作者 王守森 張紹林 福州總醫(yī)院（解放軍900醫(yī)院）溴隱亭于1978年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于垂體催乳素腺瘤的治療，療效顯著，得到了廣泛認(rèn)可。經(jīng)過(guò)多年應(yīng)用后，也發(fā)現(xiàn)了耐藥、誘發(fā)出血、不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)等問(wèn)題。本文就此進(jìn)行簡(jiǎn)要闡述。 一、溴隱亭的藥理機(jī)制 溴隱亭是2-溴-a-麥角隱亭的甲磺酸鹽，是選擇性多巴胺受體激動(dòng)劑。垂體催乳素分泌細(xì)胞主要表達(dá)D2受體，溴隱亭與D2受體結(jié)合后抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，引起正常腺垂體和腫瘤的催乳素細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷水平下降，最終抑制催乳素mRNA基因的表達(dá)和催乳素細(xì)胞代謝，使催乳素的合成和釋放減少；它還可以誘導(dǎo)催乳素腺瘤細(xì)胞自噬性死亡，抑制腫瘤血管形成；溴隱亭能抑制垂體特異性轉(zhuǎn)錄因子1（Pit-1）基因的表達(dá)，這也是其降低催乳素水平的重要機(jī)制之一。有研究表明，溴隱亭致腫瘤縮小的過(guò)程有一定規(guī)律性：鞍上病灶通常首先縮小，隨后是蝶竇和蝶鞍內(nèi)病灶，海綿竇內(nèi)的病灶最后縮小，但具體機(jī)制不明。 二、催乳素的分子類型 催乳素首先在催乳素細(xì)胞被認(rèn)識(shí)，主要作用是產(chǎn)后促進(jìn)乳腺分泌乳汁，同時(shí)在新陳代謝、滲透性調(diào)節(jié)、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)方面也有重要功能。催乳素單體的糖基化和單體的聚合呈現(xiàn)多樣化，其分子在人體血清中有3種形式：相對(duì)分子質(zhì)量為23 000的單體：由199個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈多肽，生物活性和免疫活性最高，約占80%；（2）相對(duì)分子質(zhì)量為50~60 000的二聚體或三聚體：生物活性和免疫活性較低，約占10%~15%，但可轉(zhuǎn)化為高活性的單體形式；（（3）相對(duì)分子質(zhì)量大于150 000的四聚體：也稱為巨催乳素，是催乳素與抗催乳素自身抗體進(jìn)行結(jié)合而形成的免疫復(fù)合物，分子量大，不能通過(guò)毛細(xì)血管壁，因此不能與靶細(xì)胞的受體結(jié)合，無(wú)任何生物學(xué)效應(yīng)，但其半衰期長(zhǎng)，易在血液循環(huán)中聚集，測(cè)定催乳素水平很高而無(wú)臨床癥狀，即假性高催乳素血癥或巨催乳素血癥。因循環(huán)血液中催乳素的多態(tài)性和所占比例的不同、活性的差異，故臨床上常出現(xiàn)癥狀與血清催乳素水平不一致的現(xiàn)象。若有條件進(jìn)行催乳素分型檢測(cè)，將有助于指導(dǎo)治療。 三、催乳素腺瘤的分型、侵襲性、復(fù)發(fā)性及耐藥性 （一）催乳素腺瘤的精確分型區(qū)別于傳統(tǒng)分類方法，很多研究通過(guò)特異的轉(zhuǎn)錄因子（Pit-1等）、低分子量角蛋白、Ki-67以及P53等表達(dá)，將垂體腺瘤分為若干亞型。盡管依據(jù)尚不充分，但現(xiàn)有證據(jù)表明精確的分型在一定程度上可以預(yù)判腫瘤的侵襲性、復(fù)發(fā)率和對(duì)藥物的敏感性。在催乳素腺瘤組織樣本中發(fā)現(xiàn)兩種形式的免疫組化染色：①在致密顆粒細(xì)胞中，表現(xiàn)為布滿整個(gè)胞漿區(qū)域的強(qiáng)陽(yáng)性顆粒；②在稀疏顆粒細(xì)胞中，表現(xiàn)為Golgi球囊陽(yáng)性染色（其原因是細(xì)小散在的分泌顆粒在光鏡下無(wú)法分辨）。