治哮喘別怕用激素林江濤2012年03月12日01:11來源：環(huán)球時報-生命時報 專家小傳：林江濤，中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會會長，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會副主任委員，2011年國家科技進步二等獎獲得者 冬春是哮喘高發(fā)的季節(jié)，但在這個病的治療中，如果不能正確看待很多治療方法，那控制效果會大打折扣。 誤區(qū)一：哮喘可以根治。哮喘是一種過敏性疾病，引起哮喘的根源主要是支氣管中長期存在的非特異性炎癥，這種炎癥不是由細菌或病毒感染引起的。如果說對食物過敏可以選擇不吃，那么呼吸系統(tǒng)的過敏則很難控制。一般說來，哮喘受大環(huán)境如溫差、氣壓變化、粉塵等影響，小環(huán)境如裝修材料、油煙、寵物排泄物等因素影響較大。想通過"短、平、快"的治療達到永不復(fù)發(fā)的目的是不現(xiàn)實的?；颊叱趸枷r，一般病情較輕，采取正確的防治措施后，病情一般能得到長期控制。反之患者初期重視不夠，發(fā)展到后來，發(fā)作頻率就會越高，癥狀也愈加劇烈，用藥量也越來越大。哮喘發(fā)作的治療是一個短期過程，但哮喘的治療卻是一個長期的過程。一旦哮喘被控制，應(yīng)至少維持吸入治療3—6個月。 誤區(qū)二：不愿使用吸入激素治療。臨床上不少病人不愿意按照醫(yī)生的指導(dǎo)用藥，尤其是在激素類藥物的使用上存在兩個極端。一是拒絕使用激素，尤其是女性和兒童患者，他們往往認為激素治療會發(fā)胖或影響生長發(fā)育。二是過度使用激素，產(chǎn)生了一系列副作用。其實，激素使用得當(dāng)完全可以很好地控制哮喘。既不能過分強調(diào)激素治療的副作用，也不能盲目用藥。正確的哮喘治療應(yīng)是首選吸入型糖皮質(zhì)激素，根據(jù)病情程度加用吸入長效β激動劑，僅僅在有急性癥狀時吸入短效的β激動劑。吸入激素主要在氣道局部起作用，只有少量吸收到血液，并且應(yīng)用劑量很小，一般每天不到1毫克，所以即使是終生規(guī)范吸入糖皮質(zhì)激素治療哮喘，也不會發(fā)生明顯副作用。 誤區(qū)三：忽視哮喘與過敏性鼻炎的關(guān)系。過敏性鼻炎和哮喘是同一氣道內(nèi)的同一種持續(xù)性炎性疾病。約有80%—90%的哮喘病人合并過敏性鼻炎，而過敏性鼻炎也常常會導(dǎo)致哮喘。因此，如果經(jīng)常出現(xiàn)感冒癥狀，要考慮是否為過敏性鼻炎。本身就是過敏性鼻炎的患者應(yīng)該更加警惕，要進行積極、有效干預(yù)和治療，防止誘發(fā)或加重哮喘。

妊娠期哮喘是哮喘管理中的一種特殊情況。這一特殊時期既要控制哮喘，使妊娠婦女順利渡過孕期至分娩，又要避免藥物對胎兒可能導(dǎo)致的危害。妊娠期哮喘發(fā)作與嬰兒死亡、早產(chǎn)及低體重兒等不良事件具有明顯的相關(guān)性。因此，妊娠期哮喘的管理及合理的治療是非常重要的。美國哮喘教育和預(yù)防項目組織（NAEPP）在1993年首次制定了妊娠哮喘的治療指南，近十幾年來先后幾次進行了修訂，2005年在總結(jié)了近十幾年的管理和治療經(jīng)驗后再次更新了這一指南，為妊娠期哮喘的用藥提出了重要的指導(dǎo)原則。