàn)在不同年齡的CPP患兒中，以骨齡評(píng)價(jià)治療后身高的獲益也并不可靠。GnRHa的治療方案宜個(gè)體化，停藥應(yīng)考慮到身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。6．安全性監(jiān)測(cè)：GnRHa治療過(guò)程中偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療。10％－15％的患兒可出現(xiàn)局部反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)非常罕見(jiàn)。部分患兒首次應(yīng)用GnRHa治療3－7 d后可出現(xiàn)少量陰道出血，與GnRHa的“點(diǎn)火效應(yīng)”導(dǎo)致短暫雌激素水平增高、濾泡生長(zhǎng)、囊泡形成有關(guān)。長(zhǎng)期治療安全性良好。(1)生殖系統(tǒng)功能 文獻(xiàn)報(bào)道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育。停藥后2－61個(gè)月(平均12－16個(gè)月)可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60％－90％的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無(wú)顯著差異，未見(jiàn)有不育的報(bào)道。最新大樣本橫向研究顯示，GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對(duì)照組相似，自然受孕情況與正常相近。而未經(jīng)治療的CPP患者成年期更易發(fā)生生育問(wèn)題，需要促排卵或應(yīng)用輔助生殖技術(shù)的比例明顯高于正常對(duì)照組以及經(jīng)GnRHa治療的CPP患者。(2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI) 已有資料顯示，女孩早發(fā)育或性早熟與超重、肥胖相關(guān)。部分CPP女孩在診斷及治療之初，BMI即高于正常平均值，長(zhǎng)期GnRHa治療不會(huì)加重肥胖趨勢(shì)，BMI的SDS或百分位數(shù)無(wú)明顯變化。與正常女孩相比，明顯超重的CPP女孩，發(fā)生2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，但并非GnRHa治療所致。早發(fā)育特別是12歲前出現(xiàn)初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(3)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 關(guān)于CPP女孩GnRHa治療后高雄激素及PCOS的發(fā)生，文獻(xiàn)報(bào)道不一。有研究顯示GnRHa治療可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的發(fā)生率。但也有研究認(rèn)為CPP治療后高雄激素的表現(xiàn)雖高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嬰兒期體重快速增加與初潮年齡早及卵巢高雄激素有關(guān)。而最新大樣本橫向研究顯示CPP患者的高雄激素狀態(tài)與是否經(jīng)過(guò)GnRHa治療無(wú)關(guān)，未經(jīng)治療的CPP患者成年后更易出現(xiàn)高雄激素引起的癥狀，如痤瘡、多毛，伴有不規(guī)則月經(jīng)等。對(duì)性早熟女孩的盆腔B超研究發(fā)現(xiàn)，CPP女孩在診斷時(shí)，其子宮、卵巢通常增大；在開(kāi)始治療3個(gè)月后，子宮、卵巢的容積可降至正常范圍；停止治療后，子宮卵巢的容積仍在正常范圍，且未發(fā)現(xiàn)多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治療后隨訪平均12年的研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，CPP治療后女孩PCOS的發(fā)生率未見(jiàn)增加。在一般人群中，PCOS的發(fā)生率為5％－10％，而CPP女孩中PCOS的發(fā)生率為0－12％。研究認(rèn)為。腎上腺功能早現(xiàn)和兒童期胰島素抵抗是PCOS潛在的風(fēng)險(xiǎn)因子，當(dāng)這些風(fēng)險(xiǎn)因子與CPP同時(shí)存在時(shí)，是否最終會(huì)增加PCOS的風(fēng)險(xiǎn)并不確定。也有認(rèn)為性早熟是部分PCOS患者的首發(fā)表現(xiàn)。(4)骨密度(bone mineral density，BMD) CPP患兒在診斷時(shí)其BMD的值常有增加。