肝衰竭診治指南（2012年版）肝衰竭是臨床常見(jiàn)的嚴(yán)重肝病癥候群，病死率極高。多年來(lái)，各國(guó)學(xué)者對(duì)肝衰竭的定義、病因、分類、分型、診斷和治療、預(yù)后判斷等問(wèn)題不斷進(jìn)行探索。 2005年，美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（ AASLD）發(fā)布了《急性肝衰竭處理》的意見(jiàn)書（ position-paper）。 2006年 10月，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組制訂了我國(guó)第一部《肝衰竭診療指南》，從定義、誘因、分類、診斷和治療等方面對(duì)肝衰竭進(jìn)行了系統(tǒng)而精要的闡述，既與國(guó)際接軌，又具中國(guó)特色，診斷分型突出了實(shí)用性，指導(dǎo)和規(guī)范了我國(guó)肝衰竭的臨床診療。 2009年，亞太肝臟研究協(xié)會(huì)（ APASL）推出了《慢加急性肝衰竭共識(shí)》。 2011年， AASLD發(fā)布了《急性肝衰竭指南更新》。根據(jù)國(guó)內(nèi)外最新研究成果，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組再次對(duì)我國(guó)的《肝衰竭診療指南》進(jìn)行更新?！陡嗡ソ咴\治指南》（簡(jiǎn)稱《指南》）旨在使醫(yī)生對(duì)肝衰竭的診治有進(jìn)一步了解，并做出較為合理的決策，而非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)。鑒于肝衰竭是由多種病因引起的復(fù)雜病理生理過(guò)程，本《指南》不可能包括或解決肝衰竭診治中的所有問(wèn)題。因此，在針對(duì)某一具體患者時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)參照本《指南》，并充分了解肝衰竭的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有的醫(yī)療資源，在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，制訂合理的診治方案。隨著對(duì)肝衰竭診斷、治療研究的逐漸加深，本《指南》將根據(jù)最新的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷更新和完善。本《指南》的制訂遵守了循證醫(yī)學(xué)原則，推薦意見(jiàn)所依據(jù)的證據(jù)共分為 3個(gè)級(jí)別 5個(gè)等級(jí)（表 1）。表 1 證據(jù)等級(jí)與定義<!--[if !vml]--><!--[endif]-->注： *數(shù)字越小，證據(jù)等級(jí)越高。一、肝衰竭的定義和病因（一）定義肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，導(dǎo)致其合成、解毒、排泄和生物轉(zhuǎn)化等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血功能障礙、黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。（二）病因在我國(guó)引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒（主要是乙型肝炎病毒），其次是藥物及肝毒性物質(zhì)（如乙醇、化學(xué)制劑等）。在歐美國(guó)家，藥物是引起急性、亞急性肝衰竭的主要原因；酒精性肝損害常引起慢性或慢加急性肝衰竭。兒童肝衰竭還可見(jiàn)于遺傳代謝性疾?。ū?2）。表 2 肝衰竭的病因<!--[if !vml]--><!--[endif]-->（三）發(fā)病機(jī)制1.宿主因素：①有眾多證據(jù)顯示宿主遺傳背景在乙型肝炎重癥化過(guò)程中的重要性。目前，對(duì)乙型肝炎病毒（ HBV）感染與清除、慢性 HBV感染相關(guān)肝硬化及肝癌等疾病表型的遺傳因素研究較多，但對(duì)重型乙型肝炎遺傳易感性研究較少。僅有的少量研究資料大多來(lái)自亞洲人群，是采用候選基因一疾病關(guān)聯(lián)研究策略。主要針對(duì)涉及乙型肝炎免疫反應(yīng)通路的幾個(gè)基因，如腫瘤壞死因子（ tumor necrosis factor， TNF）包括 TNF-α及 TNF-β，白細(xì)胞介素 -10（ IL-10）、干擾素誘生蛋白 10（ IP-10， CXCL-10）、維生素 D受體（ VDR）、人白細(xì)胞抗原（ HLA）等。②宿主免疫在肝衰竭發(fā)病中的作用已被廣泛認(rèn)可。以 CTL為核心的細(xì)胞免疫在清除細(xì)胞內(nèi)病毒方面起關(guān)鍵作用，同時(shí)也是造成細(xì)胞凋亡或壞死的主要因素。2.病毒因素：①病毒對(duì)肝臟的直接作用。我國(guó)以乙型肝炎患者居多。研究表明，細(xì)胞內(nèi)過(guò)度表達(dá)的 HBsAg可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷及功能衰竭。 HBV的 X蛋白也可引起肝臟損傷，在感染早期， X蛋白使肝細(xì)胞對(duì) TNF-α等炎性介質(zhì)更敏感而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這可能與重型乙型肝炎發(fā)病有關(guān)。②研究表明， HBV基因變異可引起細(xì)胞壞死，導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損害。3.毒素因素：嚴(yán)重肝病患者，由于庫(kù)普弗細(xì)胞功能嚴(yán)重受損，來(lái)自門靜脈的大量?jī)?nèi)毒素未經(jīng)解毒而溢人體循環(huán)。內(nèi)毒素可直接或通過(guò)激活庫(kù)普弗細(xì)胞釋放的化學(xué)介質(zhì)引起肝壞死，且是其他肝毒物質(zhì)（如半乳糖胺、 CCl4和乙醇等）致肝壞死的輔助因素，因而可導(dǎo)致肝衰竭的發(fā)生。4.代謝因素：各類慢性肝病患者皆存在不同程度的肝臟微循環(huán)障礙，血液難以進(jìn)出肝臟，無(wú)法保證對(duì)肝細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。胃腸道吸收的營(yíng)養(yǎng)成分難以進(jìn)入肝臟，消化不良；吸收在血液中的藥物難以進(jìn)入肝臟與肝細(xì)胞接觸，無(wú)法有效發(fā)揮藥物療效；代謝廢物難以排出肝臟，成為毒素，滯留于肝臟，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷，而加快肝病進(jìn)展。（四）流行病學(xué)我國(guó)肝衰竭的病因主要是 HBV感染，這也是我國(guó)最常見(jiàn)的肝臟疾病死亡原因，臨床表現(xiàn)以慢加急性肝衰竭為主，其次是藥物及肝毒性物質(zhì)（如乙醇、化學(xué)制劑等）導(dǎo)致的肝衰竭。在我國(guó)研究中，免疫抑制劑是 HBV再激活的重要誘因之一，任 -HBV血清學(xué)標(biāo)志物陽(yáng)性的感染者均可發(fā)生肝衰竭，為直接致病機(jī)制。大量病毒復(fù)制導(dǎo)致肝細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)耗竭；免疫麻痹（與免疫耐受完全不同）是損傷前提。HBV相關(guān)肝衰竭病情嚴(yán)重、并發(fā)癥多、治療困難、病死率高。發(fā)病人群以男性居多，女性較少，年齡則以青壯年為主，且呈上升趨勢(shì)。這可能與男性更容易發(fā)生重型肝炎有關(guān)，也可能與飲酒因素有關(guān)。職業(yè)以農(nóng)民、工人所占比例為最多，除農(nóng)民所占人口比例較大外，可能與該人群的生活工作環(huán)境、生活方式、醫(yī)療條件以及文化水平較低而不能正確認(rèn)識(shí)疾病，無(wú)法及時(shí)就診從而貽誤最佳治療時(shí)機(jī)有關(guān)。在多種民族中，以漢族最多，少數(shù)民族較少。隨著 HBV相關(guān)肝衰竭的分型發(fā)展及其演變，在我國(guó)，急性肝衰竭和亞急性肝衰竭呈減少趨勢(shì)（因抗病毒治療有效阻斷了 CHB的重癥化過(guò)程）；慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭呈增加趨勢(shì)（因現(xiàn)有的慢性肝病患者常因各種誘因發(fā)生急、慢性肝失代償）。二、肝衰竭的分類和診斷（一）分類根據(jù)病理組織學(xué)特征和病情發(fā)展速度，肝衰竭可分為四類：急性肝衰竭（ acute liver failure， ALF）、亞急性肝衰竭（ subacute liver failure， SALF）、慢加急性（亞急性）肝衰竭（ acute-on-chronic liver failure， ACLF）和慢性肝衰竭（ chronicliver failure， CLF）。分類見(jiàn)表 3。表 3 肝衰竭的分類及定義<!--[if !vml]--><!--[endif]-->（二）診斷1.臨床診斷肝衰竭的臨床診斷需要依據(jù)病史、臨床表現(xiàn)和輔助檢查等綜合分析而確定。（ 1）急性肝衰竭急性起病， 2周內(nèi)出現(xiàn)Ⅱ度及以上肝性腦?。ò储舳确诸惙▌澐郑┎⒂幸韵卤憩F(xiàn)者：①極度乏力，有明顯厭食、腹脹、惡心、嘔吐等嚴(yán)重？肖化道癥狀；②短期內(nèi)黃疸進(jìn)行性加深；③出血傾向明顯，血漿凝血酶原活動(dòng)度（ PTA）≤ 40%（或 INR≥1.5），且排除其他原因；④肝臟進(jìn)行性縮小。（ 2）亞急性肝衰竭起病較急， 2～ 26周出現(xiàn)以下表現(xiàn)者：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清總膽紅素（ TBil）大于正常值上限 10倍或每日上升≥ 17.1 μmol/L；③伴或不伴有肝性腦病；④出血傾向明顯， PTA ≤40%（或 INR≥1.5）并排除其他原因者。（ 3）慢加急性（亞急性）肝衰竭在慢性肝病基礎(chǔ)上，短期內(nèi)發(fā)生急性或亞急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群，表現(xiàn)為：①極度乏力，有明顯的消化道癥狀；②黃疸迅速加深，血清 TBil大于正常值上限 10倍或每日上升≥ 17.1 μmol/L；③出血傾向， PTA≤40%（或 INR≥1.5），并排除其他原因者；④失代償性腹水；⑤伴或不伴有肝性腦病。（ 4）慢性肝衰竭在肝硬化基礎(chǔ)上，肝功能進(jìn)行性減退和失代償：①血清 TBil明顯升高；②白蛋白明顯降低；③出血傾向明顯， PTA≤40%（或 INR≥1.5），并排除其他原因者；④有腹水或門靜脈高壓等表現(xiàn)；⑤肝性腦病。2.組織病理學(xué)表現(xiàn)組織病理學(xué)檢查在肝衰竭的診斷、分類及預(yù)后判定中具有重要價(jià)值，但由于肝衰竭患者的凝血功能嚴(yán)重低下，實(shí)施肝穿刺具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床工作中應(yīng)特別注意。肝衰竭發(fā)生時(shí)（慢性肝衰竭除外），肝臟組織學(xué)檢查可觀察到廣泛的肝細(xì)胞壞死，壞死的部位和范圍因病因和病程不同而不同。按照壞死的范圍程度，可分為大塊壞死（壞死范圍超過(guò)肝實(shí)質(zhì)的 2/3），亞大塊壞死（約占肝實(shí)質(zhì)的 1/2～ 2/3），融合性壞死（相鄰成片的肝細(xì)胞壞死）及橋接壞死（較廣泛的融合性壞死并破壞肝實(shí)質(zhì)結(jié)構(gòu)）。在不同病程肝衰竭肝組織中，可觀察到一次性或多次性新舊不一的肝細(xì)胞壞死病變。目前，肝衰竭的病因、分類和分期與肝組織學(xué)改變的關(guān)聯(lián)性尚未取得共識(shí)。鑒于我國(guó) HBV感染所致的肝衰竭最為多見(jiàn)，因此本《指南》以 HBV感染所致的肝衰竭為例，介紹各類肝衰竭的典型病理表現(xiàn)：（ 1）急性肝衰竭肝細(xì)胞呈一次性壞死，可呈大塊或亞大塊壞死，或橋接壞死，伴存活肝細(xì)胞嚴(yán)重變性，肝竇網(wǎng)狀支架塌陷或部分塌陷。（ 2）亞急性肝衰竭肝組織呈新舊不等的亞大塊壞死或橋接壞死；較陳舊的壞死區(qū)網(wǎng)狀纖維塌陷，或有膠原纖維沉積；殘留肝細(xì)胞有程度不等的再生，并可見(jiàn)細(xì)、小膽管增生和膽汁淤積。（ 3）慢加急性（亞急性）肝衰竭在慢性肝病病理?yè)p害的基礎(chǔ)上，發(fā)生新的程度不等的肝細(xì)胞壞死性病變。（ 4）慢性肝衰竭主要為彌漫性肝纖維化以及異常增生結(jié)節(jié)形成，可伴有分布不均的肝細(xì)胞壞死。（三）分期根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，亞急性肝衰竭和慢加急性（亞急性）肝衰竭可分為早期、中期和晚期。1.早期（ 1）有極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；（ 2）黃疸進(jìn)行性加深（血清 TBil≥171 μmol/L或每日上升≥ 17.1μmol/L）；（ 3）有出血傾向， 30%＜ PTA≤40%，（或 1.5＜ INR≤1.9）；（ 4）未出現(xiàn)肝性腦病或其他并發(fā)癥。2.中期在肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步發(fā)展，出現(xiàn)以下兩條之一者：（ 1）出現(xiàn)Ⅱ度以下肝性腦病和（或）明顯腹水、感染；（ 2）出血傾向明顯（出血點(diǎn)或淤斑）， 20%＜ PTA≤30%，（或 1.9＜ INR≤2.6）3.晚期在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進(jìn)一步加重，有嚴(yán)重出血傾向（注射部位淤斑等）， PTA≤20%，（或 INR≥2.6），并出現(xiàn)以下四條之一者：肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴(yán)重感染、Ⅱ度以上肝性腦病?？