本文對妊娠期哮喘藥物治療新的認識進行綜述。一、妊娠期哮喘的流行病學(xué) 據(jù)文獻報道,妊娠期哮喘的發(fā)病率為3.8～8.4%，近幾年發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率有增加趨勢。妊娠合并哮喘約占孕產(chǎn)婦的0.3～1.3%。近期發(fā)現(xiàn)，有哮喘病史的女性患者中，有55%的患者在妊娠期間將經(jīng)歷至少一次哮喘急性發(fā)作。二、妊娠與哮喘的相互影響妊娠期間哮喘的病情變化是多樣的，有1/3的患者妊娠期間哮喘會加重，多發(fā)生在妊娠期的第24周至36周；另有1/3患者在妊娠期間哮喘病情會好轉(zhuǎn)，還有 1/3患者病情無特殊變化。Paul等的報道顯示，妊娠期間發(fā)生哮喘持續(xù)狀態(tài)的患者占0.2%，有10%的孕婦在產(chǎn)后會出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作。大多數(shù)哮喘產(chǎn)婦 在產(chǎn)后3個月病情可恢復(fù)至孕前水平。這些患者在繼后的妊娠中仍會再次出現(xiàn)哮喘發(fā)作。哮喘發(fā)作時，特別是重癥哮喘及哮喘持續(xù)狀態(tài)不僅危及孕婦，而且發(fā)作時由 于母體嚴重缺氧而產(chǎn)生的一系列并發(fā)癥可造成胎兒宮內(nèi)乏氧、發(fā)育遲緩、窘迫甚至死亡。所以，妊娠期哮喘發(fā)作處理不當(dāng)將對孕婦及胎兒帶來嚴重的影響。1、妊娠對哮喘的影響妊娠可以引起哮喘病情的變化。不同程度的哮喘，在妊娠期間的變化特點不同：較重的哮喘在妊娠期趨向于惡化，而較輕微的哮喘則趨于穩(wěn)定或改善。另外，妊娠期鼻炎的病程與哮喘病程也有著明顯的相關(guān)性。妊娠期間導(dǎo)致哮喘惡化的因素有：妊娠導(dǎo)致的母體免疫功能變化、妊娠增加了母體的易感性、孕育女性兒、不合理用藥，以及妊娠前為重癥哮喘患者。妊娠期哮喘病情變化的機制還不是很清楚。在妊娠期各種生化及生理改變都可能加速或惡化妊娠期哮喘的病程。有文獻報道，妊娠期間由于胎兒和胎盤的存在使得母體免疫系統(tǒng)發(fā)生了變化，而這種變化與非妊娠狀態(tài)下的非嗜酸粒細胞性哮喘患者描述非常相似，且研究指出，妊娠期哮喘惡化可能不僅僅是因為妊娠和哮喘，可能是一種復(fù)合的因素和事件。2、哮喘對妊娠的影響妊娠期間，哮喘的反復(fù)發(fā)作對妊娠可產(chǎn)生不良的影響。哮喘反復(fù)發(fā)作對胎兒，可導(dǎo)致早產(chǎn)、發(fā)育不良、生長遲緩、過期產(chǎn)、低體重兒；對孕婦可引起先兆子癇、妊娠高血壓、妊娠毒血癥、陰道出血和難產(chǎn)等。嚴重的哮喘發(fā)作甚至?xí)＜暗皆袐D和胎兒的生命。在嚴密的觀察和有效的治療下，良好地控制哮喘可以明顯降低孕婦圍產(chǎn)期和分娩的危險，減少胎兒的并發(fā)癥。三、妊娠期哮喘的治療（一）妊娠期哮喘的用藥原則盡可能使用非藥物療法以減輕藥物對胎兒的損害；盡量避免使用對孕婦、胎兒安全性尚不確定的藥物；如果病情需要用藥，應(yīng)將用藥劑量盡量控制在最低水平；盡可能通過吸入方式給藥，減少口服或注射用藥。