以下文章來源于醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院袁芃醫(yī)生，作者袁芃醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院袁芃醫(yī)生.本文概述本文將詳細介紹乳腺癌21，28，70，50，BRCA等常用基因檢測的適應(yīng)癥，臨床意義，適用人群等，最后形成簡要表格對比總結(jié)。乳腺癌是一類個性鮮明的腫瘤，不同患者腫瘤細胞的生物學(xué)行為差異顯著，對治療的反應(yīng)也大相徑庭，非常強調(diào)個體化治療，多基因檢測的出現(xiàn)是乳腺癌個體化治療的里程碑。以往的治療大多依據(jù)臨床病理因素，如病友們熟知的年齡、月經(jīng)狀況、淋巴結(jié)狀況、腫瘤病理類型、腫瘤大小、分期、分級、免疫組化及分子分型等，但這些經(jīng)驗在準(zhǔn)確預(yù)測乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險上仍然存在一定不足，篩選出不需要輔助化療的低風(fēng)險人群，也難以顯示乳腺癌是否具有遺傳性，及其對鉑類藥物和PARP抑制劑的敏感性。基因檢測技術(shù)的出現(xiàn)正在逐步解決上述問題，目前主要有以下幾種基因檢測技術(shù)：21基因檢測、70基因檢測、50基因檢測、28基因檢測及BCRA基因檢測，其中21基因檢測和BRCA基因檢測已廣泛進入臨床實踐。21、70、50及28基因檢測均屬于多基因檢測，就是通過檢測與乳腺癌有關(guān)的基因評估復(fù)發(fā)風(fēng)險并指導(dǎo)術(shù)后輔助治療。 01.乳腺癌21基因 Breast cancer 21 gene 乳腺癌21基因檢測的對象是ER/PR陽性、HER2陰性、淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌患者，通過檢測腫瘤組織中21個特異性基因的表達水平，計算出一個復(fù)發(fā)風(fēng)險評分(Recurrences core，RS)來評估腫瘤患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險。其中“有利”基因的高表達將導(dǎo)致一個較低的RS值，而“不利”基因的高表達將導(dǎo)致一個較高的RS值，RS的范圍在0-100之間。根據(jù)復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù)可分為低風(fēng)險患者（RS<18）、中風(fēng)險患者（18≤RS≤30）和高風(fēng)險患者（RS>31）。（注意這三組的具體截斷值尚未獲得統(tǒng)一，需結(jié)合具體報告分析）(1)低風(fēng)險患者的10年遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險低，化療獲益不顯著。(2)高風(fēng)險患者的10年遠期復(fù)發(fā)風(fēng)險高，化療獲益顯著。(3)中風(fēng)險患者的化療的獲益尚不確定。隨后設(shè)計的基于21基因檢測的TAILORx前瞻性臨床研究重點關(guān)注了中風(fēng)險的乳腺癌患者。研究發(fā)現(xiàn)低風(fēng)險患者單獨內(nèi)分泌治療即可，高風(fēng)險患者應(yīng)給予內(nèi)分泌聯(lián)合化療方案，中風(fēng)險患者單獨使用內(nèi)分泌治療并不比內(nèi)分泌聯(lián)合化療的療效差，研究進一步分析發(fā)現(xiàn)對于年齡＞50歲中風(fēng)險患者以及36%的年齡≤50歲患者，輔助化療可能是多余的。 02.乳腺癌70基因 Breast cancer 70 gene 70基因檢測的對象是ER/PR陽性、HER2陰性、淋巴結(jié)陰性或1-3枚陽性的早期乳腺癌患者，該方法通過腫瘤組織中70個乳腺癌相關(guān)基因，進行預(yù)后評估，推測患者在化療中的獲益程度。70基因檢測的結(jié)果只有低危和高危兩種結(jié)果，更加方便界定患者和作出治療決策。高?；颊邚幕熤蝎@益較多，應(yīng)予以化療，而低?；颊邚幕熤蝎@益較少，可免于化療。70基因檢測的優(yōu)勢在于可以鑒別出臨床病理因素風(fēng)險較高的但仍可免于化療的部分患者，所需檢測費用比21基因檢測低。局限性在于不能判斷具體化療藥物的敏感性，臨床研究證據(jù)不如21基因檢測充分。 03.