紤]到一旦發(fā)生肝衰竭治療極其困難，病死率高，故對(duì)于出現(xiàn)以下肝衰竭前期臨床特征的患者，須引起高度的重視，進(jìn)行積極處理：（ 1）極度乏力，并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；（ 2）黃疸升高（ TBil≥51μmol/L，但≤ 171 μmol/L），且每日上升≥ 17.1μmol/L；（ 3）有出血傾向， 40%＜ PTA≤50%（或 1.5＜ INR≤1.6）。（四）肝衰竭診斷格式肝衰竭不是一個(gè)獨(dú)立的臨床疾病，而是一種功能性診斷。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，完整的診斷應(yīng)包括病因、臨床類型及分期，建議按照以下格式書寫，例如：（ 1）藥物性肝炎急性肝衰竭（ 2）病毒性肝炎，急性，戊型亞急性肝衰竭（中期）（ 3）病毒性肝炎，慢性，乙型病毒性肝炎，急性，戊型慢加急性（亞急性）肝衰竭（早期）（ 4）血吸蟲性肝硬化慢性肝衰竭（ 5）亞急性肝衰竭（早期）原因待查（入院診斷）原因未明（出院診斷）（對(duì)可疑原因?qū)懗霾⒋騿?wèn)號(hào)）（五）療效判斷1.主要療效指標(biāo)是生存率（ 4、 12、 24和 48周生存率）。次要療效指標(biāo)包括：乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向、肝性腦病、感染及腹水等臨床癥狀和體征的改善；血液生化學(xué)檢查示 TBil下降， PTA（ INR）恢復(fù)正常，血清白蛋白改善。2.治愈率或好轉(zhuǎn)率（ 1）臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)：①乏力、納差、腹脹、尿少、出血傾向和肝性腦病等臨床癥狀消失；②黃疸消退，肝臟恢復(fù)正常大小；③肝功能指標(biāo)基本恢復(fù)正常；④ PTA （ INR）恢復(fù)正常。急性、亞急性肝衰竭常以臨床治愈率作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。（ 2）臨床好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)：①乏力、納差、腹脹、出血傾向等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病消失；②黃疽、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)；③肝功能指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)（ TBil降至正常的 5倍以下， PTA＞ 40%或 INR＜ 1.6）。慢加急性、慢性肝衰竭以臨床好轉(zhuǎn)率作為判斷標(biāo)準(zhǔn)。（六）預(yù)后評(píng)估肝衰竭尚缺乏敏感、可靠的臨床評(píng)估指標(biāo)或體系。多因素預(yù)后評(píng)價(jià)模型如皇家醫(yī)學(xué)院醫(yī)院（ King's College Hospital， KCH）標(biāo)準(zhǔn)、終末期肝病模型（ MELD）、序貫器官衰竭評(píng)估（ sequential organ failure assessment， SOFA）、 Child pugh-Turcotte評(píng)分（ CTP）等，以及單因素指標(biāo)如 TBil、凝血酶原時(shí)間（ PT）、血肌酐、膽堿酯酶、血脂、血清鈉等對(duì)肝衰竭預(yù)后評(píng)估有一定價(jià)值，可在臨床參考應(yīng)用。三、肝衰竭的治療目前肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段。原則上強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療，針對(duì)不同病因采取相應(yīng)的病因治療措施和綜合治療措施，并積極防治各種并發(fā)癥。肝衰竭患者診斷明確后，應(yīng)進(jìn)行病情評(píng)估和重癥監(jiān)護(hù)治療。有條件者早期進(jìn)行人工肝治療，視病情進(jìn)展情況進(jìn)行肝移植前準(zhǔn)備。（Ⅲ）（一）內(nèi)科綜合治療1.一般支持治療（ 1）臥床休息，減少體力消耗，減輕肝臟負(fù)擔(dān)。（Ⅲ）（ 2）加強(qiáng)病情監(jiān)測(cè)處理（Ⅲ）；建議完善 PTA/INR，血氨及血液生化的監(jiān)測(cè)，動(dòng)脈血乳酸，內(nèi)毒素，嗜肝病毒標(biāo)志物，銅藍(lán)蛋白，自身免疫性肝病相關(guān)抗體檢測(cè)，以及腹部 B超（肝膽脾胰、腹水），胸部 X線檢查，心電圖等相關(guān)檢查。（Ⅲ）（ 3）推薦腸道內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，包括高碳水化合物、低脂、適量蛋白飲食，提供每公斤體質(zhì)量 35～ 40 kcal總熱量，肝性腦病患者需限制經(jīng)腸道蛋白攝入，進(jìn)食不足者，每日靜脈補(bǔ)給足夠的熱量、液體和維生素（Ⅲ）；（ 4）積極糾正低蛋白血癥，補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿，并酌情補(bǔ)充凝血因子（Ⅲ）；（ 5）進(jìn)行血?dú)獗O(jiān)測(cè)，注意糾正水電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，特別要注意糾正低鈉、低氯、低鎂、低鉀血癥（Ⅲ）；（ 6）注意消毒隔離，加強(qiáng)口腔護(hù)理及腸道管理，預(yù)防醫(yī)院感染發(fā)生（Ⅲ）。2.病因治療肝衰竭病因?qū)χ笇?dǎo)治療及判斷預(yù)后具有重要價(jià)值，包含發(fā)病原因及誘因兩類。對(duì)其尚不明確者應(yīng)積極尋找病因以期達(dá)到正確處理的目的。（ 1）病毒性肝炎對(duì)病毒性肝炎肝衰竭的病因?qū)W治療，目前主要針對(duì) HBV感染所致的患者。對(duì) HBV DNA陽(yáng)性的肝衰竭患者，不論其檢測(cè)出的 HBV DNA滴度高低，建議立即使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療，應(yīng)注意晚期肝衰竭患者因殘存肝細(xì)胞過(guò)少、再生能力嚴(yán)重受損，抗病毒治療似難以改善肝衰竭的結(jié)局。在我國(guó)上市的核苷（酸）類藥物中，拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋酯等均可有效降低 HBV DNA水平，降低肝衰竭患者的病死率。其中前三種更加強(qiáng)效快速，而阿德福韋酯則較為慢速，但對(duì)于高病毒載量且過(guò)去有過(guò)核苷（酸）類藥耐藥者，阿德福韋酯則為不可或缺的藥物。今后，隨著替諾福韋的上市，將可增加一種良好選擇（Ⅱ）?？紤]到慢性 HBV相關(guān)肝衰竭常為終生用藥，應(yīng)堅(jiān)持足夠的療程，避免病情好轉(zhuǎn)后過(guò)早停藥導(dǎo)致復(fù)發(fā)；應(yīng)注意后續(xù)治療中病毒耐藥變異，并作出及時(shí)處理。對(duì)免疫抑制劑所致 HBV再激活者應(yīng)以預(yù)防為主，放寬核苷（酸）類藥物的適應(yīng)證（ HBV血清學(xué)標(biāo)志物陽(yáng)性即可）。甲型、戊型病毒性肝炎引起的急性肝衰竭，目前尚未證明病毒特異性治療有效（Ⅲ）。對(duì)確定或疑似皰疹病毒或水痘一帶狀皰疹病毒感染引發(fā)的急性肝衰竭患者，可使用阿昔洛韋（ 5～ 10 mg/kg，每 8小時(shí)靜滴）治療，并應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植（Ⅲ）。（ 2）藥物性肝損傷所致急性肝衰竭應(yīng)停用所有可疑的藥物（Ⅲ），追溯過(guò)去 6個(gè)月服用的處方藥、中草藥、非處方藥、膳食補(bǔ)充劑的詳細(xì)信息（包括服用、數(shù)量和最后一次服用的時(shí)間）（Ⅲ）。盡可能確定非處方藥的成分（Ⅲ）。已有研究證明， N-乙酰半胱氨酸（ NAC）對(duì)藥物性肝損傷所致急性肝衰竭有益（Ⅰ）。其中，確診或疑似對(duì)乙酰氨基酚（ APAP）過(guò)量引起的急性肝衰竭患者，如攝入 APAP在 4h之內(nèi)，在給予 NAC之前應(yīng)先口服活性肽（Ⅰ）。攝人大量 APAP的患者，血清藥物濃度或轉(zhuǎn)氨酶升高提示即將或已經(jīng)發(fā)生了肝損傷，應(yīng)立即給予 NAC（Ⅱ -1）。懷疑 APAP中毒的急性肝衰竭患者也可應(yīng)用 NAC（Ⅲ）。必要時(shí)給予人工肝吸附治療。對(duì)于非 APAP引起的急性肝衰竭患者，應(yīng)用 NAC亦可改善結(jié)局。（ 3）確診或疑似毒蕈中毒的急性肝衰竭患者，可考慮應(yīng)用青霉素 G和水飛薊素（Ⅲ）。（ 4）妊娠急性脂肪肝 /HELLP綜合征所導(dǎo)致的肝衰竭建議立即終止妊娠，如果終止妊娠后病情仍繼續(xù)進(jìn)展，須考慮人工肝和肝移植治療。（Ⅲ）3.其他治療（ 1）腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭中的使用目前對(duì)于腎上腺皮質(zhì)激素在肝衰竭治療中的應(yīng)用尚存在不同意見(jiàn)。非病毒感染性肝衰竭，如自身免疫性肝炎是其適應(yīng)證，可考慮使用潑尼松， 40～ 60 mg/d（Ⅲ）。其他原因所致肝衰竭前期或早期，若病情發(fā)展迅速且無(wú)嚴(yán)重感染、出血等并發(fā)癥者，也可酌情使用（Ⅲ）。（ 2）促肝細(xì)胞生長(zhǎng)治療為減少肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，可酌情使用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素和前列腺素 E1（ PEG1）脂質(zhì)體等藥物（Ⅲ），但療效尚需進(jìn)一步確定。（ 3）微生態(tài)調(diào)節(jié)治療肝衰竭患者存在腸道微生態(tài)失衡，腸道益生菌減少，腸道有害菌增加，而應(yīng)用腸道微生態(tài)制劑可改善肝衰竭患者預(yù)后。根據(jù)這一原理，可應(yīng)用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、乳果糖或拉克替醇，以減少腸道細(xì)菌易位或降低內(nèi)毒素血癥及肝性腦病的發(fā)生（Ⅲ）。4.防治并發(fā)癥（ 1）腦水腫①有顱內(nèi)壓增高者，給予甘露醇 0.5～ 1.0g/kg（Ⅱ -2）；②襻利尿劑，一般選用呋塞米，可與滲透性脫水劑交替使用（Ⅲ）；③人工肝支持治療（Ⅲ）；④不推薦腎上腺皮質(zhì)激素用于控制顱內(nèi)高壓（Ⅰ）；⑤急性肝衰竭患者使用低溫療法可防止腦水腫，降低顱內(nèi)壓（Ⅲ）。（ 2）肝性腦?、偃コT因，如嚴(yán)重感染、出血及電解質(zhì)紊亂等（Ⅲ）；②限制蛋白飲食（Ⅲ）；③應(yīng)用乳果糖或拉克替醇，口服或高位灌腸，可酸化腸道，促進(jìn)氨的排出，調(diào)節(jié)微生態(tài)，減少腸源性毒素吸收（Ⅲ）；④視患者的電解質(zhì)和酸堿平衡情況酌情選用精氨酸、鳥氨酸 - 門冬氨酸等降氨藥物（Ⅲ）；⑤對(duì)慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭患者可酌情使用支鏈氨基酸或支鏈氨基酸與精氨酸混合制劑以糾正氨基酸失衡（Ⅲ）；⑥對(duì)Ⅲ度以上的肝性腦病建議氣管插管（Ⅲ）；⑦抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英或苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥物，但不推薦預(yù)防用藥（Ⅲ）；⑧人工肝支持治療（Ⅲ）。（ 3）合并細(xì)菌或真菌感染①推薦常規(guī)進(jìn)行血液和其他體液的病原學(xué)檢測(cè)（Ⅲ）；②除了慢性肝衰竭時(shí)可酌情口服喹諾酮類作為腸道感染的預(yù)防以外，一般不推薦常規(guī)預(yù)防性使用抗菌藥物（Ⅲ）；③一旦出現(xiàn)感染，應(yīng)首先根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇抗菌藥物，并及時(shí)根據(jù)培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整用藥（Ⅱ -2）。使用強(qiáng)效或聯(lián)合抗菌藥物、激素等治療時(shí)，應(yīng)同時(shí)注意防治真菌二重感染（Ⅲ）。（ 4）低鈉血癥及頑固性腹水低鈉血癥是失代償肝硬化的常見(jiàn)并發(fā)癥，而低鈉血癥、頑固性腹水與急性腎損傷等并發(fā)癥常見(jiàn)相互關(guān)聯(lián)及連續(xù)發(fā)展。從源頭上處理低鈉血癥是預(yù)防后續(xù)并發(fā)癥的關(guān)鍵措施。水鈉潴留所致稀釋性低鈉血癥是其常見(jiàn)原因，而現(xiàn)有的利尿劑均導(dǎo)致血鈉排出，且臨床上傳統(tǒng)的補(bǔ)鈉方法不僅療效不佳，反而易導(dǎo)致腦橋髓鞘溶解癥。托伐普坦（ tolvaptan）作為精氨酸加壓素 V2受體阻滯劑，可通過(guò)選擇性阻斷集合管主細(xì)胞 V2受體，促進(jìn)自由水的排泄，已成為治療低鈉血癥及頑固性腹水的新途徑。（ 5）急性腎損傷及肝腎綜合征①保持有效循環(huán)血容量，低血壓初始治療建議靜脈輸注生理鹽水（Ⅲ）；②頑固性低血容量性低血壓患者可使用系統(tǒng)性血管活性藥物，如特利加壓素或去甲腎上腺素加白蛋白靜脈輸注，但在有顱內(nèi)高壓的嚴(yán)重腦病患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用，以免因腦血流量增加而加重腦水腫（Ⅱ -1）；③保持平均動(dòng)脈壓≥ 75 mmHg（Ⅱ）；④限制液體入量， 24 h總?cè)肓坎怀^(guò)尿量加 500～ 700 ml（Ⅲ）；⑤人工肝支持治療（Ⅲ）。（ 6）出血①推薦常規(guī)預(yù)防性使用 H2受體阻滯劑或質(zhì)子泵抑制劑（Ⅰ）。②對(duì)門靜脈高壓性出血患者，為降低門靜脈壓力，首選生長(zhǎng)抑素類似物，也可使用垂體后葉素（或聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類藥物）（Ⅲ）；食管胃底靜脈曲張所致出血者可用三腔二囊管壓迫止血；或行內(nèi)鏡下硬化劑注射或套扎治療止血；可行介入治療，如 TIPS（Ⅲ）。