催乳素腺瘤被進(jìn)一步分為稀疏顆粒狀催乳素腺瘤、密集顆粒狀催乳素腺瘤和嗜酸性干細(xì)胞腺瘤。稀疏顆粒狀催乳素腺瘤通常對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑反應(yīng)良好，而密集顆粒狀催乳素腺瘤體積大、侵襲性強(qiáng)，對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑多為抵抗，嗜酸性干細(xì)胞腺瘤也對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑反應(yīng)較差。近年來(lái)，關(guān)于分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)腫瘤侵襲性生長(zhǎng)的研究成為了熱點(diǎn)，有多種因子或基因可能有希望成為腫瘤進(jìn)一步分型的標(biāo)志物。 （二）耐藥機(jī)制與策略溴隱亭的治療效果毋庸置疑，但10%~25%的催乳素腺瘤患者血清催乳素水平不能下降至正常水平，甚至腫瘤繼續(xù)生長(zhǎng)，這種現(xiàn)象稱之為耐藥。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于溴隱亭耐藥的標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，被大多數(shù)認(rèn)可的耐藥標(biāo)準(zhǔn)為：①使用最大耐受劑量未能使催乳素水平恢復(fù)正常；②腫瘤體積縮小未達(dá)到50%。溴隱亭的耐藥機(jī)制尚未完全闡明，歸納如下：1.腫瘤細(xì)胞D2受體表達(dá)和功能異常及D2受體結(jié)合位點(diǎn)減少：與溴隱亭治療敏感的催乳素腺瘤相比，耐藥腫瘤中D2受體的數(shù)量減少了4倍，多巴胺受體的結(jié)合位點(diǎn)僅有10%，但兩者親和力沒(méi)有差別。D2受體和受體的結(jié)合位點(diǎn)的減少導(dǎo)致催乳素腺瘤中游離的溴隱亭增多。研究表明，溴隱亭治療后腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變與D2受體表達(dá)水平存在一定的相關(guān)性：D2受體高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)變化更明顯；垂體無(wú)功能腺瘤中D2受體高表達(dá)者，溴隱亭治療后也發(fā)生明顯的細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變。2.溴隱亭在腫瘤內(nèi)的藥物濃度：藥物通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)并在靶器官中維持足夠的濃度是治療成功的前提，溴隱亭在腫瘤內(nèi)的濃度不足可能是導(dǎo)致治療失敗的原因之一。研究表明，在耐藥催乳素腺瘤中，藥物濃度高于敏感的催乳素腺瘤，這說(shuō)明其治療失敗的原因不是藥物濃度不足，而是腫瘤內(nèi)在的抵抗性，所以盲目加大溴隱亭劑量不一定能增強(qiáng)治療效果。3.與血清催乳素水平的關(guān)系：有研究顯示，催乳素水平在1000~10000 ng/ml之間的患者，藥物治療，甚至聯(lián)合手術(shù)和（或）放射治療，僅在37%的患者獲催乳素水平正?；ogansen等認(rèn)為，治療前催乳素基礎(chǔ)水平高、腫瘤大的和撤藥前催乳素水平相對(duì)較高的患者，較容易復(fù)發(fā)。4.與s期激酶相關(guān)蛋白的關(guān)系：s期激酶相關(guān)蛋白（SKP2）高表達(dá)與溴隱亭耐藥有關(guān)，因?yàn)镾KP2能抑制依賴P53的細(xì)胞凋亡，溴隱亭治療后延長(zhǎng)了SKP2的半衰期，導(dǎo)致其表達(dá)過(guò)度，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡減少。