在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲得受限，但BMD值沒(méi)有變化或輕微降低，且治療停止后，骨礦物質(zhì)含量很快恢復(fù)。(5)脂代謝 有文獻(xiàn)顯示CPP女孩診斷時(shí)即存在空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇水平升高，而胰島素敏感性、高密度脂蛋白／總膽固醇水平下降。而且性發(fā)育開(kāi)始的年齡越早，上述脂代謝的異常越明顯。治療過(guò)程中，部分患者脂代謝的異?？赡芨用黠@，但也有文獻(xiàn)顯示上述改變可能與肥胖本身相關(guān)。(6)社會(huì)心理影響 流行病學(xué)研究表明早發(fā)育更易引起功能性表現(xiàn)(如胃痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等)、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問(wèn)題。女孩易出現(xiàn)酗酒、超重、性行為等。男孩則更易出現(xiàn)吸毒等冒險(xiǎn)或犯罪行為。但性早熟患兒應(yīng)用GnRHa治療對(duì)社會(huì)心理行為的影響并不確定。7．非CPP領(lǐng)域的GnRHa應(yīng)用以下情況不推薦常規(guī)應(yīng)用GnRHa。(1)惡性腫瘤化療的遠(yuǎn)期影響可致不育。但不建議兒童化療過(guò)程中應(yīng)用GnRHa保護(hù)性腺功能。(2)單獨(dú)應(yīng)用GnRHa對(duì)正常年齡開(kāi)始性發(fā)育的特發(fā)性矮身材和小于胎齡兒改善最終成人身高的作用有限，不建議應(yīng)用。(3)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥預(yù)測(cè)身高嚴(yán)重受損時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用GnRHa或聯(lián)合rhGH治療的療效，尚需進(jìn)一步大樣本研究。三、GnRH拮抗劑(GnRH antagonists)GnRH拮抗劑直接作用于垂體的GnRH受體，因不具有“點(diǎn)火效應(yīng)”，且停藥后對(duì)性腺軸的抑制作用可很快恢復(fù)，應(yīng)具有較好的前景。目前仍在開(kāi)發(fā)研究中?？傊珻PP的診斷宜根據(jù)患兒的起病年齡、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等按照臨床診斷、病因診斷、鑒別診斷的步驟進(jìn)行，其中病因診斷尤為重要。CPP的治療首先為病因治療，同時(shí)應(yīng)明確并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，采用個(gè)體化治療方案，并在治療過(guò)程中密切關(guān)注性發(fā)育進(jìn)程、生長(zhǎng)情況及安全性監(jiān)測(cè)，確保用藥的有效性與安全性。(梁雁 杜敏聯(lián) 羅小平 執(zhí)筆)

生長(zhǎng)激素不是“激素”？在很多患者眼中，談激素色變，一提到激素就想到身體發(fā)胖，骨質(zhì)疏松，肝腎毒性等副作用。生長(zhǎng)激素，也有“激素”兩個(gè)字，那么它是否也有這樣的副作用嗎？它到底是一種什么東西？對(duì)人體有什么作用呢？ 首先我們要看一下什么是激素。激素（Hormone）希臘文原意為“奮起活動(dòng)”，它對(duì)肌體的代謝、生長(zhǎng)、發(fā)育、繁殖、性別、性欲和性活動(dòng)等起重要的調(diào)節(jié)作用。 激素按化學(xué)結(jié)構(gòu)大體分為四類。 第一類為類固醇，如腎上腺皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇、醛固酮等）、性激素（雌激素、孕激素及雄激素等）。 第二類為氨基酸衍生物，有甲狀腺素、腎上腺髓質(zhì)激素、松果體激素等。 第三類激素的結(jié)構(gòu)為肽與蛋白質(zhì)，如下丘腦激素、垂體激素、胃腸激素、胰島素、降鈣素等。 第四類為脂肪酸衍生物，如前列腺素。 普通患者認(rèn)為的帶來(lái)大量副作用的“激素”，實(shí)際上只是激素中的一類——“糖皮質(zhì)激素”，生長(zhǎng)激素是大腦下丘腦-垂體前葉分泌的能促進(jìn)身體生長(zhǎng)的一種肽類激素. 對(duì)肝臟和其它組織，以刺激生產(chǎn)的胰島素樣生長(zhǎng)因子（ IGF – I）發(fā)揮其生理功能，促進(jìn)骨骼生長(zhǎng)，蛋白質(zhì)合成，加速脂肪，肌肉組織增加，而人們通常聽(tīng)說(shuō)的“激素”是糖皮質(zhì)激素“，長(zhǎng)期使用會(huì)使人體重增加，骨密度降低。