③對(duì)顯著凝血障礙患者，可給予新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物和纖維蛋白原等補(bǔ)充凝血因子，血小板顯著減少者可輸注血小板（Ⅲ）；對(duì)彌漫性血管內(nèi)凝血（ DIC）者可酌情給予小劑量低分子肝素或普通肝素，對(duì)有纖溶亢進(jìn)證據(jù)者可應(yīng)用氨甲環(huán)酸或止血芳酸等抗纖溶藥物（Ⅲ）。④肝衰竭患者常合并維生素 K缺乏，故推薦常規(guī)使用維生素 K（ 5～ 10 mg）（Ⅲ）。（ 7）肝肺綜合征PaO2＜ 80 mmHg時(shí)應(yīng)給予氧療，通過(guò)鼻導(dǎo)管或面罩給予低流量氧（ 2～ 4 L/min），對(duì)于氧氣需要量增加的患者，可行加壓面罩給氧或者行氣管插管后上同步呼吸機(jī)（Ⅲ）。（二）人工肝支持治療1.治療機(jī)制和方法人工肝支持系統(tǒng)是治療肝衰竭有效的方法之一，其治療機(jī)制是基于肝細(xì)胞的強(qiáng)大再生能力，通過(guò)一個(gè)體外的機(jī)械、理化和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補(bǔ)充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，暫時(shí)替代衰竭肝臟的部分功能，為肝細(xì)胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件或等待機(jī)會(huì)進(jìn)行肝移植。人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型和混合型三種。非生物型人工肝已在臨床廣泛應(yīng)用并被證明確有一定療效（Ⅱ -2）。在臨床實(shí)踐中，血液凈化常用方法有血漿置換（ plasma exchange， PE）、血液 /血漿灌流（ hemoperfusion， HP或 plasma perfusion， PP）、血液濾過(guò)（ hemofiltration， HF）、血漿膽紅素吸附（ plasma bilirubin absorption， PBA）、連續(xù)性血液透析濾過(guò)（ continuous hemodiafiltration， CHDF）等，我國(guó)學(xué)者創(chuàng)建了新一代個(gè)體化的非生物型人工肝支持系統(tǒng)： PE（血漿置換）、 PEF（血漿置換聯(lián)合持續(xù)血液濾過(guò)）、 PED（血漿濾過(guò)透析 plasma diafiltration）、 PEAF（血漿置換聯(lián)合體外血漿吸附和血液濾過(guò)）。上述技術(shù)針對(duì)不同病因、不同病情、不同分期的肝衰竭患者均有較顯著療效，統(tǒng)稱為李氏人工肝系統(tǒng) Li's Artificial Liver System（ Li-ALS）。臨床上應(yīng)根據(jù)患者的具體情況合理選擇不同方法進(jìn)行個(gè)體化治療：在藥物和毒物相關(guān)性的肝衰竭應(yīng)用 PBA/PEF/PED/PEAF治療，在嚴(yán)重感染所致的肝衰竭應(yīng)用 PEF治療，在病毒性肝炎肝衰竭早期應(yīng)用 PE治療，在病毒性肝炎肝衰竭中期應(yīng)用 PEF或 PAEF治療，伴有腦水腫或腎衰竭時(shí)，可選用 PEF或 PED治療；伴有水電解質(zhì)紊亂時(shí)，可選用 PED或 PEF治療，對(duì)伴有顯著淤膽癥狀者可用 PBA。其他原因所致肝衰竭治療亦可參照應(yīng)用該系統(tǒng)進(jìn)行治療。應(yīng)注意人工肝支持系統(tǒng)治療操作的規(guī)范化。生物型及混合生物型人工肝支持系統(tǒng)不僅具有解毒功能，而且還具備部分合成和代謝功能，是人工肝發(fā)展的方向。國(guó)內(nèi)外生物型 /混合型人工肝尚處于臨床試驗(yàn)階段，部分系統(tǒng)完成了Ⅱ / Ⅲ期臨床試驗(yàn)并證明了其對(duì)部分肝衰竭患者的有效性?，F(xiàn)在生物型 /混合型人工肝研究的方向是確認(rèn)其生物安全性，同時(shí)提高療效，在此基礎(chǔ)上擴(kuò)大臨床試驗(yàn)的規(guī)模進(jìn)行驗(yàn)證。干細(xì)胞治療肝衰竭是具有應(yīng)用前景的研究方向，但其機(jī)制仍未闡明。雖然干細(xì)胞治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得了較好療效，但在臨床應(yīng)用中尚缺乏足夠的經(jīng)驗(yàn)及證據(jù)。2.適應(yīng)證（Ⅲ）（ 1）各種原因引起的肝衰竭早、中期， INR在 1.5～ 2.5之間和血小板＞ 50×109/L的患者為宜；晚期肝衰竭患者亦可進(jìn)行治療，但并發(fā)癥多見(jiàn)，治療風(fēng)險(xiǎn)大，臨床醫(yī)生應(yīng)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及利益后作出治療決定；未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有肝衰竭傾向者，亦可考慮早期干預(yù)。（ 2）晚期肝衰竭肝移植術(shù)前等待供體、肝移植術(shù)后排異反應(yīng)、移植肝無(wú)功能期的患者。3.相對(duì)禁忌證（Ⅲ）（ 1）嚴(yán)重活動(dòng)性出血或并發(fā) DIC者。（ 2）對(duì)治療過(guò)程中所用血制品或藥品如血漿、肝素和魚精蛋白等高度過(guò)敏者。（ 3）循環(huán)功能衰竭者。（ 4）心腦梗死非穩(wěn)定期者。（ 5）妊娠晚期。4.并發(fā)癥（Ⅲ）人工肝支持系統(tǒng)治療的并發(fā)癥有出血、凝血、低血壓、繼發(fā)感染、過(guò)敏反應(yīng)、低血鈣、失衡綜合征等，需要在人工肝支持系統(tǒng)治療前充分評(píng)估并預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，在人工肝支持系統(tǒng)治療中和治療后要嚴(yán)密觀察并發(fā)癥，隨著人工肝技術(shù)的發(fā)展，并發(fā)癥發(fā)生率將進(jìn)一步下降。（三）肝移植肝移植是治療中晚期肝衰竭最有效的挽救性治療手段（Ⅱ -3）。當(dāng)前可用的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)有 MELD等對(duì)終末期肝病的預(yù)測(cè)價(jià)值較高，但對(duì)急性肝衰竭意義有限，因此，不建議完全依賴這些模型選擇肝移植候選人（Ⅲ）。1.適應(yīng)證（ 1）各種原因所致的中晚期肝衰竭，經(jīng)積極內(nèi)科綜合治療和（或）人工肝治療療效欠佳，不能通過(guò)上述方法好轉(zhuǎn)或恢復(fù)者；（ 2）各種類型的終末期肝硬化。2.禁忌證（ 1）絕對(duì)禁忌證①難以控制的感染，包括肺部感染、膿毒血癥、腹腔感染、顱內(nèi)感染、活動(dòng)性結(jié)核?。虎诟瓮夂喜㈦y以根治的惡性腫瘤；③合并心、腦、肺、腎等重要臟器的器質(zhì)性病變，需要基本生命支持，包括重度心功能不全、顱內(nèi)出血、腦死亡、腎功能不全行腎臟替代治療時(shí)間大于 1個(gè)月；④獲得性人類免疫缺陷綜合征病毒（ HIV）感染；⑤難以戒除的酗酒或吸毒；⑥難以控制的精神疾病。（ 2）相對(duì)禁忌證①年齡大于 65歲；②合并心、腦、肺、腎等重要臟器功能性病變；③肝臟惡性腫瘤伴門靜脈主干癌栓形成；④廣泛門靜脈血栓形成、門靜脈海綿樣變等導(dǎo)致無(wú)法找到合適的門靜脈流人道者。3.移植肝再感染肝炎病毒的預(yù)防和治療（ 1） HBV再感染肝移植術(shù)后 HBV再感染的預(yù)防方案是術(shù)前即開(kāi)始使用核苷（酸）類藥物；術(shù)中和術(shù)后長(zhǎng)期應(yīng)用高效價(jià)乙型肝炎免疫球蛋白，并聯(lián)合核苷（酸）類藥物長(zhǎng)期治療，包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋酯等。近年發(fā)現(xiàn)對(duì)成功預(yù)防術(shù)后 HBV再感染者可單用核苷（酸）類藥物治療，且部分患者通過(guò)接種乙型肝炎疫苗獲得持久性抗體（抗 -HBs）。（ 2） HCV再感染目前對(duì)于 HCV感染患者肝移植術(shù)后肝炎復(fù)發(fā)，建議肝移植術(shù)前開(kāi)始進(jìn)行 α干擾素及利巴韋林聯(lián)合抗病毒治療，以降低術(shù)后再感染率，但相應(yīng)的嚴(yán)重藥物相關(guān)不良事件發(fā)生概率增高。術(shù)后是否需要進(jìn)行抗病毒藥物預(yù)防，尚無(wú)定論（Ⅲ）。小分子物質(zhì)如蛋白酶抑制劑的上市（目前僅限于歐美等國(guó)）為其提供了新的選擇，但仍待研究證實(shí)。

<慢性乙型肝炎防治指南》2010年更新版 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì) 2010年12月10日 為規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2005年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此我們對(duì)本指南進(jìn)行更新。 本指南旨在幫助醫(yī)生在慢性乙型肝炎診療和預(yù)防工作中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制訂全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國(guó)內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展情況，繼續(xù)對(duì)本指南進(jìn)行不斷更新和完善。 一、病原學(xué) 乙型肝炎病毒 (HBV)屬嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。 HBV的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過(guò)氧乙酸和碘伏對(duì)HBV也有較好的滅活效果。 HBV侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA);然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽 (衰) 期較長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除[2, 3]。 HBV已發(fā)現(xiàn)有A~I 9個(gè)基因型[4, 5]，在我國(guó)以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進(jìn)展和干擾素α治療效果有關(guān)。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌[6-9];并且HBeAg陽(yáng)性患者對(duì)干擾素α治療的應(yīng)答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。 二、流行病學(xué) HBV感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌 (HCC)[13, 14]。 2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%， 5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%[15,16]。據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例[17]。 HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血(如不安全注射等)、母嬰及性接觸傳播[14]。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生;經(jīng)破損的皮膚粘膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術(shù)，不安全注射特別是注射毒品等;其他如修足、紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。母嬰傳播主要發(fā)生在圍生 (產(chǎn)) 期，多為在分娩時(shí)接觸HBV陽(yáng)性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)，隨著乙肝疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少[18]。與HBV陽(yáng)性者發(fā)生無(wú)防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染HBV的危險(xiǎn)性增高 (Ⅰ)。 HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究亦未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播[19] 。 三、自然史 感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5~10%發(fā)展為慢性感染[20] (Ⅰ)。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低(非)復(fù)制期和再活動(dòng)期[[21]。免疫耐受期：其特點(diǎn)是血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性， HBV DNA載量高 ( 常常 > 106IU/mL，相當(dāng)于107拷貝/mL)，但血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異常并可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年[22]，或輕度炎癥壞死、無(wú)或僅有緩慢肝纖維化的進(jìn)展。