（二）妊娠期哮喘的藥物治療妊娠婦女是一個特殊的個體，妊娠期哮喘的治療要兼顧孕婦及胎兒的安全。平喘藥物的選擇要視平喘藥物與哮喘發(fā)作兩者中對孕婦及胎兒的危害孰輕孰重而決定。由于哮喘本身對胎兒及孕婦均有不利的影響，故主張積極采用藥物治療控制哮喘。過去認為哮喘是因為支氣管痙攣引起的，故治療上也是以解痙為主，現(xiàn)在認為支氣管 哮喘是以慢性氣道炎癥為基礎(chǔ)的氣道高反應(yīng)性的表現(xiàn)，即使無癥狀的患者也能發(fā)現(xiàn)支氣管存在結(jié)構(gòu)和功能方面的異常，因此治療支氣管哮喘的關(guān)鍵從緩解急性發(fā)作轉(zhuǎn) 移至預(yù)防發(fā)作的抗炎治療。目前，對妊娠期哮喘患者主張首選吸入型糖皮質(zhì)激素，配合使用茶堿和β2受體激動劑等支氣管舒張劑，在抗炎的同時給予平喘治療。未良好控制的哮喘對孕婦和胎兒危害很大。因為未控制的哮喘會增加妊娠的并發(fā)癥（低體重新生兒和早產(chǎn)兒），這一危險要遠遠高于哮喘治療藥物對妊娠造成的風(fēng)險。因此，妊娠期間使用藥物控制哮喘是十分必要的。 妊娠期哮喘的常用藥物如下：1、抗炎藥物（1）糖皮質(zhì)激素：以吸入給藥為主，吸入糖皮質(zhì)激素可有效抑制氣道內(nèi)炎癥細胞數(shù)量及其活性，由于是在氣道局部發(fā)揮作用，可明顯降低全身用藥的副作用。其中 布地奈德（B類藥物：對人類無明顯危害性，此類藥物在妊娠期應(yīng)用是安全的）是妊娠期應(yīng)用最為普遍且安全的吸入型藥物。常規(guī)治療量對胎兒無不良影響，吸入劑 量達1.4～1.8mg/d時有可能發(fā)生下丘腦-垂體-腎上腺軸功能抑制。其他吸入糖皮質(zhì)激素氟替卡松（C類藥物：未排除危險性，此類藥物妊娠期間可以應(yīng)用，但應(yīng)權(quán)衡利弊后使用）和二丙酸倍氯米松（C類）的療效雖然與布地奈德相似，但FDA將這兩種藥物歸類為C類藥物。因此，妊娠期吸入糖皮質(zhì)激素應(yīng)首選布 地奈德。美國國立衛(wèi)生院的文件指出，對于持續(xù)哮喘的妊娠婦女給予色甘酸鈉或布地奈德吸入治療，被認為是一線用藥。有研究顯示，吸入激素可以改善妊娠期間哮 喘患者的肺功能，并且可以減少妊娠期哮喘的急性發(fā)作；另有大量前瞻性的研究發(fā)現(xiàn)，吸入激素與胎兒先天異?；蛉焉锲陂g其他不良事件沒有相關(guān)性。大約近5%的妊娠期哮喘患者需要口服糖皮質(zhì)激素，口服療程有短期和長期兩種用法，短期使用較少出現(xiàn)全身副作用。動物實驗證實，使用大劑量糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致胎兒的唇裂、腦水腫和顱骨發(fā)育缺陷等，但在人類尚未證實。潑尼松是最為普遍的口服糖皮質(zhì)激素，在通過胎盤進入胎兒血循環(huán)前，血藥中的87%經(jīng)過胎盤內(nèi)的 11-脫氫酶的作用而滅活，對胎兒影響甚少。目前認為孕期每日服用潑尼松≤10mg，對孕婦及胎兒很少發(fā)生不良反應(yīng)。病情嚴重時可每日服用強的松 30～40mg，連續(xù)3～7天，逐漸減量至隔日或每日1次頓服，并逐漸過度為吸入糖皮質(zhì)激素治療。