乳腺癌50基因 Breast cancer 50 gene 50基因檢測在設(shè)計之初用于乳腺癌分型，后發(fā)展用于復(fù)發(fā)風(fēng)險評估。該技術(shù)主要用于評估絕經(jīng)后ER/PR陽性，HER2陰性乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療后的復(fù)發(fā)風(fēng)險，但尚不能識別患者在輔助化療中的獲益程度。該技術(shù)通過測量腫瘤組織中與乳腺癌相關(guān)的50個基因，計算0-100的復(fù)發(fā)風(fēng)險分?jǐn)?shù):(1)在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中：RS≤40稱為低風(fēng)險、41≤RS≤60稱為中風(fēng)險、61≤RS稱為高風(fēng)險。(2)在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中：RS≤40 稱為低風(fēng)險、 41≤RS 稱為高風(fēng)險。 04.乳腺癌28基因 Breast cancer 28 gene 28基因檢測是我國臺灣自主研發(fā)的，針對亞洲ER/PR陽性HER2陰性早期乳腺癌患者的多基因檢測技術(shù)，該技術(shù)檢測了腫瘤組織中與乳腺癌相關(guān)的28個基因，同時考慮了腫瘤的大小、年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、病理分級、有無脈管癌栓等臨床指標(biāo)進行綜合的檢測分析，最后得出患者復(fù)發(fā)風(fēng)險。它的優(yōu)勢在于涵蓋亞洲人群，能夠評估患者遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險及局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，為決策輔助化療及放療提供重要參考，這是其他基因檢測所不具備的功能。 05.乳腺癌BRCA基因 BRCA gene in breast cancer BRCA基因檢測則主要用于評估乳腺癌是否具有遺傳性及其對鉑類藥物和PARP抑制劑的敏感性。5%-10%的乳腺癌患者具有明確的遺傳基因突變，最常見的與遺傳性乳腺癌相關(guān)的基因是BRCA基因。BRCA基因位于人類的17號染色體上，BRCA基因是評估乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和其他相關(guān)癌癥發(fā)病風(fēng)險的重要生物標(biāo)志物，也是影響患者個體化治療方案選擇的生物標(biāo)志物。BRCA基因檢測可以使用手術(shù)或穿刺獲得的腫瘤樣本，或者血液、 唾液、 口腔拭子等樣本。問:BRCA基因突變檢測有什么意義嗎？1 指導(dǎo)治療方案制定：BRCA基因突變患者往往對鉑類、蒽環(huán)類更敏感，可以從PARP抑制劑中獲益。2 遺傳篩查：BRCA基因突變者患乳腺癌和卵巢癌等遺傳性腫瘤風(fēng)險大大增加。3 預(yù)后指導(dǎo)：BRCA基因胚系突變患者對側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險增加約4倍。 END我們對乳腺癌的認(rèn)識在過去20余年有了長足的發(fā)展，從過去簡單的乳腺部位的惡性腫瘤，到根據(jù)乳腺癌細胞蛋白表達不同將其分為Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達型、三陰性乳腺癌，再到根據(jù)21、28、50、70及BRCA基因檢測結(jié)果預(yù)測預(yù)后，指導(dǎo)治療，個體化治療極大的改善了乳腺癌患者的預(yù)后。相信隨著各類組學(xué)檢測技術(shù)的發(fā)展和相關(guān)證據(jù)的累積，基因檢測在乳腺癌診斷與治療中會發(fā)揮更加重要的作用。