免疫清除期：表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)，伴有ALT持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化可快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期：表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA持續(xù)低于2000 IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)或檢測(cè)不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥;這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和HCC的風(fēng)險(xiǎn)大大減少，在一些持續(xù)HBV DNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年的患者，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1~3%/年。再活動(dòng)期：部分處于非活動(dòng)期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作，多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性(部分是由于前C區(qū)與/或BCP變異所導(dǎo)致HBeAg表達(dá)水平低下或不表達(dá))，但仍有HBV DNA活動(dòng)性復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎[23]，這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC;也有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或檢測(cè)不到，因而預(yù)后常良好。少部分此期患者可回復(fù)到HBeAg陽(yáng)性的狀態(tài)(特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化療時(shí))。 并不是所有感染HBV者都經(jīng)過(guò)以上四個(gè)期。新生兒時(shí)期感染HBV，僅少數(shù)(約5%)可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長(zhǎng)的免疫耐期，然后進(jìn)入免疫清除期。但青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無(wú)免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV(約90%~95%)，少數(shù)(約5%~10%)發(fā)展為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎。 自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%~15%，其中年齡小于40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高[21, 24]。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后每年大約有0.5%~1.0%發(fā)生HBsAg清除[25]。 慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關(guān)。免疫耐受期患者只有很輕或沒(méi)有肝纖維化進(jìn)展，而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時(shí)期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)，HBV DNA是獨(dú)立于HBeAg和ALT以外能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素。發(fā)生肝硬化的高危因素還包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。 非肝硬化的患者較少發(fā)生于原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年發(fā)生率為3%~6%[29-31]。HBeAg陽(yáng)性和/或HBV DNA >2,000 IU/mL(相當(dāng)于104拷貝/mL)是肝硬化和HCC發(fā)生的顯著危險(xiǎn)因素[8,32-35]。大樣本研究顯示，年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素[25, 33]。HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[36] (Ⅱ-3)。四、預(yù)防 (一)乙型肝炎疫苗預(yù)防 接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒[37]，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群 (如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽(yáng)性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1個(gè)月及6個(gè)月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內(nèi)接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內(nèi)注射。 單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%[38] (Ⅱ-3)。對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h內(nèi)盡早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h內(nèi)先注射1針HBIG，1個(gè)月后再注射第2針HBIG，并同時(shí)在不同部位接種一針10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個(gè)月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗[39]。新生兒在出生12 h內(nèi)注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳[40, 41] (III)。 對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5μg或10μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;對(duì)成人建議接種20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或無(wú)應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量(如60μg)和針次;對(duì)3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年[42]，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs<10 mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫[43](Ⅲ)。 (二) 切斷傳播途經(jīng) 大力推廣安全注射 (包括針灸的針具)，并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)(StandardPrecaution)原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg陽(yáng)性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。 (三)意外暴露后HBV預(yù)防[44] 在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理： 1.血清學(xué)檢測(cè) 應(yīng)立即檢測(cè)HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。 第1頁(yè)第2頁(yè)第3頁(yè)第4頁(yè) 2.主動(dòng)和被動(dòng)免疫 如已接種過(guò)乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射HBIG200~400 IU，并同時(shí)在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗 (20g)，于1和6個(gè)月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各20g)。 (四) 對(duì)患者和攜帶者的管理 在診斷出急性或慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者 (該3種標(biāo)志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無(wú)關(guān)。對(duì)乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見(jiàn)本《指南》“患者的隨訪”。 對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見(jiàn)本《指南》“臨床診斷”)， 除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國(guó)家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪五、臨床診斷 既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)HBsAg和(或)HBV DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性HBV感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為： (一)慢性乙型肝炎 1.HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg陽(yáng)性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 2.HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性， HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 根據(jù)生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度[45]。 (二)乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，其病理學(xué)定義為彌漫性纖維化伴有假小葉形成。 1.代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級(jí)。影像學(xué)、生化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥(如脾功能亢進(jìn)及食管胃底靜脈曲張)證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。 2.失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級(jí)?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。 亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期[45]。 (三)乙肝病毒攜帶者 1.慢性HBV攜帶者多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽(yáng)性者，bb1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無(wú)明顯異常。 2.非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBV DNA低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：Knodell 肝炎活動(dòng)指數(shù)(HAI)< 4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。 (四)隱匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg陰性，但血清和(或)肝組織中HBV DNA陽(yáng)性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽(yáng)性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc陽(yáng)性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除六、實(shí)驗(yàn)室檢查 (一)生物化學(xué)檢查 1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。 2.血清膽紅素 通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升≥ 1倍正常值上限(ULN)，可 ≥ 10×ULN;也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。 3.血清白蛋白 反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。 4.凝血酶原時(shí)間(PT)及 PTA PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)， PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，< 20%者提示預(yù)后不良。