但生長(zhǎng)激素?zé)o論在生理作用方面還是在分泌、調(diào)控方面，和糖皮質(zhì)激素截然不同，所以生長(zhǎng)激素并不會(huì)給患者帶來(lái)糖皮質(zhì)激素的副作用。人在幼年時(shí)，生長(zhǎng)激素分泌不足，會(huì)導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，身體長(zhǎng)得特別矮小，醫(yī)學(xué)上稱為GHD（生長(zhǎng)激素缺乏癥）。如果生長(zhǎng)素分泌過(guò)多，可引起全身各部過(guò)度生長(zhǎng)，骨胳生長(zhǎng)尤為顯著，致使身材異常高大，稱“巨人癥”.成年后，骨骺已融合，長(zhǎng)骨不再生長(zhǎng)，此時(shí)如生長(zhǎng)素分泌過(guò)多，將刺激肢端骨、面骨、軟組織等增生，表現(xiàn)為手、足、鼻、下頜、耳、舌以及肝、腎等內(nèi)臟顯示出不相稱的增大，稱“肢端肥大癥”。對(duì)GHD患者應(yīng)及早給予生長(zhǎng)激素治療有顯著療效.目前人體內(nèi)的生長(zhǎng)激素缺乏或者不足，采用的是重組人生長(zhǎng)激素（rHGH）替代治療，簡(jiǎn)單地說(shuō)就是用人的基因做模板，在人體以外合成人類的生長(zhǎng)激素，它的結(jié)構(gòu)和人體自然分泌的生長(zhǎng)激素一模一樣，可以完全替代人體內(nèi)生長(zhǎng)激素而發(fā)揮生理功能。生長(zhǎng)激素的發(fā)展歷程自1985年以來(lái)，通過(guò)重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的重組人生長(zhǎng)激素（簡(jiǎn)稱rh-GH）一直被認(rèn)為是臨床治療GHD最理想的方法。經(jīng)過(guò)多年的臨床實(shí)踐證明，重組人生長(zhǎng)激素可用于治療多種疾病，截止目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)的重組人生長(zhǎng)激素適應(yīng)癥共10種。從1958年人垂體生長(zhǎng)激素的臨床應(yīng)用開(kāi)始，到目前利用基因工程技術(shù)合成重組人生長(zhǎng)激素，生長(zhǎng)激素藥品共經(jīng)歷了以下發(fā)展過(guò)程：1第一代hGH（20世紀(jì)50-70年代）也稱為人垂體源性生長(zhǎng)激素，它是從剛?cè)ナ赖娜舜贵w中提取出來(lái)，是臨床上最早應(yīng)用的生長(zhǎng)激素。2第二代GH（20世紀(jì)80年代早期）Genentech公司利用大腸桿菌（E. Coli）包涵體技術(shù)研制出含192氨基酸的基因重組人生長(zhǎng)激素——Met-rhGH。3第三代GH（20世紀(jì)80年代中期）用普通大腸桿菌基因表達(dá)技術(shù)合成含有191個(gè)氨基酸的重組人生長(zhǎng)激素，但由于其結(jié)構(gòu)與人垂體生長(zhǎng)激素具有差異等原因不適宜長(zhǎng)期使用。4第四代GH（20世紀(jì)80年代末期）哺乳動(dòng)物細(xì)胞重組DNA技術(shù)合成的含有191個(gè)氨基酸的重組人生長(zhǎng)激素，該產(chǎn)品和天然的生長(zhǎng)激素結(jié)構(gòu)更為接近，但目前僅被極少數(shù)生產(chǎn)廠家沿用。5第五代GH（20世紀(jì)90年代）用分泌型大腸桿菌基因表達(dá)技術(shù)合成的重組人生長(zhǎng)激素，產(chǎn)物直接分泌于菌體之外。其氨基酸含量、序列和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與人垂體生長(zhǎng)激素完全一致，生物活性、效價(jià)、純度和吸收率極高，在最大限度降低治療成本的同時(shí)確保了產(chǎn)品的安全性、有效性和穩(wěn)定性。什么是生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素(GH)是腦垂體分泌的一種蛋白激素，主要受到其上級(jí)主管部門-下丘腦分泌的生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)和生長(zhǎng)抑素(SS)的調(diào)控，前者促進(jìn)腦垂體制造(合成)和輸出(分泌)生長(zhǎng)激素；后者則起阻礙作用。此外，生長(zhǎng)激素的分泌還受到其他諸多因素的影響。其他引起身材矮小的疾病，常常也是通過(guò)直接或間接影響生長(zhǎng)激素的分泌或干擾生長(zhǎng)激素發(fā)揮生理作用所致。血液中的生長(zhǎng)激素作用于肝臟，刺激肝臟合成和分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)，進(jìn)而由IGF-1發(fā)揮其促進(jìn)生長(zhǎng)的作用。