Part 1 什么是HER2陽性乳腺癌？ HER2陽性乳腺癌:1、HER2是指人類表皮生長因子受體，是一種蛋白。HER2陽性乳腺癌，其特點就是癌細胞表面過量表達HER2蛋白，經(jīng)常比普通細胞高幾十倍，甚至幾百倍。這種類型的患者占了乳腺癌整體的25%左右。2、HER2存在癌細胞的表面，可以向細胞核傳遞信號，從而促進癌細胞的增殖。癌細胞越來越多，乳腺癌就會越來越嚴(yán)重，甚至轉(zhuǎn)移。用通俗的話來說，HER2就像癌細胞的復(fù)制加速器。3、雖然HER2乳腺癌患者的病情較為兇險，但抗HER2的靶向治療能夠使HER2陽性患者預(yù)后水平接近HER2陰性患者，提高患者的生存機會，所以：所有乳腺癌患者都應(yīng)盡早進行HER2檢測，確定HER2狀態(tài)醫(yī)生，那明確了HER2狀態(tài)之后有什么用呢？當(dāng)然有用，需要根據(jù)你的HER2表達狀態(tài)，淋巴結(jié)以及激素受體情況制定下一步的治療方案也就是說即使術(shù)后病理顯示HER2是陽性，但是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況不一樣的話治療方案也不同是嗎？是的，根據(jù)Aphinity研究,Her2陽性合并激素受體陰性和/或淋巴結(jié)陽性（轉(zhuǎn)移）時，會增加早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。所以此類早期乳腺癌患者需要在之前單靶治療的基礎(chǔ)升級治療方案，也就是雙靶治療。那什么是雙靶治療呢？對于早期乳腺癌患者，單靶和雙靶治療效果有什么不一樣嗎？Part 2HER2陽性早期乳腺癌如何進行靶向治療？“單靶-曲妥珠單抗如何發(fā)揮療效？”1、HER家族有四種受體，除了HER2之外，還有HER1,HER3,HER4。2、1989年著名科學(xué)家Dannis J Slamon研發(fā)出第一個抗HER2靶向藥物：曲妥珠單抗，即赫赫有名的赫賽汀。曲妥珠單抗通過阻止HER2+HER2形成“同源二聚體”，從而阻止癌細胞增殖信號的傳遞，達到抑制癌細胞復(fù)制的目的，從而發(fā)揮療效。針對HER2陽性早期乳腺癌乳腺癌，目前一年的靶向藥物曲妥珠單抗（赫賽汀）治療為標(biāo)準(zhǔn)治療?！扒字閱慰鼓芊裰斡蠬ER2陽性早期乳腺癌患者？”曲妥珠單抗（赫賽?。┲委熜Ч诲e，但并不是所有早期HER2陽性乳腺癌患者都能通過單靶治療方案治愈。（WHO對癌癥治愈的定義：治療后10年無病生存）對于早期HER2陽性乳腺癌患者而言，約25%會在10年內(nèi)會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。特別是淋巴結(jié)陽性（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）或激素受體陰性（ER和PR陰性）的患者，有超過30%會出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。麻煩的是，一旦復(fù)發(fā)，就變成了晚期乳腺癌，無法再治愈。醫(yī)生，淋巴結(jié)陽性意味者什么?淋巴結(jié)是免疫系統(tǒng)的一部分，淋巴結(jié)陽性（N+）意味著癌癥已經(jīng)擴散到一個或多個淋巴結(jié)?！笆裁丛?qū)е铝薍ER2陽性乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移？”1、導(dǎo)致乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的原因很多且尚未完全明確。但是，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)因為一些癌細胞在主要的HER2自身信號通路被抑制后，會啟用其他信號通路。2、HER1、HER2、HER3、HER4屬于HER家族成員，來自一個蛋白家族。其中HER2是控制癌細胞生長通路的關(guān)鍵，當(dāng)赫賽汀阻斷了HER2+HER2形成“同源二聚體”信號通路后，癌細胞仍可啟用HER3等其他HER家族成員與HER2進行“異源二聚體”配對，提供癌細胞的生長信號通路，其中HER2+HER3的組合會形成最強信號傳導(dǎo)通路。3、發(fā)現(xiàn)這個原理后，科學(xué)家意識到：如要提高療效，就得同時抑制HER2+HER2形成“同源二聚體”以及HER2與其他HER家族形成“異源二聚體”。然而， 赫赫有名的赫賽汀僅對形成HER2+HER2有抑制作用，而對“異源二聚體”的形成無可奈何。//所以帕捷特（Perjeta,帕妥珠單抗）應(yīng)運而生！//“雙靶-帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的聯(lián)用是如何發(fā)揮作用的呢？”如視頻顯示，HER家族有4兄弟，HER1、HER2、HER3、HER4，HER2可以和家族任何成員結(jié)合，但這個結(jié)合是不好的，會促進癌細胞增值分裂，赫賽?。ㄇ字閱慰梗种艸ER2和HER2的結(jié)合，從而抑制腫瘤細胞生長，那HER2和其他成員結(jié)合怎么辦呢？