亦有采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)來(lái)表示此項(xiàng)指標(biāo)者，INR值升高與PTA值下降意義相同。 5.膽堿酯酶 可反映肝臟合成功能，對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值。 6.甲胎蛋白(AFP) AFP明顯升高主要見(jiàn)于HCC，但也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，故應(yīng)注意AFP升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。 (二)HBV血清學(xué)檢測(cè) HBV血清學(xué)標(biāo)志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽(yáng)性表示HBV感染;抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)HBV有免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者;HBsAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBs轉(zhuǎn)陽(yáng)，稱為HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換; HBeAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)，稱為HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換;抗-HBc-IgM陽(yáng)性提示HBV復(fù)制，多見(jiàn)于乙型肝炎急性期，但亦可見(jiàn)于慢性乙型肝炎急性發(fā)作;抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc-IgG, 只要感染過(guò)HBV，無(wú)論病毒是否被清除，此抗體多為陽(yáng)性。 為了解有無(wú)HBV與HDV同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 (三)HBV DNA、基因型和變異檢測(cè) 1.HBV DNA定量檢測(cè) 可反映病毒復(fù)制水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、治療適應(yīng)證的選擇及抗病毒療效的判斷。HBV DNA的檢測(cè)值可以國(guó)際單位(IU)/mL或拷貝/mL表示，根據(jù)檢測(cè)方法的不同，1 IU相當(dāng)于5.6拷貝[46]。 2.HBV基因分型和耐藥突變株檢測(cè) 常用的方法有：(1)基因型特異性引物PCR法;(2)限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法(RFLP);(3)線性探針?lè)聪螂s交法(INNO-LiPA);(4)基因序列測(cè)定法等。 七、影像學(xué)診斷 可對(duì)肝臟、膽囊、脾臟進(jìn)行超聲顯像、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無(wú)肝硬化、發(fā)現(xiàn)和鑒別占位性病變性質(zhì)，尤其是篩查和診斷HCC。 肝臟彈性測(cè)定(hepatic elastography)的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)創(chuàng)傷性、操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化/早期肝硬化[47, 48]。但其測(cè)定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，其測(cè)定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準(zhǔn)確區(qū)分相鄰的兩級(jí)肝纖維化。八、病理學(xué)診斷 肝組織活檢的目的是評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。 慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)是明顯的匯管區(qū)及其周圍炎癥，浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，少數(shù)為漿細(xì)胞和巨噬細(xì)胞;炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面肝炎(interface hepatitis)，又稱碎屑樣壞死(piecemeal necrosis)。亦可見(jiàn)小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過(guò)度沉積，形成纖維間隔。如病變進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、假小葉形成最終進(jìn)展為肝硬化。 慢性乙型肝炎的組織學(xué)診斷內(nèi)容包括有病原學(xué)、炎癥壞死活動(dòng)度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級(jí)(G1~4)、纖維化程度的分期(S1~4)[45]。 九、治療的總體目標(biāo) 慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。 慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。 十、抗病毒治療的一般適應(yīng)證[26, 29-31] 一般適應(yīng)證包括：(1)HBeAg 陽(yáng)性者，HBV DNA ≥105 拷貝/m l(相當(dāng)于2000IU/mL);HBeAg陰性者，HBV DNA ≥104 拷貝/m l(相當(dāng)于2000IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)<2×ULN;(3) ALT<2 ×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。 對(duì)持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療 (1)對(duì)ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。 (2)對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者(>40歲)，應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢;如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療[59](II)。 (3)動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)(如脾臟增大)者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療(III)。 在開(kāi)始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。 十一、干擾素治療 我國(guó)已批準(zhǔn)普通干擾素(2a，2b和1b)和聚乙二醇化干擾素(2a和2b)用于治療慢性乙型肝炎。 薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者 [49]。有關(guān)HBeAg陰性患者的4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%~90%， 但持久應(yīng)答率僅為10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。有研究認(rèn)為，普通IFN- 療程至少1年才能獲得較好的療效[29, 33, 34](Ⅱ)。 國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素a-2a(PegIFN-a2a)治療(87%為亞洲人) 48周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%[36, 37];停藥隨訪48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43%[50]。國(guó)外研究顯示，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得類似的HBVDNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg消失率[51-53] 。 對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 (60%為亞洲人) 用PegIFN-a2a治療48周，停藥后隨訪24周時(shí)HBV DNA<2104拷貝/mL(相當(dāng)于2000 IU/mL)的患者為43%[38]，停藥后隨訪48周時(shí)為42%;HBsAg消失率在停藥隨訪24周時(shí)為3%，停藥隨訪至3年時(shí)增加至8%[54]。 (一) 干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素 有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：(1) 治療前ALT水平較高;(2) HBV DNA< 2108 拷貝/ml;[< 4107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母嬰傳播;(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕;(7) 對(duì)治療的依從性好; (8) 無(wú)HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治療12或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出[50-52,54](II)。 其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)療效的重要因素[55, 56] 。 有研究表明，在PEGIFN-a2a 治療過(guò)程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好預(yù)測(cè)作用[57-59]。 (二) 干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪 治療前應(yīng)檢查：(1) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能;(2) 血常規(guī)、尿常規(guī)、血糖及甲狀腺功能;(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平;(4) 對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作心電圖檢查和測(cè)血壓;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測(cè)以排除妊娠。 治療過(guò)程中應(yīng)檢查：(1)開(kāi)始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束;(2) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開(kāi)始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次;(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，治療開(kāi)始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他，每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo);如治療前就已存在甲狀腺功能異?；蛞鸦继悄虿≌?，應(yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病，然后再開(kāi)始干擾素治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平;(5) 應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。 (三) 干擾素的不良反應(yīng)及其處理[51] 1.流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN-，或在注射干擾素同時(shí)服用解熱鎮(zhèn)痛藥。 2.一過(guò)性外周血細(xì)胞減少 主要表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞 (中性粒細(xì)胞) 和血小板減少。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L，應(yīng)降低IFN-α劑量;1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 (Ⅲ)。 3.精神異常 可表現(xiàn)為抑郁、妄想、重度焦慮等精神病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN-，必要時(shí)會(huì)同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。 4.自身免疫性疾病 一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。 5.其他少見(jiàn)的不良反應(yīng) 包括腎臟損害 (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽(tīng)力下降和間質(zhì)性肺炎等，應(yīng)停止干擾素治療。 (四) 干擾素治療的禁忌證 干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病。 