但長期服用此類藥物，孕婦可出現(xiàn)糖耐量減低或糖尿病、骨 質(zhì)疏松、高血壓等相關(guān)疾病。NAEPP指出，妊娠早期（前3個月）應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會增加胎兒唇腭裂的發(fā)生率，一般人群胎兒唇腭裂的發(fā)生率為0.1%，而早期口服激素的孕婦其胎兒唇腭裂的發(fā)生率為0.3%，并且整個妊娠期間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能會增加先兆子癇、早產(chǎn)、低體重兒的發(fā)生率。（2）色甘酸鈉和奈多羅米鈉：這類藥物通過抑制肥大細胞脫顆粒起到抗炎作用，同時可減弱呼吸性神經(jīng)元反射，對嗜酸性粒細胞和中性粒細胞在肺上皮的積聚具有一定的抑制作用。此類藥物無支氣管擴張作用，可作為預(yù)防性用藥。在運動前或暴露于過敏原之前吸入其粉劑，可起到預(yù)防哮喘發(fā)作的作用。這類藥物除在吸入時有 輕微刺激作用外，無其他毒副作用。色甘酸鈉屬于B類藥物，在妊娠期可作為肥大細胞穩(wěn)定劑應(yīng)用，全身吸收量不足10%，并且不通過胎盤?？捎糜诔掷m(xù)哮喘的妊 娠患者。NAEPP也指出，色甘酸鈉是妊娠期間可以安全使用的藥物。（3）白三烯調(diào)節(jié)劑：該類藥物包括白三烯受體拮抗劑（孟魯司特和扎魯司特）和5-脂氧合酶抑制劑（齊留通）。近年完成的一項臨床研究，觀察了2205名孕 婦，有873名哮喘患者，其中9名使用了白三烯受體拮抗劑，鑒于這一資料，NAEPP指出，目前僅有很少數(shù)的證據(jù)證實妊娠期哮喘可以使用白三烯調(diào)節(jié)劑。美 國FDA也只通過了白三烯受體拮抗劑的動物實驗研究結(jié)果。2、支氣管舒張劑（1）β2受體激動劑：該類藥物適用于妊娠期各種程度的哮喘患者。目前多采用定量吸入劑或溶液劑霧化治療，這類藥物的最大優(yōu)點是能迅速解除支氣管痙攣，其中臨床常用的藥物有沙丁胺醇、特布他林、吡布特羅，但其藥效只能維持4～6小時。在妊娠早期吸入β2受體激動劑對母嬰尚安全，除特布他林屬于Ｂ類藥物外，其他均屬于Ｃ類藥物，其副作用主要有震顫、心動過速。β2受體激動劑可以作為輕度哮喘的一線用藥。但長期使用會導(dǎo)致高血壓等嚴重不良反應(yīng)并增加死亡率，同時長期、大量使用β2受體激動劑可使機體β2受體數(shù)量減少或敏感性降低，因此建議按需短期使用。NAEPP更新的指南，通過十幾年來大量的動物及妊娠哮喘患者的用藥經(jīng)驗同樣證實了β2受體激動劑在妊娠期使用的安全性，并且證實了兩種長效β2受體激動劑（沙美特羅和福莫特羅）也是孕期可以使用的，其藥理學(xué)和毒理學(xué)與短效β2受體激動劑（沙丁胺醇）是相似的，只是其在肺內(nèi)的沉積時間延長。（2）茶堿類藥物：該類藥物通過松弛支氣管平滑肌，興奮呼吸中樞，增強膈肌運動、抗炎等而發(fā)揮藥物作用，主要作用機制有：抑制磷酸二酯酶的活性；拮抗腺苷 受體；降低細胞內(nèi)鈣離子的濃度；增加內(nèi)源性兒茶酚胺的濃度；抑制肥大細胞釋放炎癥性介質(zhì)等。該類藥物作為二線藥物，其治療濃度范圍有限，妊娠期由于肝臟代 謝下降，因此必須監(jiān)測血或尿中的茶堿濃度，調(diào)整劑量，以免發(fā)生嚴重的副作用。