帕捷特會抑制和其他成員的結(jié)合，從而抑制腫瘤生長，帕妥珠-曲妥珠聯(lián)合用藥，從源頭阻斷信號通路傳導(dǎo)，抑制腫瘤細胞生長1+1>2。2017年發(fā)表在頂尖醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的APHNITY研究顯示應(yīng)用帕托珠單抗+曲妥珠單抗+化療進行輔助治療，與僅曲妥珠單抗+化療相比，使淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者或激素受體陰性患者復(fù)發(fā)風(fēng)險進一步降低25%，增加治愈機會。對于HER2陽性早期乳腺癌，具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者（HER2陽性,淋巴結(jié)陽性或者激素受體陰性）建議使用帕妥珠單抗-曲妥珠單抗聯(lián)合的輔助治療方案，以進一步降低風(fēng)險。“雙靶：曲妥珠單抗+帕托珠單抗聯(lián)合用藥安全嗎？”Neosphere、Aphinity、CLEOPATRA等大型臨床研究提示，雙靶治療方案安全性良好。在毒副作用中，腹瀉的發(fā)生率可能更為多見，但可以通過藥物治療后得到有效控制，而心臟毒副作用相比于單靶治療并無明顯增加，患者用藥期間應(yīng)每三個月復(fù)查一次心臟彩超。因此，綜合來看，曲妥珠聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶治療是相當(dāng)安全的。

浙大一院乳腺中心以下文章來源于若初健康，作者余科達教授(復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院)本文概要1、乳腺癌患者術(shù)后能否接種新冠疫苗？2、術(shù)后放化療期間能否接種？3、早期乳腺癌患者，術(shù)后多久可接種？ 4、接種新冠疫苗會不會引起乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移？5、內(nèi)分泌治療期間能否接種？6、術(shù)后抗HER2靶向治療（曲妥/帕妥單抗）期間能否接種？7、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌且治療期間能不能接種？8、疫苗選擇國內(nèi)的還是國外的?9、選擇哪個廠家的新冠疫苗產(chǎn)品？10 、疫苗注射到哪一側(cè)手臂為宜？ 最近很多患者在反復(fù)咨詢我新冠疫苗接種相關(guān)問題，為此我查詢了相關(guān)證據(jù)和文獻，予以解答?；卮鹞幢亟^對正確，但盡量做到有依據(jù)、有出處、有道理、有引文。以下內(nèi)容，非指南規(guī)范，僅供參考。Q1：乳腺癌患者能否接種新冠疫苗？ 需具體情況，具體分析。在術(shù)前1周、剛剛手術(shù)后、制定術(shù)后治療方案前、化療期間，都暫停接種。具體接種時間詳見后面相關(guān)問題的回答。若是乳腺良性疾病手術(shù)后，則不受限制，只要術(shù)后身體恢復(fù)（如一個月），即可正常接種。 Q2：術(shù)后放化療期間能否接種？ 不建議接種新冠疫苗，也不建議接種所有疫苗。疫苗要發(fā)揮作用，必須依賴淋巴細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。但化療藥具有血液和骨髓毒性，會殺滅包含T/B淋巴細胞在內(nèi)的白細胞，抑制免疫應(yīng)答過程。若在化療期間接種疫苗，不僅免疫反應(yīng)弱，誘導(dǎo)抗體能力低下[1]，而且接種后的過敏反應(yīng)也會和化療副反應(yīng)相混淆。 Q3：早期乳腺癌患者，術(shù)后多久可接種？ 時機上因人而異，沒有絕對界定。 情況一：僅接受手術(shù)（含內(nèi)分泌治療），未接受放化療。此類患者的免疫系統(tǒng)未受抑制，一般術(shù)后3個月身體恢復(fù)即可接種。 情況二：接受放化療者，建議放化療結(jié)束6個月后接種。有研究顯示[2]，化療結(jié)束6個月左右，體內(nèi)T細胞、B細胞、NK細胞等免疫效應(yīng)細胞逐漸恢復(fù)到正常，不僅能免疫應(yīng)答，也具有免疫屏障作用。此時注射疫苗，不僅能產(chǎn)生充分而高效的抗體，也能保護患者免于減毒疫苗的毒害效應(yīng)。 情況三：有些專家認(rèn)為乳腺癌術(shù)后2-3年才能接種，主要是基于2-3年后復(fù)發(fā)高峰逐漸下降的考慮。