干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) <1.0 109/L和(或)血小板計(jì)數(shù) <50 109/L，總膽紅素51 mol/L(特別是以間接膽紅素為主者。)十二、核苷(酸)類似物治療 (一)目前已應(yīng)用于臨床的抗HBV核苷(酸)類似物藥物有5種，我國(guó)已上市4種。 1. 拉米夫定(lamivudine， LAM) 國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平; HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療1、2、3、4和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28%和35%[60];治療前ALT水平較高者，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高[61-64]。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低肝功能失代償及肝癌的發(fā)生率[65, 66]。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期[67-69]。國(guó)外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[70, 71]。我國(guó)臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性[72]。 拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類似安慰劑。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒耐藥突變的發(fā)生率增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)[60, 72,73]。 2.阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 國(guó)內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制[74, 75]、 促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化[76]。對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者治療1、2、3年時(shí)，HBVDNA<1000 拷貝/mL者分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%;耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%[76]。對(duì)HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA<1000 拷貝/mL者為67%、ALT復(fù)常率為69%;治療4年、5年時(shí)，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%;治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%;輕度肌酐升高者為3%[77-79]。 阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定，對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低[80-82]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效[83-86]。 3.恩替卡韋 (entecavir, ETV) 一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA下降至300拷貝/mL以下者為67%、ALT復(fù)常者為68%、有肝組織學(xué)改善者為72%，均優(yōu)于接受拉米夫定治療者;但兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似(21%和18%)[87]。對(duì)于HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA下降至PCR檢測(cè)水平以下者為90%、ALT復(fù)常率為78%、肝組織學(xué)改善率為70% [88]。 長(zhǎng)期隨訪研究表明，對(duì)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的HBVDNA抑制效果[89]。日本一項(xiàng)研究顯示恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7%~3.3%[90]。研究結(jié)果還提示，拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高[91]，故不宜再提倡。我國(guó)的臨床試驗(yàn)結(jié)果與以上報(bào)道基本相似[92, 93]。 4.替比夫定(telbivudine，LdT) 一項(xiàng)為期2年的全球多中心臨床試驗(yàn)表明[94, 95]， HBeAg陽(yáng)性患者治療52周時(shí)，替比夫定組HBV DNA下降至PCR法檢測(cè)水平以下者為60.0%、ALT復(fù)常率為77.2%、、耐藥發(fā)生率為5.0%、肝組織學(xué)應(yīng)答率為64.7%，均優(yōu)于拉米夫定治療組，但其 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(22.5%)與后者相似;HBeAg陰性患者治療52周時(shí)，其HBV DNA抑制、ALT復(fù)常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。治療2年時(shí)，其總體療效(除HBeAg消失及血清轉(zhuǎn)換率外)和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組[94]。 我國(guó)的多中心臨床試驗(yàn)也表明其抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定[96]。國(guó)內(nèi)外臨床研究提示，基線HBVDNA<109拷貝/mL 及ALT2ULN的HBeAg陽(yáng)性患者，或HBV DNA<107拷貝/mL 的HBeAg陰性患者，經(jīng)替比夫定治療24周時(shí)如達(dá)到HBVDNA﹤300拷貝/mL，治療到1年、2年時(shí)有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率[97, 98]。 替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3-4級(jí)肌酸激酶(CK)升高者為分別7.5% 和12.9%，而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%[94, 95]。 5. 替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF) TDF與阿德福韋酯結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg。本藥在我國(guó)尚未被批準(zhǔn)上市。 在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，TDF或ADV治療HBeAg陽(yáng)性患者 HBVDNA<400 拷貝/mL者分別為76%和13%，ALT復(fù)常率分別為68%和54%;對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎48周時(shí)HBVDNA<400拷貝/mL者分別為93%和63%;該研究顯示抑制HBV的作用優(yōu)于ADV，未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變[99]。持續(xù)應(yīng)用替諾福韋酯治療3年時(shí)，72%的HBeAg陽(yáng)性患者和87% HBeAg陰性患者血清HBVDNA<400 拷貝/mL，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異[100]。 (二)核苷(酸)類似物治療的相關(guān)問(wèn)題 1.治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測(cè): (2)生化學(xué)指標(biāo)，主要有ALT、AST、膽紅素、白蛋白等;(2)病毒學(xué)標(biāo)志，主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行肝穿刺檢查。 2.治療過(guò)程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè): (1)生化學(xué)指標(biāo)，治療開(kāi)始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次;(2)病毒學(xué)標(biāo)志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開(kāi)始后1-3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次;(3)根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。 3.預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療: 有研究表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效和耐藥發(fā)生率[98, 101]。國(guó)外據(jù)此提出了核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念[102]，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。但是，各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。而且，對(duì)于應(yīng)答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來(lái)驗(yàn)證。 4. 密切關(guān)注患者治療依從性問(wèn)題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確保患者已經(jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。5.少見(jiàn)、罕見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：核苷(酸)類似物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢問(wèn)相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無(wú)力等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。 十三、免疫調(diào)節(jié)治療 免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。胸腺肽α1可增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能、不良反應(yīng)小、耐受性良好，對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷 (酸) 類似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α1 1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月 (II-3)[103,104]。胸腺肽α1聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究驗(yàn)證。 十四、中藥及中藥制劑治療 中醫(yī)藥制劑治療慢性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，對(duì)于改善臨床癥狀和肝功能指標(biāo)有一定效果，但尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)驗(yàn)證其抗病毒效果。 十五、抗病毒治療推薦意見(jiàn) (一) 慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 慢性HBV攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療。但應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用IFN- 或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅱ-2)。 對(duì)年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正?；蜉p度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。 非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次生化、HBVDNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。 (二) HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者 1.普通IFN- 3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)[51][(II)?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程;如治療6個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。 