茶堿可通過胎盤屏障，母體和臍帶血清中的茶堿濃度無顯著差異。當(dāng)血藥濃度大于 10ug/ml，可以出現(xiàn)短暫的新生兒嘔吐、震顫和心動過速；非孕哮喘患者的血藥濃度應(yīng)維持在5～15ug/ml，孕婦茶堿血藥濃度應(yīng)維持在 5～12ug/ml，當(dāng)血藥濃度>30ug/ml時可以引起嚴重中毒。妊娠后期，氨茶堿的清除率可能會下降20%～35%,因此應(yīng)密切檢測血藥濃 度。孕婦應(yīng)用氨茶堿可減少早產(chǎn)兒、妊娠高血壓綜合癥和低體重兒的發(fā)生率，但可能會提高先兆子癇的發(fā)生率。目前多主張使用控釋型茶堿制劑，其擴張支氣管的作 用可維持在10～12小時，并有利于夜間哮喘的控制；靜脈使用氨茶堿多用于急性哮喘發(fā)作，目前尚未發(fā)現(xiàn)該類藥物有致畸作用。NAEPP更新指南中指出，大 量的研究和經(jīng)驗證實妊娠期給予緩釋茶堿（血藥濃度在5～12ug/ml）是安全的，但也指出了在一個雙盲對照的研究中，對比激素和茶堿對哮喘孕婦的影響， 茶堿組不良事件發(fā)生率、觀察期停藥率和肺功能FEV1<80%預(yù)計值的患者數(shù)均多于激素組。< p="">（3）抗膽堿藥物：吸入阿托品（C類藥物）或溴化異丙托品（B類藥物）通過降低迷走神經(jīng)張力、減少cGMP產(chǎn)量使支氣管平滑肌舒張。吸入溴化異丙托品的循環(huán)吸收量極少，且無明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)及全身副作用，并且與β2受體激動劑、糖皮質(zhì)激素和茶堿具有協(xié)同作用。目前認為吸入抗膽堿能藥物對妊娠期哮喘的治療是安全的。3、禁用對胎兒有害的藥物X類藥物為孕婦禁用的，其危害性比治療價值更大。抗代謝和細胞毒性藥物（如甲氨喋呤、環(huán)孢素等）是禁用的。必要時權(quán)衡利弊慎用的藥物，如異丙腎上腺素、腎上腺素等，多在急救時使用。2005年發(fā)表了NAEPP對“妊娠期哮喘管理：藥物治療建議”的更新，在該更新文件中，重點推薦認可的藥物包括：（1）沙丁胺醇：一種短效的吸入β2受體激動劑，是用于快速緩解哮喘癥狀的藥物。具有哮喘的妊娠婦女在任何時間段都可以使用這種藥物。（2）吸入激素：是用于具有持續(xù)哮喘的妊娠婦女以控制下氣道炎癥推薦的藥物。該更新指南中指出，有很多數(shù)據(jù)證實吸入布地奈德用于妊娠婦女的安全性比其他吸 入激素好。但是，沒有數(shù)據(jù)證實妊娠期間使用其他吸入激素不安全。如果吸入激素能夠控制患者的哮喘則可以連續(xù)使用。另外，每天使用白三烯受體拮抗劑、色甘酸 鈉或茶堿也是可以選擇的治療方案。（3）吸入低劑量的激素不能很好地控制癥狀的持續(xù)哮喘患者的用藥，更新指南推薦增加吸入激素的劑量，或者添加另外一種藥物——吸入長效β2受體激動劑。專家小組討論認為推薦其中一種聯(lián)合治療方案而優(yōu)于其他幾種聯(lián)合方案的證據(jù)還不充分。（4）口服激素可以用于重癥哮喘的患者。更新指南中也提出了與“妊娠期間口服激素是安全的”這一觀點相反的一些數(shù)據(jù)。但是，重癥、不能控制的妊娠期哮喘顯示出明確的對母體和胎兒存在的危險，給予這樣的患者口服激素治療是正確的。