溴隱亭聯(lián)合SKP2抑制劑治療后，可引起催乳素腺瘤細(xì)胞大量凋亡、腫瘤縮小。5.與雌激素及其受體的關(guān)系：雌激素分泌過(guò)多可誘發(fā)垂體增生、催乳素過(guò)度合成，甚至通過(guò)與雌激素受體結(jié)合而誘發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤。有專家認(rèn)為，腫瘤中雌激素受體高水平，可能預(yù)示對(duì)溴隱亭有良好的敏感性；但也有研究認(rèn)為，男性催乳素腺瘤之所以更具有侵襲性和耐藥性，與雌激素受體過(guò)表達(dá)有關(guān)。對(duì)于溴隱亭耐藥者，可嘗試增加藥物劑量、聯(lián)合其他藥物、卡麥角林替換或改為手術(shù)和（或）放射治療。對(duì)于某些復(fù)發(fā)的催乳素腺瘤，若單用溴隱亭無(wú)效，則聯(lián)合二甲雙胍治療。聯(lián)合二甲雙胍可能是一種新的治療手段，下丘腦-垂體-性腺軸可能是二甲雙胍的作用靶點(diǎn)。另外，在一些侵襲性和耐藥性催乳素腺瘤，替莫唑胺可能取得明顯療效。 四、溴隱亭治療的時(shí)間窗和停藥時(shí)機(jī) 溴隱亭的治療劑量一般每天在2.5 mg~15.0 mg之間（7.5 mg左右），大部分患者治療6個(gè)月后催乳素降至正常；如果腫瘤體積和催乳素控制不理想，可以逐漸加量至15 mg/d，繼續(xù)加量并不能進(jìn)一步改善治療效果。但國(guó)外有人采用的劑量大于15 mg/d，最高用到30 mg/d或40 mg/d，且認(rèn)為安全、療效滿意。臨床上經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)手術(shù)完全切除腫瘤或影像學(xué)上腫瘤已經(jīng)完全消失，但患者血清催乳素水平仍較高，其原因可能是：殘存腫瘤組織仍然繼續(xù)分泌催乳素，或腫瘤切除后空蝶鞍形成過(guò)程中，損傷了下丘腦-垂體軸。針對(duì)這類患者，仍要繼續(xù)服用溴隱亭，以維持正常的內(nèi)分泌功能。BBarber等研究發(fā)現(xiàn)，停藥后催乳素大腺瘤的復(fù)發(fā)率高達(dá)93%，微腺瘤為64%。腫瘤復(fù)發(fā)最容易發(fā)生在停藥后的第1年內(nèi)，特別是前6個(gè)月，短期治療（小于1年）后撤藥更容易復(fù)發(fā)，因此早期學(xué)者們多認(rèn)為需終身服藥。后來(lái)越來(lái)越多研究表明，并非所有催乳素腺瘤患者均需終身服藥，部分患者經(jīng)過(guò)正規(guī)治療停藥后隨訪證實(shí)，腫瘤不再生長(zhǎng)，催乳素水平正常。Passos等研究表明，25.8%微腺瘤和15.9%的大腺瘤患者在使用溴隱亭后血清催乳素達(dá)到正常并停藥，隨訪3~240個(gè)月（平均44個(gè)月），仍保持正常催乳素水平，且腫瘤未增大。2011年一篇Meta分析多巴胺受體激動(dòng)劑治療催乳素腺瘤，21%的微腺瘤和16%的大腺瘤患者在撤藥后仍能長(zhǎng)期維持催乳素水平在正常范圍，治療時(shí)間與治療成功率明顯相關(guān)，治療時(shí)間超過(guò)2年的患者成功率最高。還有研究認(rèn)為，腫瘤大小、催乳素的初始水平以及用藥時(shí)間長(zhǎng)短，均與復(fù)發(fā)率相關(guān)。關(guān)于溴隱亭治療的停藥時(shí)機(jī)，目前尚未達(dá)成共識(shí)，綜合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，可以看出：宜從小劑量開(kāi)始，逐漸增加劑量直至臨床癥狀消失、腫瘤消失或體積縮小超過(guò)50%（大腺瘤）、催乳素下降到正常水平并穩(wěn)定后，維持最小劑量，待治療效果滿意并持續(xù)2年以上，才考慮逐漸減藥，直至停藥；整個(gè)治療過(guò)程中和停藥后，需要定期復(fù)查血清催乳素水平和垂體MRI。 