2.聚乙二醇IFN-a 2a 180 g，每周1次，皮下注射，療程1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。 3.聚乙二醇IFN-a 2b1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年(I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。 4. 拉米夫定 100 mg，每日1次口服。在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年(經(jīng)過(guò)至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥[84](II)，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。 5.阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定[84] (II)。 6.恩替卡韋 0.5 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。 7. 替比夫定 600 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。 (三) HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng) (I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。 1.普通IFN- 劑量用法同前，療程至少1年 (I)。 2.聚乙二醇IFN-a2a 180g，劑量用法同前，療程至少1年 (I)。具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。 3.拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定 劑量用法同前，但療程應(yīng)更長(zhǎng)：在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半(經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥[76](II)。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長(zhǎng)療程。 (四) 代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBVDNA ≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕?biāo)是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。 干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。 (五) 失代償期乙型肝炎肝硬化患者 對(duì)于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 (II-2)。 干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證 (Ⅱ)。 (六)核苷(酸)類似物耐藥的預(yù)防和治療 1.嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者(如ALT正常、HBeAg陽(yáng)性的免疫耐受期)，特別是當(dāng)這些患者<30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷(酸)類似物治療。 2.謹(jǐn)慎選擇核苷(酸)類藥物：如條件允許，開(kāi)始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。 3. 治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療：定期檢測(cè)HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷(酸)類藥物聯(lián)合治療。 4.一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對(duì)于接受拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開(kāi)始升高時(shí)就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結(jié)局較好[95]。關(guān)于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對(duì)較少，有關(guān)的治療推薦意見(jiàn)主要根據(jù)體外研究結(jié)果[120]。對(duì)于替比夫定、恩替卡韋發(fā)生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。對(duì)于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯(lián)合治療;對(duì)于未應(yīng)用過(guò)其它核苷類似物者，亦可換用恩替卡韋。對(duì)于核苷(酸)類發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。 5. 盡量避免單藥序貫治療：有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑?酸)類發(fā)生耐藥而先后改用其它苷(酸)類藥物治療，可篩選出對(duì)多種苷(酸)類耐藥的變異株。因此，應(yīng)避免單藥序貫治療 十六、特殊情況的處理 (一)經(jīng)過(guò)規(guī)范的普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療無(wú)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，若有治療指征可以選用核苷(酸)類似物再治療(Ⅰ)。 (二)對(duì)于核苷(酸)類似物規(guī)范治療后原發(fā)性無(wú)應(yīng)答的患者，即治療至少6個(gè)月時(shí)血清HBV DNA下降幅度<2 log10，應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療(Ⅲ)。 (三) 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg;若為陽(yáng)性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類似物。 對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性患者，在給予長(zhǎng)期或大劑量免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物(特別是針對(duì)B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體)治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療[105]。 在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間 (II-1, II-3)：(1)對(duì)于基線HBVDNA<2 000 IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月(Ⅲ);(2)基線HBV DNA水平較高(>2 000 IU/mL)的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)(Ⅲ)。(3)對(duì)于預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者，可以選用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)對(duì)于預(yù)期療程更長(zhǎng)的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視。(6)干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。 (四)HBV/HCV 合并感染患者的治療 對(duì)此類患者應(yīng)先確定是那種病毒占優(yōu)勢(shì)，然后決定如何治療。如患者HBV DNA≥104拷貝/mL，而HCV RNA測(cè)不到，則應(yīng)先治療HBV感染。對(duì)HBV DNA水平高且可檢測(cè)到HCV RNA者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBV DNA無(wú)應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。 (五)HBV和HIV合并感染患者的治療 對(duì)于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施治療(Ⅲ)。對(duì)一過(guò)性或輕微ALT升高(1~2×ULN)的患者，應(yīng)當(dāng)考慮肝活檢(Ⅱ-3)。 對(duì)于未進(jìn)行HAART治療和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者(CD 4>500/mm3)，應(yīng)選用無(wú)抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。 對(duì)于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無(wú)抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療(Ⅱ-3)。對(duì)于拉米夫定耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用阿德福韋酯治療(Ⅲ)。 當(dāng)需要改變HAART方案時(shí)，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間，不應(yīng)當(dāng)在無(wú)有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物(Ⅱ-3)。 (六)乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過(guò)，因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對(duì)部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療(III)。 HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可檢出，均應(yīng)使用核苷(酸)類似物抗病毒治療[106](III)。 (七)乙型肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC) 初步研究顯示，HCC肝切除術(shù)時(shí)HBV DNA水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[107]，且抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)肝癌患者的生存期[108]，因此，對(duì)HBV DNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療。 (八)肝移植患者 對(duì)于擬接受肝移植手術(shù)的HBV相關(guān)疾病患者，如HBV DNA可檢測(cè)到，最好于肝移植術(shù)前1~3個(gè)月開(kāi)始服用拉米夫定，每日 100 mg口服;術(shù)中無(wú)肝期給予HBIG;術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量HBIG(第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月應(yīng)用800 U) (II)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs谷值濃度應(yīng)大于100~150 mIU/mL，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/mL)，但理想的療程有待進(jìn)一步確定 (II-1)。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。另外，對(duì)于復(fù)發(fā)低危者(肝移植術(shù)前HBVDNA陰性，移植后2年HBV未復(fù)發(fā))，可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防(II) (九)妊娠相關(guān)情況處理 育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應(yīng)癥，未妊娠者可應(yīng)用干擾素或核苷(酸)類似物治療，并且在治療期間應(yīng)采取可靠措施避孕(I)。 在口服抗病毒藥物治療過(guò)程中發(fā)生妊娠的患者，若應(yīng)用的是拉米夫定或其它妊娠B級(jí)藥物(替比夫定或替諾福韋)，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下，治療可繼續(xù)。 妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊，患者簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替諾福韋治療(III)。 (十)兒童患者 對(duì)于12歲以上(體重≥35kg)慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN-治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似[53]，劑量為3~6 MU/m2，最大劑量不超過(guò)10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療 (I)，或阿德福韋酯[109]。 