5、妊娠期哮喘急性發(fā)作的藥物治療（1）積極吸氧，調(diào)節(jié)吸氧濃度，使動脈血氣指標(biāo)維持在PaO2≥70mmHg或SaO2≥95%。（2）霧化吸入短效β2受體激動劑，開始60～90分鐘內(nèi)連續(xù)吸藥3次，然后，再每1～2小時吸藥1次。（3）靜脈給予甲潑尼龍（甲強龍）1mg/kg，每6～8小時給藥1次，癥狀改善后逐步減量。（4）靜脈給予氨茶堿：負荷量為6mg/kg，維持量為0.5mg/kg/h，調(diào)節(jié)給藥量維持茶堿血藥濃度在5～12ug/ml。（5）若上述治療效果不佳，可皮下注射特布他林0.25mg。（6）經(jīng)過積極的治療，若孕婦癥狀改善不明顯，尤其是PaO2<70mmhg者應(yīng)嚴密監(jiān)測血氣變化，對嚴重哮喘且有生命危險的患者，需要進行氣管插管和輔助通氣治療。< p="">6、哺乳期哮喘患者的用藥哮喘患者在哺乳期應(yīng)用一般治療劑量的潑尼松、β2受體激動劑、倍氯米松、色甘酸鈉以及抗膽堿能藥物和茶堿均無禁忌，若病情相對平穩(wěn)可以哺乳。特布他林可以通過母乳分泌，哺乳期哮喘患者服藥后4小時乳汁藥物濃度達到高峰，哺乳后嬰兒吸收約母體血藥濃度的0.7%，至今未發(fā)現(xiàn)嬰兒出現(xiàn)腎上腺能興奮的癥狀，WHO和美國兒科學(xué)會將特布他林定為哺乳期可以使用的藥物。茶堿也可以從母乳中分泌，盡管只有1%的茶堿可由新生兒吸收，但由于個體差異，新生兒仍可能發(fā)生毒副作用，當(dāng)乳汁中氨茶堿的含量占到母體血藥濃度的10%時，可引起嬰兒激惹、失眠，應(yīng)減量或停用。另外，須注意抗組胺藥物在乳汁中達到一定濃度時可引起嬰兒嗜睡。四、妊娠期哮喘的管理妊娠期哮喘的管理首先是避免環(huán)境因素的影響，然后給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委熀吞禺愋悦庖咧委煛Ｈ焉锲谙奶幚砼c普通哮喘患者的處理方法接近，藥物治療是控制哮 喘的主要方法，有效避免接觸有害刺激物和致敏物質(zhì)如香煙、塵螨、花粉等，能夠有效預(yù)防妊娠期哮喘的發(fā)作，并能減少哮喘的治療用藥。妊娠前已經(jīng)開始特異性免 疫治療且進入維持治療期的哮喘患者，在妊娠期間仍然可以繼續(xù)進行特異性免疫治療，這樣的治療可以減少哮喘的急性發(fā)作和哮喘的維持用藥。但妊娠期間不能開始 特異性免疫治療?；颊呓逃窍芾碛媱澲械氖醉?。妊娠期哮喘是哮喘患者的特殊時期，哮喘的孕婦和其家人是否接受哮喘知識的教育直接影響哮喘患者的治療效果。通過教育使患 者及其家屬了解哮喘的本質(zhì)和發(fā)病機制；學(xué)會監(jiān)測病情、自我評估和自我處理病情變化；預(yù)防和減少哮喘急性發(fā)作；正確使用哮喘藥物和控制環(huán)境致病因素；進行妊 娠和分娩的心理治療。哮喘患者在妊娠分娩時，應(yīng)給予吸氧、糾正水電解質(zhì)酸堿平衡、必要的抗感染及分娩期良好的心理準(zhǔn)備都不可忽視。妊娠是一個心理相對緊張的時期，而妊娠合并哮 喘的孕婦這種緊張焦慮的心理狀態(tài)可能誘發(fā)哮喘發(fā)作或加劇哮喘癥狀，因此積極的教育和心理疏導(dǎo)及用藥指導(dǎo)對于妊娠合并哮喘的孕婦極為重要。