什么情況下可用生長(zhǎng)激素生長(zhǎng)激素治療效果受到開(kāi)始治療的年齡、基礎(chǔ)身高、骨齡、營(yíng)養(yǎng)、遺傳等因素影響。如骨骺線已閉合，將不能應(yīng)用生長(zhǎng)激素進(jìn)行治療。目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)的基因重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）適應(yīng)癥有：1、生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）;2、兒童腎移植前腎衰相關(guān)的生長(zhǎng)障礙；3、艾滋病相關(guān)的代謝病和消瘦；4、特納綜合征伴生長(zhǎng)障礙；5、Prader-Willi綜合征；6、小于胎齡兒；7、特發(fā)性矮??；8、短腸綜合征；9、SHOX基因缺陷不伴GHD患兒。生長(zhǎng)激素的3個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)關(guān)鍵點(diǎn)1：一天中生長(zhǎng)激素分泌的不平衡性。人體生長(zhǎng)激素的分泌一天24小時(shí)內(nèi)是不平衡的，其分泌量睡眠時(shí)高于清醒時(shí)。80%的生長(zhǎng)激素在人睡眠時(shí)分泌，特別是處于快速生長(zhǎng)期的孩子，這個(gè)階段是生長(zhǎng)激素分泌的高峰，晚上分泌的生長(zhǎng)激素特別多。關(guān)鍵點(diǎn)2：夜間生長(zhǎng)激素分泌的不平衡性。生長(zhǎng)激素在前半夜分泌比較多，這時(shí)是“睡眠黃金期”，而到了后半夜，相對(duì)分泌要少些。關(guān)鍵點(diǎn)3： 生長(zhǎng)激素分泌受睡眠質(zhì)量影響。生長(zhǎng)激素在入睡初期的深度睡眠時(shí)分泌最多，血液中生長(zhǎng)激素的濃度達(dá)到最高峰。如果睡眠受到干擾，睡眠質(zhì)量不高的話，生長(zhǎng)激素的分泌就會(huì)減少，身高的增長(zhǎng)也有可能受到影響。重視睡眠質(zhì)量孩子雖然睡的時(shí)間不短，但出現(xiàn)睡眠不安、易驚、易激怒、情緒不穩(wěn)，沒(méi)精神的情況，則表示孩子的睡眠質(zhì)量不高，未能很好地進(jìn)入深睡狀態(tài)。家長(zhǎng)應(yīng)及時(shí)查找原因，幫助孩子解決問(wèn)題。早睡早起很重要。有的家長(zhǎng)認(rèn)為孩子晚點(diǎn)兒睡沒(méi)關(guān)系，第二天晚點(diǎn)兒起床，保證足夠的睡眠時(shí)間就行了。實(shí)際上，這種觀念也是錯(cuò)誤的，因?yàn)樯L(zhǎng)激素主要在前半夜分泌得多，即10點(diǎn)以后，如果孩子晚上11點(diǎn)、12點(diǎn)才睡覺(jué)，就錯(cuò)過(guò)了生長(zhǎng)激素分泌最旺盛的時(shí)候。重視孩子個(gè)體差異。孩子每天所需睡眠時(shí)間的個(gè)體差異較大，如果有的孩子睡眠時(shí)間雖然較之標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間要少，但精神、情緒和生長(zhǎng)發(fā)育都很正常，家長(zhǎng)也不必過(guò)于教條，強(qiáng)求孩子，這樣反而會(huì)影響孩子的情緒和睡眠質(zhì)量。生長(zhǎng)激素副作用長(zhǎng)期使用激素治療是否存在副作用呢？“如果嚴(yán)格按照說(shuō)明和適應(yīng)癥來(lái)用藥，生長(zhǎng)激素是一個(gè)比較安全的藥物，生長(zhǎng)激素治療總體副作用的發(fā)生率低于3%?！鄙L(zhǎng)激素常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要有以下四點(diǎn)：不良反應(yīng)一：可引起一過(guò)性高血糖現(xiàn)象，通常隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)或停藥后可恢復(fù)正常。不良反應(yīng)二：臨床試驗(yàn)中有1%的身材矮小兒童有副作用，常見(jiàn)注射部位局部一過(guò)性反應(yīng)（如局部疼痛、發(fā)麻、紅腫等）。有些孩子注射激素后，會(huì)出現(xiàn)局部疼痛，主要和心理因素有關(guān)，是可耐受的。不良反應(yīng)三：顱壓升高。患兒注射后顱壓升高，出現(xiàn)頭痛征象。大多數(shù)情況下，顱壓會(huì)隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而相應(yīng)降低，癥狀會(huì)完全消失。專家提醒，出現(xiàn)此類情況的孩子，家長(zhǎng)應(yīng)定期帶孩子復(fù)查。不良反應(yīng)四：關(guān)節(jié)滑脫。這是極為少見(jiàn)的情況，主要與用藥后孩子生長(zhǎng)加速有關(guān)。