五、溴隱亭的不良反應(yīng) 多巴胺受體并非只存在于垂體催乳素細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，中樞其他部位和外周均存在多巴胺受體（如結(jié)節(jié)漏斗部和黑質(zhì)-紋狀體通路、心血管系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)等），溴隱亭可以與體內(nèi)其他部位的多巴胺受體結(jié)合產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，并與劑量大小有關(guān)。其不良反應(yīng)往往持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，可能與全身除腺垂體及腫瘤細(xì)胞以外的受體對(duì)溴隱亭反應(yīng)性下調(diào)有關(guān)。通過(guò)緩慢加量和與食物同服的方法，可以減少胃腸道反應(yīng)和直立性低血壓的發(fā)生；聯(lián)合維生素B6，不僅可以減少藥物不良反應(yīng)，還可以提高藥物療效；長(zhǎng)效劑型不良反應(yīng)的發(fā)生率低于短效劑型；陰道內(nèi)給藥雖然可能引起陰道刺激癥狀，但基本可以被患者耐受，這種給藥方式可以減輕消化道刺激癥狀，且作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。長(zhǎng)期大劑量服用溴隱亭可引起肺部、胸膜及腹膜后纖維化，停藥后可以逆轉(zhuǎn)。藥物治療后如果腫瘤快速縮小，可引起腦脊液鼻漏，必要時(shí)需要手術(shù)處理。多巴胺受體激動(dòng)劑有引起心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)，培高利特因存在這一風(fēng)險(xiǎn)，2007年在多個(gè)國(guó)家被停售。 六、溴隱亭在特殊人群的應(yīng)用 1.孕婦文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)溴隱亭治療后90%以上閉經(jīng)和停止排卵的婦女恢復(fù)了排卵，85%的患者成功懷孕。妊娠期由于體內(nèi)升高的雌激素水平和停藥，導(dǎo)致腫瘤增大和催乳素水平逐漸升高，雌激素水平高的孕婦突然停藥風(fēng)險(xiǎn)更大。普查發(fā)現(xiàn)，在孕24~32周例行MR檢查發(fā)現(xiàn)，大約有40%的微腺瘤增大，且其中的10%增大超過(guò)5 mm。溴隱亭是否影響胎兒，孕期是否停藥，一直存在爭(zhēng)議。Molitch統(tǒng)計(jì)了100例孕婦整個(gè)孕期服用溴隱亭治療，與普通人群相比，自然流產(chǎn)、異位妊娠、早產(chǎn)、滋養(yǎng)細(xì)胞疾病、多胎妊娠和先天性畸形的發(fā)生率均沒(méi)有增加。因催乳素微腺瘤在孕期發(fā)生癥狀性腫瘤增大的概率較低（2%~3%），且藥物可通過(guò)胎盤(pán)，故常建議一旦確診懷孕立即停藥。但對(duì)于癥狀典型的微腺瘤，溴隱亭治療仍是必要的。若為大腺瘤，妊娠期間腫瘤癥狀性增大的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)25%~30%，應(yīng)至胎兒出生全程服藥，并定期監(jiān)測(cè)。 2.老年患者溴隱亭在老年垂體催乳素腺瘤治療方面的研究很少，老年性垂體腺瘤大多是無(wú)功能腺瘤，催乳素腺瘤相對(duì)少見(jiàn)（約占5%~18%），且女性多于男性，但隨著人口老年化的不斷加劇，老年垂體催乳素腺瘤的發(fā)病率在不斷上升，應(yīng)引起重視。老年催乳素腺瘤的特點(diǎn)：①以占位效應(yīng)為主，大腺瘤多見(jiàn)；②血清催乳素水平相對(duì)較低，催乳素