但我認(rèn)為，只要免疫功能恢復(fù)即可接種。等待太久，反而給新冠病毒趁虛而入的機會。研究顯示[3]，腫瘤患者患新冠肺炎后的死亡率大大提高，因此及時合理地接種疫苗是必要的。Q4：接種新冠疫苗會不會引起乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移？ 沒有任何證據(jù)表明兩者有相關(guān)性。Q5：內(nèi)分泌治療期間能否接種？ 當(dāng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療時長5~10年?；煏?dǎo)致月經(jīng)紊亂，內(nèi)分泌失衡，但大部分年輕患者的月經(jīng)在化療后6個月恢復(fù)[4]，代表著女性內(nèi)分泌系統(tǒng)重建穩(wěn)態(tài)。 同時，研究證實：使用內(nèi)分泌藥物不會影響新冠疫苗接種效果[5]，故只要是化療后6個月以上的內(nèi)分泌治療期間，均可接種疫苗。若個別患者因內(nèi)分泌治療引起機能下降，情緒失常，失眠嚴(yán)重，代謝紊亂，可考慮內(nèi)分泌狀態(tài)穩(wěn)定后接種。 Q6：術(shù)后抗HER2靶向治療（曲妥/帕妥單抗）期間能否接種？ 原則上可以，但可能降低接種效果。因為單抗類藥物是外源性抗體，發(fā)揮治療作用時會耗用體內(nèi)相關(guān)免疫細胞和蛋白。研究證實[5]，使用單抗類藥物的患者接種疫苗后，誘導(dǎo)出的保護性抗體的平均濃度偏低。因此，若處于新冠爆發(fā)流行性階段，抗HER2治療期間可緊急接種；若是一般情況，建議抗HER2治療結(jié)束后接種。Q7：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌且治療期間不能接種？ 晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，往往會接受長期的化療、或靶向治療聯(lián)合化療、或包含CDK4/6抑制劑的內(nèi)分泌治療，這些藥物具有不同程度的血液學(xué)毒性，可能抑制機體對新冠疫苗的免疫應(yīng)答[6]。不僅如此，晚期患者機能偏弱，免疫功能低下，接種減毒疫苗甚至?xí)?dǎo)致病毒感染。因此，原則上不建議對晚期患者接種疫苗。但在病情非常穩(wěn)定的情況下，按醫(yī)生個體化建議實施。 Q8：疫苗選擇國內(nèi)的還是國外的? 一方面，國外疫苗產(chǎn)品可及性差，現(xiàn)實中很難獲得；另一方面，國內(nèi)疫苗從療效到安全性都得到了驗證，已在國內(nèi)大規(guī)模推廣，故國內(nèi)疫苗安全可靠。 Q9：選擇哪個廠家的新冠疫苗產(chǎn)品？ 國內(nèi)上市的疫苗，都經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗驗證[7-10]，因此原則上都沒問題。不同產(chǎn)品之間，缺乏頭對頭比較，故很難確認(rèn)何者更好。一般打一針的是腺病毒載體疫苗，打兩針的是滅活病毒疫苗。對乳腺癌患者，優(yōu)先推薦滅活疫苗，安全性可能更高。 Q10：疫苗注射到哪一側(cè)手臂為宜？ 建議注射到健側(cè)上臂。因為患側(cè)（往往接受過腋淋巴結(jié)清掃）局部注射易引起淋巴管炎；不僅如此，疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致注射側(cè)的腋下和鎖骨區(qū)淋巴結(jié)腫大[11]，會與腫瘤轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)腫大混淆，給醫(yī)生和患者帶來困擾。 參考文獻：[1]Rev Infect Dis. 1985;7:613-8[2]Blood. 1997;90:3789-98[3]Lancet. 2020;395:1907-18[4]J Natl Cancer Inst. 2003;95:1833-46[5]Cancer Cell. 2021; doi:10.1016/j.ccell.2021.06.009[6]Breast J. 2021;27:359-362[7]Lancet Infect Dis. 2021;21:803-12[8]JAMA. 2020;324:951-60[9]Lancet Infect Dis. 2020;21:39-51[10]Lancet Infect Dis. 2020;21:181-92[11]Acad Radiol. 2021; doi:10.1016/j.acra.2021.06.003