生長(zhǎng)激素是唯一有效增高藥物市場(chǎng)上充斥著為數(shù)眾多的“增高產(chǎn)品”，到底這些“增高藥”和“增高器材”有沒(méi)有用？所謂增高產(chǎn)品，有些確實(shí)在短期內(nèi)能夠見(jiàn)效，但實(shí)質(zhì)是促使骨齡加速老化，透支了以后的身高，甚至促使骨齡提前閉合，生長(zhǎng)終止。據(jù)研究，目前還沒(méi)有哪種口服藥能夠讓矮小的小孩追趕上同齡小孩的身高。目前國(guó)際公認(rèn)的生長(zhǎng)激素是唯一有效且副作用小的促進(jìn)增長(zhǎng)的藥物家長(zhǎng)常見(jiàn)顧慮解讀：一、怎樣才知道生長(zhǎng)激素注射治療是否有效果呢？有的家長(zhǎng)經(jīng)常會(huì)問(wèn)到：為什么使用生長(zhǎng)激素一兩個(gè)月，孩子怎么沒(méi)長(zhǎng)？臨床對(duì)生長(zhǎng)激素有效性的判定是，治療后年生長(zhǎng)速率比治療前增加2厘米/年以上。生長(zhǎng)激素可以進(jìn)行試用3個(gè)月，如復(fù)診后效果不佳，需要同主治醫(yī)生一同分析影響療效的因素。需要提示各位家長(zhǎng)的是：請(qǐng)不要進(jìn)入這樣一個(gè)誤區(qū)，即“應(yīng)用生長(zhǎng)激素治療孩子就會(huì)快速長(zhǎng)高”，其實(shí)這樣的想法不現(xiàn)實(shí)，也不符合自然科學(xué)規(guī)律。首先，從兒童生長(zhǎng)發(fā)育角度講，身高的增長(zhǎng)是相對(duì)緩慢的過(guò)程，不可能用藥后就達(dá)到“立桿見(jiàn)影”的效果。其次，關(guān)于臨床生長(zhǎng)激素治療矮身材兒童有效性判定標(biāo)準(zhǔn)是：將患兒年生長(zhǎng)速率較治療前增加2厘米以上即為有效。一般生長(zhǎng)激素治療3個(gè)月為一個(gè)觀察療程，3個(gè)月可以看到相對(duì)明顯的治療效果。一般治療三個(gè)月孩子生長(zhǎng)2厘米左右都是正常的。臨床證實(shí)，生長(zhǎng)激素用于矮身材兒童的治療，治療可以有效改善患兒的生長(zhǎng)速率,從而改善其最終身高。二、生長(zhǎng)激素治療有療程嗎？生長(zhǎng)激素沒(méi)有所謂的療程，要根據(jù)患兒的適應(yīng)癥、身高較正常標(biāo)準(zhǔn)的差距、骨齡的情況、家庭經(jīng)濟(jì)狀況等，決定使用時(shí)間，一般情況下應(yīng)至少治療3個(gè)月到半年，以觀察療效。具體要聽(tīng)取主治醫(yī)生的建議，遵醫(yī)囑進(jìn)行治療。因每個(gè)家長(zhǎng)的期望值不同，以及家庭經(jīng)濟(jì)水平所限制，治療的療程也會(huì)有所不同。但是隨著年齡越大，治療花費(fèi)會(huì)因體重的變化而增加。目前國(guó)際上，對(duì)于成人GHD的替代治療已經(jīng)開(kāi)始，所以說(shuō)兒童期的替代治療的目標(biāo)是改善終身高，嚴(yán)格講生長(zhǎng)激素的替代對(duì)于生長(zhǎng)激素缺乏的個(gè)體應(yīng)該是終生的治療，只是劑量隨著年齡不同會(huì)有變化。三、生長(zhǎng)激素治療后，需要做哪些復(fù)查？生長(zhǎng)激素治療后，身高每三個(gè)月統(tǒng)計(jì)一次，骨齡可以每半年復(fù)查一次。一般需要檢查甲狀腺功能和血糖，核磁共振如果查過(guò)沒(méi)有問(wèn)題不需要再查。用藥后1-2個(gè)月考慮監(jiān)測(cè)IGF-1和IGF-BP3。具體要聽(tīng)取主治醫(yī)生的建議。一般不需要重新做生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)，生長(zhǎng)激素完全性缺乏一般很少自我恢復(fù)，除非臨界正常的部分性缺乏是有可能隨青春發(fā)育緩解。四、生長(zhǎng)激素用于矮小治療，什么年齡注射好？越早治療越好，青春期前治療是最好的治療時(shí)機(jī)。如果已經(jīng)明確診斷，孩子4周歲以后就可以開(kāi)始進(jìn)行治療了。

患者：尊敬的徐醫(yī)生您好，我家孩子半年前實(shí)際年齡13周歲零4個(gè)月，骨齡檢測(cè)為12歲，身高147，經(jīng)寧波婦兒醫(yī)院檢查，激發(fā)試驗(yàn)（GH）分別為0.25、0.39、7.11、21.80，IGF1為156，IGF3為4.35，其它指標(biāo)正常，但年身高增長(zhǎng)不足4厘米，睪丸當(dāng)時(shí)經(jīng)檢查體積已明顯增大，也沒(méi)有出現(xiàn)青春期身高突增，在醫(yī)生建議下使用生長(zhǎng)激素，當(dāng)時(shí)體重35KG，醫(yī)生建議用5單位；三個(gè)月后復(fù)檢，IGF1為362，IGF3為4.94，體重37.5KG，身高增加了3.1厘米，醫(yī)生建議不缺乏生長(zhǎng)激素的孩子可以增大劑量，于是每天用6單位，平均0.16/KG；上周用針半年復(fù)檢，實(shí)際年齡13周歲零10個(gè)月，骨齡檢測(cè)為13歲，身高153，體重40KG，IGF1為396，IGF3為4.49，其它指標(biāo)正常，但經(jīng)醫(yī)生檢查睪丸已隱隱約約有體毛出現(xiàn)跡象。