十七、抗炎、抗氧化和保肝治療 HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。甘草酸制劑、水飛薊素制劑、多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) (Ⅱ-2，II-3)。 抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。 十八、抗纖維化治療 有研究表明，經(jīng)IFN-或核苷 (酸) 類似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見(jiàn)纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。 多個(gè)抗肝纖維化中成藥方劑在實(shí)驗(yàn)和臨床研究中顯示一定療效，但需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。 十九、患者隨訪 治療結(jié)束后，不論有無(wú)治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測(cè)1次ALT、AST、血清膽紅素 (必要時(shí))、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA，以后每3~6個(gè)月檢測(cè)1次，至少隨訪12個(gè)月。隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。 對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議至少每6個(gè)月進(jìn)行HBV DNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。對(duì)于ALT正常但HBV DNA陽(yáng)性者，建議每3個(gè)月檢測(cè)1次HBV DNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和超聲顯像檢查;必要時(shí)應(yīng)作肝組織學(xué)檢查。 對(duì)于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高?；颊?(>40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，應(yīng)每3~6個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部超聲顯像 (必要時(shí)作CT或MRI)，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每1~2年進(jìn)行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無(wú)食管胃底靜脈曲張及其進(jìn)展情況2010年12月10日，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病分會(huì)和中國(guó)肝炎防治基金會(huì)聯(lián)合發(fā)布了《慢性乙型肝炎防治指南》2010最新版，對(duì)2005年國(guó)內(nèi)首個(gè)《慢性乙肝防治指南》進(jìn)行全面更新。中國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》2010年更新版經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)兩年時(shí)間的反復(fù)修改，2010年12月10日在北京人民大會(huì)堂正式發(fā)布。針對(duì)《慢性乙型肝炎防治指南》2010最新版的發(fā)布，中國(guó)工程院院士莊輝指出，由于乙肝抗病毒治療藥物有限、治療不夠規(guī)范、患者依從性差、醫(yī)保覆蓋率低、患者平均收入低（80%的月收入在3000元以下）等原因，使得國(guó)內(nèi)患者長(zhǎng)期抗病毒治療比例很低，僅為24%

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織相關(guān)專家對(duì)《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》進(jìn)行了修訂，更名為《代謝相關(guān)（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》，對(duì)代謝相關(guān)脂肪性肝病的篩查和監(jiān)測(cè)、診斷和評(píng)估、治療和隨訪等臨床問(wèn)題提出了指導(dǎo)性建議。推薦意見(jiàn)1：非酒精性脂肪性肝?。∕AFLD）是我國(guó)最常見(jiàn)的慢性進(jìn)展性肝病應(yīng)該加強(qiáng)篩查和防治（B，1）。推薦意見(jiàn)2：肥胖、T2DM、代謝綜合征組分、過(guò)量飲酒、無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶增高等高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)該篩查脂肪肝和纖維化（B，1）。推薦意見(jiàn)3：MAFLD患者應(yīng)該篩查并監(jiān)測(cè)肝纖維化（B，1）。推薦意見(jiàn)4：合并進(jìn)展期纖維化的MAFLD患者應(yīng)該篩查HCC，明確診斷肝硬化時(shí)還應(yīng)篩查食管靜脈曲張和肝臟失代償事件（B，1）。推薦意見(jiàn)5：MAFLD患者應(yīng)該篩查并監(jiān)測(cè)MetS組分和T2DM（B，1）。推薦意見(jiàn)6：MAFLD患者應(yīng)該篩查CKD和亞臨床動(dòng)脈硬化，并評(píng)估CVD風(fēng)險(xiǎn)（B，1）。推薦意見(jiàn)7：MAFLD患者應(yīng)該堅(jiān)持參加基于年齡分層的各種常見(jiàn)惡性腫瘤的篩查（C，1）。推薦意見(jiàn)8：診斷MAFLD基于以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn):(1)影像學(xué)診斷脂肪肝和/或肝活檢發(fā)現(xiàn)>5%肝細(xì)胞大泡性脂肪變性;(2)存在1項(xiàng)及以上MetS組分，(3)排除過(guò)量飲酒營(yíng)養(yǎng)不良、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤赡軐?dǎo)致脂肪肝的其他原因（B,1）。推薦意見(jiàn)9：ALD和其他原因脂肪肝患者有肥胖和/或T2DM、MetS時(shí)需要考慮合并MAFLD（C，1）。推薦意見(jiàn)10：MAFLD可以與慢性病毒性肝炎等其他類型肝病合并存在（B，1）。推薦意見(jiàn)11：超聲顯像是影像學(xué)診斷脂肪肝以及篩查和監(jiān)測(cè)HCC的首選方法（B，1）。推薦意見(jiàn)12：瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)的CAP/UAP和LSM可以用于慢性肝病患者脂肪肝和肝纖維化的無(wú)創(chuàng)診斷與評(píng)估（B，1）。推薦意見(jiàn)13：MRI-PDFF可以準(zhǔn)確評(píng)估肝臟脂肪含量及其變化（B，1）。推薦意見(jiàn)14：FIB-4可以初步評(píng)估MAFLD及其高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)展期纖維化風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)IB-4>1.3老需通過(guò)瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)LSM以對(duì)纖維化進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層（B，1）。推薦意見(jiàn)15：FIB-4>1.3和ISM>8kPa的MAFLD患者應(yīng)該由肝臟?？漆t(yī)師進(jìn)一步診斷和評(píng)估（B，1）。推薦意見(jiàn)16：NIT評(píng)估纖維化的結(jié)果不一致和/或血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的MAFLD患者應(yīng)該由肝臟?？漆t(yī)師講步診斷和評(píng)估（C，1）。推薦意見(jiàn)17：MAFLD患者肝活檢指征包括：需要準(zhǔn)確評(píng)估MASH和纖維化的臨床試驗(yàn)；兩種及以上肝損傷因素并存時(shí)的鑒別診斷或明確主要病因；NIT對(duì)進(jìn)展期纖維化呈現(xiàn)不確定或不一致的結(jié)果；腹腔鏡減重代謝手術(shù)；以及有轉(zhuǎn)氨酶中至重度增高或減重后轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常等不典型表現(xiàn)時(shí)（B，1）。推薦意見(jiàn)18：肝組織切片應(yīng)該要做蘇木精-伊紅染色和Masson染色或天狼星紅染色，并參照SAF評(píng)分和NAFLD活動(dòng)性積分規(guī)范描述病理檢查結(jié)果（C，1）。推薦意見(jiàn)19：診斷MASH基于以下2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：（1）滿足MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，（2）≥5%肝細(xì)胞大泡性脂肪變性與氣球樣變及小葉內(nèi)炎癥和/或門管區(qū)炎癥合并存在（C，1）。推薦意見(jiàn)20：疑似合并肝硬化的MAFLD患者可以根據(jù)血小板計(jì)數(shù)和瞬時(shí)彈性成像檢測(cè)的LSM決定是否內(nèi)鏡篩查食管靜脈曲張（C，1）。推薦意見(jiàn)21：MAFLD患者需要通過(guò)健康宜教改變不良生活方式，結(jié)構(gòu)化的飲食和運(yùn)動(dòng)處方是治療MAFLD的基石（B，1）。推薦意見(jiàn)22：減輕體質(zhì)量是治療MAFLD患者代謝紊亂和肝損傷的重要方法，BMI正常的患者通常也需要有定程度的體質(zhì)量下降（B，1）。推薦意見(jiàn)23：MAFLD患者應(yīng)該堅(jiān)持能量負(fù)平衡飲食治療，限制超加工食品、高飽和脂肪食物、高糖或高果糖食物、含糖飲料和果汁的攝入，并增加蔬菜和全谷類等高纖維素食物及富含不飽和脂肪酸食物的攝入（C，1）。推薦意見(jiàn)24：MAFLD患者應(yīng)該盡可能增加體力活動(dòng)個(gè)性化運(yùn)動(dòng)處方可以增加體育鍛煉的安全性和治療效果（B，1）。推薦意見(jiàn)25：MAFLD患者應(yīng)該避免包括不規(guī)則進(jìn)食軟飲料、吸煙、飲酒,以及久坐和缺乏運(yùn)動(dòng)的不良行為（C，1）。推薦意見(jiàn)26：MAFLD患者并存的肥胖、T2DM、血脂紊亂、高血壓、CVD應(yīng)該由相應(yīng)的?？漆t(yī)師或全科醫(yī)師規(guī)范治療（C，1）。推薦意見(jiàn)27：BMI>28kg/m’的MAFLD患者可以應(yīng)用減肥藥物，治療T2DM時(shí)應(yīng)優(yōu)先選擇有減重作用的降血糖藥物（B，1）。推薦意見(jiàn)28：MAFLD患者T2DM的治療優(yōu)先選擇一甲雙肌、此格列酮、SGLT-2抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑等對(duì)肝臟有潛在獲益的藥物（B，1）。推薦意見(jiàn)29：MAFLD患者動(dòng)脈硬化性血脂紊亂的藥物治療首選他汀類藥物，但失代償期肝硬化等嚴(yán)重肝病患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用或暫停他汀類藥物（C，1）。推薦意見(jiàn)30：MAFLD患者高血壓病的治療用藥首選ACEI或ARB，合并臨床顯著門靜脈高壓時(shí)可以聯(lián)用非選擇性β受體阻滯劑（C，1)。推薦意見(jiàn)31：肝活檢確診的MASH以及NIT提示肝臟炎癥損傷和/或纖維化風(fēng)險(xiǎn)的MAFLD患者，可以選用1種肝損傷治療藥物長(zhǎng)期治療或建議患者參加臨床試驗(yàn)（C，1）。推薦意見(jiàn)32：符合減重代謝手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的非硬化性MAFLD患者可以考慮應(yīng)用代謝手術(shù)治療MASH和纖維化（C，2）。推薦意見(jiàn)33：MASH導(dǎo)致的失代償期肝硬化、慢加急性肝衰竭、HCC患者可以考慮肝臟移植手術(shù)（B，1）。推薦意見(jiàn)34：合并進(jìn)展期纖維化和肝硬化的MAFLD患者應(yīng)該加強(qiáng)體質(zhì)量和血糖管理，他汀類藥物、二甲雙胍、阿司匹林、戒煙、戒酒等有助于降低HCC風(fēng)險(xiǎn)（C，1）。推薦意見(jiàn)35：MAFLD患者隨訪指標(biāo)包括了解生活方式和體質(zhì)量變化，定期監(jiān)測(cè)血液生化分析指標(biāo)、脂肪肝和纖維化程度，以及CVD等肝外合并癥（C，1）。推薦意見(jiàn)36：MAFLD患者減重后血液轉(zhuǎn)氨酶等生化分析指標(biāo)仍無(wú)改善時(shí)需要進(jìn)一步檢查和分析原因（C，1）。推薦意見(jiàn)37：MAFLD患者肝組織學(xué)改善的預(yù)測(cè)可以結(jié)合血清轉(zhuǎn)氨酶水平、影像學(xué)肝脂肪含量以及LSM等綜合判斷（C，2）。推薦意見(jiàn)38：MAFLD患者隨訪中FIB-4評(píng)分和LSM增加預(yù)示肝病進(jìn)展及肝臟相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)增加（B，1）。推薦意見(jiàn)39：MAFLD患者并存的其他原因肝病的治療應(yīng)該參考相應(yīng)疾病防治指南的推薦意見(jiàn)（C，1）。推薦意見(jiàn)40：MAFLD患者不管是否合并ALD都必須減少飲酒量并盡可能堅(jiān)持戒酒（C，1）。