請(qǐng)教：1、對(duì)已發(fā)育的孩子還要繼續(xù)打生長(zhǎng)激素嗎？我家孩子使用生長(zhǎng)激素半年，骨齡增大近一歲，睪丸發(fā)育加速，上海兒科醫(yī)生建議這種情況的孩子暫時(shí)停針一段時(shí)間，讓孩子自身生長(zhǎng)一段時(shí)間，她認(rèn)為繼續(xù)使用生長(zhǎng)激素會(huì)加快發(fā)育，加快骨齡增大。但寧波醫(yī)生卻建議可以增大劑量，0.165/KG/天，說(shuō)是時(shí)間有限，請(qǐng)問(wèn)醫(yī)生有何建議？作為家長(zhǎng)，醫(yī)生意見(jiàn)不同，我們不知怎么辦了。2、目前各項(xiàng)檢查都正常，但身高離標(biāo)準(zhǔn)低十厘米余，也沒(méi)有青春期身高突增，這種不缺乏癥的孩子如暫停用針，觀察兩三個(gè)月后，再繼續(xù)用針，不知有何影響或作用？百忙之中打擾您，萬(wàn)分感謝！ 紹興市婦幼保健院兒科徐金亮：您好，孩子骨齡進(jìn)展過(guò)快，可能和青春發(fā)育有關(guān)，臨床研究表明：使用生長(zhǎng)激素并不會(huì)加快骨齡，且骨齡評(píng)估也存在一定誤差性，具體還需要參考性征發(fā)育、性激素水平綜合評(píng)估發(fā)育分期進(jìn)展情況。對(duì)于青春期生長(zhǎng)速率不佳，基礎(chǔ)身高較矮的孩子，是可以使用生長(zhǎng)激素干預(yù)治療的。孩子使用生長(zhǎng)激素前，生長(zhǎng)速率不佳，使用半年，身高增長(zhǎng)6厘米，IGF-1值升高，說(shuō)明治療有效。孩子目前骨齡13周歲，身高153厘米，情況尚可，預(yù)估成年身高不屬于矮小范疇，若對(duì)成年身高有較高要求，建議繼續(xù)遵主診醫(yī)師建議，繼續(xù)使用，停藥會(huì)對(duì)長(zhǎng)期療效有影響。網(wǎng)上咨詢不能替代面診，對(duì)孩子相關(guān)情況只能做一般性指導(dǎo)建議，具體可以和主診醫(yī)師進(jìn)一步溝通。您的病情已經(jīng)了解，建議：點(diǎn)擊此處參考我的文章 《如何讓孩子個(gè)子長(zhǎng)的更高》 患者：謝謝徐醫(yī)生，我今天開(kāi)始遵照您和當(dāng)?shù)蒯t(yī)生的建議，繼續(xù)使用生長(zhǎng)激素，目前孩子體重40.5KG，每天6.6單位，平均0.163/天/KG，這個(gè)劑量適用嗎？ 紹興市婦幼保健院兒科徐金亮：此劑量可以，以后調(diào)整劑量應(yīng)遵主診醫(yī)師建議，不可自己隨意調(diào)整！ 患者：在徐醫(yī)生百忙之中又來(lái)打擾您：1、我家孩子使用生長(zhǎng)激素半年，骨齡增大近一歲，睪丸發(fā)育加速，請(qǐng)問(wèn)教授，孩子使用生長(zhǎng)激素每月基本增長(zhǎng)近1厘米，上次咨詢徐醫(yī)生后聽(tīng)從您的建議繼續(xù)使用生長(zhǎng)激素，因孩子處于青春期近中期，可否停藥讓他自己生長(zhǎng)一段時(shí)間？但又擔(dān)心耽擱孩子的時(shí)間造成終身遺憾，青春期中期的孩子需要繼續(xù)使用生長(zhǎng)激素嗎？會(huì)加快生長(zhǎng)發(fā)育嗎？目前各項(xiàng)檢查都正常，但身高離標(biāo)準(zhǔn)低十厘米，也沒(méi)有青春期身高突增，每月增高近1厘米是用藥的原因還是突增的原因？對(duì)于發(fā)育中期的孩子需要聯(lián)合治療嗎？ 當(dāng)?shù)蒯t(yī)生建議可以增大劑量，0.165/KG/天，請(qǐng)問(wèn)醫(yī)生孩子繼續(xù)用藥，生長(zhǎng)空間還有多大？孩子父親170，母親156，預(yù)測(cè)身高為多少？現(xiàn)將11年2月10拍得骨齡片子上傳您，請(qǐng)您看一下骨齡為多大。在您百忙之中打擾您，萬(wàn)分歉意和感激！ 紹興市婦幼保健院兒科徐金亮：您好，孩子用藥前IGF-1值為156ng/ml，遠(yuǎn)低于該年齡段孩子正常均值，其可以反映內(nèi)源性生長(zhǎng)激素狀態(tài)，是生長(zhǎng)激素的效應(yīng)激素，GH絕大多數(shù)是在靶器官肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化成IGF-1，起促生長(zhǎng)作用的，其數(shù)值不受GH脈沖分泌及晝夜影響，相對(duì)穩(wěn)定，和年齡、性別有相關(guān)性，臨床上常用于矮小癥患兒的鑒別診斷。孩子治療前IGF-1不足，可能和內(nèi)源性分泌生長(zhǎng)激素活性有關(guān)，GH替代治療后，IGF-1升高，說(shuō)明治療有效！青春期孩子的生長(zhǎng)主要受生長(zhǎng)激素和性激素的協(xié)同作用，聯(lián)合用藥需要有一定的嚴(yán)格指標(biāo)，抑制性腺軸控制發(fā)育進(jìn)展?fàn)幦「L(zhǎng)的治療時(shí)間，改善終身高相對(duì)孩子目前情況意義不大，目前生長(zhǎng)速率較治療前明顯改善，可以繼續(xù)使用，對(duì)于發(fā)育加速并不一定是使用GH所致，骨齡監(jiān)測(cè)可以相當(dāng)密集一點(diǎn)，建議每3月復(fù)查一次。預(yù)測(cè)終身高需要結(jié)合骨齡、遺傳、發(fā)育進(jìn)展等因素綜合考慮，網(wǎng)上咨詢不能替代面診，對(duì)孩子相關(guān)信息無(wú)法準(zhǔn)確把握，不做評(píng)估！綜上，建議繼續(xù)治療，具體可以進(jìn)一步和主診醫(yī)師溝通！您的病情已經(jīng)了解，建議：點(diǎn)擊此處參考我的文章 《重組人生長(zhǎng)激素治療特發(fā)性矮?。↖SS） 》 患者：非常感謝徐醫(yī)生。再次請(qǐng)教徐醫(yī)生，治療前IGF-1值較低您認(rèn)為可能和內(nèi)源性分泌生長(zhǎng)激素活性有關(guān)，您說(shuō)這值相對(duì)是個(gè)穩(wěn)定值，那在GH替代治療后，IGF-1升高，是不是這個(gè)值會(huì)改變？將來(lái)一旦停止使用生長(zhǎng)激素，內(nèi)源性分泌生長(zhǎng)激素狀態(tài)又會(huì)恢復(fù)注射前狀態(tài)嗎？另孩子使用生長(zhǎng)激素七個(gè)月一直用珍怡粉劑，效果還可以，聽(tīng)很多患友說(shuō)長(zhǎng)期使用同一種藥會(huì)產(chǎn)生抗體，我是否接下去要更換另一種牌子的生長(zhǎng)激素？最后懇請(qǐng)徐醫(yī)生百忙之中看一下我以上傳的骨齡片子孩子大約為多大？萬(wàn)分感謝！ 紹興市婦幼保健院兒科徐金亮：您好，從提供的IGF-1報(bào)告單看：治療前，其值低于該年齡段孩子正常均值，治療后，其值升高，說(shuō)明治療有效，引起GH-IGF-1軸異?？赡芤蛩睾芏?，GH活性低或分泌不足是可能原因之一。停藥后，正常情況下比較直觀的可能生長(zhǎng)速率會(huì)下降，IGF-1值降低。長(zhǎng)期使用粉針，有些患兒會(huì)產(chǎn)生抗體，抗體效價(jià)高的時(shí)候會(huì)影響治療效果。經(jīng)濟(jì)條件尚可的話，可以使用水針，不產(chǎn)生抗體且活性相對(duì)好一點(diǎn)。骨齡從上傳片子評(píng)估：TW3：12.2歲，RUS積分：439！ 患者：尊敬的徐大夫您好，我家兒子10年8月份實(shí)際年齡13周歲零4個(gè)月，當(dāng)時(shí)骨齡檢測(cè)為12歲，身高147，經(jīng)寧波婦兒醫(yī)院檢查，激發(fā)試驗(yàn)GH不缺乏，IGF1為156，IGF3為4.35，其它指標(biāo)均正常，但年身高增長(zhǎng)不足5厘米，睪丸當(dāng)時(shí)經(jīng)檢查體積已明顯增大，醫(yī)生診斷已開(kāi)始發(fā)育，在醫(yī)生建議下使用生長(zhǎng)激素。之后用針每隔三個(gè)月復(fù)檢，IGF1與IGF3值均直線增長(zhǎng)，三個(gè)月前用針半年，IGF1與IGF3值分別為396與4.49，兒子身高也基本每月增高一厘米，當(dāng)時(shí)檢測(cè)骨齡為13歲，實(shí)際年齡13周歲零10個(gè)月，當(dāng)時(shí)經(jīng)醫(yī)生檢查睪丸已隱隱約約有陰毛出現(xiàn)跡象。三天前兒子用針9個(gè)月復(fù)檢，身高為157厘米，檢查結(jié)果IGF1與IGF3值卻下降，IGF1與IGF3值降至分別為313與3.99，IGF3值甚至低于用針前。兒子現(xiàn)在14周歲零一個(gè)月，睪丸長(zhǎng)陰毛有3個(gè)多月出現(xiàn)變聲跡象，正處于青春增長(zhǎng)期，身高增長(zhǎng)基本1公分，最近兩個(gè)月有1.1每月。請(qǐng)教徐大夫，為啥孩子處于青春增長(zhǎng)期，IGF1與IGF3值卻反而呈下降趨勢(shì)？每月增長(zhǎng)正常，應(yīng)該不是生長(zhǎng)激素不足的原因吧？之前三個(gè)月每天劑量為0.167/KG，現(xiàn)在需要加量嗎？我心急如焚，不知如何是好。 紹興市婦幼保健院兒科徐金亮：您好，正常兒童青春期IGF-1及IGFBP-3青春期IGF-1值是高于青春前期的，但是對(duì)于一部分病理因素所致的，有生長(zhǎng)障礙的矮小患兒，其IGF-1及IGFBP-3青春期身高也不明顯的！就孩子目前情況，生長(zhǎng)情況良好，建議按照目前劑量再?zèng)_刺3個(gè)月，到時(shí)復(fù)查IGF-1及IGFBP-3結(jié)合生長(zhǎng)情況等，再看是否需要調(diào)整指標(biāo)！ 患者：尊敬的徐大夫您好，我家兒子10年8月份實(shí)際年齡13周歲零4個(gè)月，當(dāng)時(shí)骨齡檢測(cè)為12歲，身高147，經(jīng)寧波婦兒醫(yī)院檢查，激發(fā)試驗(yàn)GH不缺乏，IGF1為156，IGF3為4.35，其它指標(biāo)均正常，10年8月起始用生長(zhǎng)激素，我看過(guò)徐醫(yī)生的很多文章，骨齡不會(huì)因使用生長(zhǎng)激素而加速，但孩子的骨齡至今年2月（使用半年）增長(zhǎng)了一歲，今年3月始，發(fā)育跡象明顯，睪丸長(zhǎng)毛開(kāi)始，變聲也開(kāi)始，因怕骨齡加速過(guò)快，6月底（打針10個(gè)月）停止了使用生長(zhǎng)激素，現(xiàn)停針40天，長(zhǎng)高0.8（0.5是在前20天），用針時(shí)1.1厘米/每月，特別是最近半個(gè)月幾乎沒(méi)長(zhǎng)高，請(qǐng)問(wèn)徐醫(yī)生，這個(gè)現(xiàn)象是體內(nèi)出現(xiàn)抗體還是什么原因，正值青春發(fā)育期，我應(yīng)該繼續(xù)選擇打針嗎？萬(wàn)分感激！ 紹興市婦幼保健院兒科徐金亮：您好，不同骨齡評(píng)估方法，結(jié)果會(huì)有一定偏差，使用GH也不會(huì)加快骨齡，孩子停藥后，生長(zhǎng)速率減慢并不是產(chǎn)生抗體哦！已經(jīng)有半年了，骨齡可以再?gòu)?fù)查下，孩子現(xiàn)在有多高?。坑盟幟吭履荛L(zhǎng)高1.1厘米，效果不錯(cuò)的，若對(duì)孩子成年身高要求較高，建議抓緊治療時(shí)機(jī)，再繼續(xù)用一段時(shí)間。網(wǎng)上咨詢無(wú)法替代面診，方便的話，建議還是來(lái)門診面診，這樣更容易把握孩子的具體情況！ 患者： 尊敬的徐醫(yī)生您好，我家兒子10年8月份實(shí)際年齡13周歲零4個(gè)月，當(dāng)時(shí)骨齡檢測(cè)為12歲，身高147，經(jīng)寧波婦兒醫(yī)院檢查，激發(fā)試驗(yàn)（GH）不缺乏，IGF1為156，IGF3為4.35，其它指標(biāo)均正常，但年身高增長(zhǎng)不足5厘米。醫(yī)生建議使用生長(zhǎng)針，使用珍怡粉劑10個(gè)月，身高增長(zhǎng)了11厘米，使用生長(zhǎng)激素半年時(shí)骨齡測(cè)試增大了近一歲。睪丸今年2月開(kāi)始長(zhǎng)陰毛，并于今年3月份左右開(kāi)始變聲，因擔(dān)心骨齡增長(zhǎng)過(guò)快，于今年6月25日左右停針停止使用生長(zhǎng)素，至今近兩個(gè)月生長(zhǎng)了1.5厘米，目前孩子實(shí)際年齡14.周歲零4個(gè)月，身高光腳160，體重44KG，兩天前去醫(yī)院測(cè)試最新骨齡為13.6歲。請(qǐng)問(wèn)徐醫(yī)生：1、孩子使用生長(zhǎng)激素時(shí)每月基本增長(zhǎng)1厘米，目前孩子睪丸陰毛長(zhǎng)約四五厘米，顏色漸深，變聲明顯，停藥讓他自己生長(zhǎng)可行嗎？5月份去化驗(yàn)時(shí)IGF1為313，比2月份化驗(yàn)的值393低很多，當(dāng)?shù)刂髟\醫(yī)生建議繼續(xù)使用生長(zhǎng)激素，抓住最后時(shí)機(jī)。我閱讀了很多徐醫(yī)生的文章，使用生長(zhǎng)針不會(huì)加速骨齡，但我還是非常擔(dān)心因生長(zhǎng)過(guò)快會(huì)加速骨齡增長(zhǎng)從而導(dǎo)致骨骺過(guò)早閉合，另一方面更擔(dān)心耽擱孩子的治療時(shí)間造成終身遺憾，請(qǐng)問(wèn)醫(yī)生，我們家兒子應(yīng)該繼續(xù)打針還是自行生長(zhǎng)？ 2、現(xiàn)將8月12日拍的骨齡片子上傳給您，請(qǐng)您萬(wàn)忙之中看看大約為多大，謝謝。在您百忙之中打擾您，萬(wàn)分歉意和感激！ 紹興市婦幼保健院兒科徐金亮：您好，骨齡片建議重新上傳，這張實(shí)在是太模糊了，評(píng)估偏差會(huì)較大！停藥2個(gè)月長(zhǎng)高1.5厘米，速率較佳，孩子目前已變聲很明顯，考慮發(fā)育已經(jīng)進(jìn)入中晚期，其后生長(zhǎng)也即將進(jìn)入減速期，使用生長(zhǎng)激素并不會(huì)引起骨齡快速增長(zhǎng)，一般處于生長(zhǎng)快速增長(zhǎng)期的孩子，因性激素水平也比較高，所以伴隨著骨齡的增長(zhǎng)加快，才有身高的線性突增！對(duì)于要不要繼續(xù)用藥，完全要看爸爸媽媽對(duì)孩子的身高預(yù)期了，孩子治療效果較佳，若心理預(yù)期較高的話，建議繼續(xù)使用一段時(shí)間，用的話，要比不用對(duì)孩子身高幫助大的！即便停藥期間也要定期隨訪，找?？漆t(yī)師復(fù)診！您的病情已經(jīng)了解，建議：點(diǎn)擊此處參考我的文章 《正常男女孩青春期發(fā)育第二性征》