外周T細(xì)胞淋巴瘤(peripheralT-celllymphoma，PTCL)又稱(chēng)成熟T細(xì)胞淋巴瘤，是一組高度異質(zhì)性來(lái)源于成熟T細(xì)胞的惡性增殖性疾病。由于NK細(xì)胞的免疫表型及功能與T細(xì)胞相似，因此常將NK細(xì)胞淋巴瘤和成熟T細(xì)胞淋巴瘤歸為一類(lèi)，即成熟NK細(xì)胞和T細(xì)胞淋巴瘤。1 外周T細(xì)胞淋巴瘤概述1.1 流行病學(xué) PTCL的發(fā)病率具有明顯的地域差異。在中國(guó)PTCL發(fā)病率約占非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma，NHL)的25%～30%[1-3]，顯著高于歐美國(guó)家的10%～15%[4-5]。根據(jù)2017年世界衛(wèi)生組織(WHO)造血與淋巴組織腫瘤的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，PTCL包括外周T細(xì)胞淋巴瘤，非特指型(PTCLnototherwisespecified，PTCL-NOS)、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(angioimmunoblasticT-celllymphoma，AITL)、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型(NK/Tcelllymphoma，NKT-CL)、ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma，ALK-positive，ALK+ALCL)、ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma，ALK-negative，ALK-ALCL)、蕈樣肉芽腫(mycosisfungoides，MF)、Sézary綜合征(Sezary'ssyndrome，SS)等病理亞型(詳見(jiàn)附錄)[6-7]。1.2 治療現(xiàn)狀 初治PTCL最常用的一線治療方案為CHOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)和CHOP樣方案。然而除ALK+ALCL外，上述方案對(duì)其他病理亞型的治療療效均較差，5年生存率僅為30%[5,8]。雖然自體造血干細(xì)胞移植可能改善部分患者的長(zhǎng)期預(yù)后，但多數(shù)患者由于疾病狀態(tài)或體能情況等原因無(wú)法接受造血干細(xì)胞移植。對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性PTCL，2018年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)治療指南建議適用干細(xì)胞移植的患者，首先推薦參加臨床試驗(yàn)。此外優(yōu)選的治療包括優(yōu)選單藥：即美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)近年批準(zhǔn)的普拉曲沙(pralatrexate)、羅米地辛(romidepsin)、貝利司他(belinostat)和brentuximabvedotin(僅針對(duì)系統(tǒng)性ALCL及CD30+PTCL)新藥[9]；優(yōu)選聯(lián)合化療方案：包括DHAP(順鉑+阿糖胞苷+地塞米松)、ESHAP(依托泊苷+甲基強(qiáng)的松龍+順鉑+阿糖胞苷)、GDP(吉西他濱+地塞米松+順鉑)、Gemox(吉西他濱+奧沙利鉑)和ICE(異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷)。不適用造血干細(xì)胞移植的患者，首先推薦參加臨床試驗(yàn)。PTCL的傳統(tǒng)二線化療方案療效并不顯著，尤其是對(duì)蒽環(huán)類(lèi)耐藥的患者。對(duì)于結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，近年來(lái)研究已證實(shí)含左旋門(mén)冬酰胺酶/培門(mén)冬酶(PEG-Asp)的聯(lián)合化療方案具有較好的臨床療效[10-12]。其中，PEG-Asp聯(lián)合Gemox方案(P-Gemox)對(duì)初治或復(fù)發(fā)難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤均顯示出較好的療效[13]。另外，放療也是治療的重要組成部分。總之，傳統(tǒng)化療方案對(duì)于PTCL的治療并不理想，隨著臨床研究的不斷深入，組蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)抑制劑作為一種新型抗腫瘤藥物，已在PTCL治療中取得顯著成果。目前國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)僅批準(zhǔn)上市了新型HDAC抑制劑西達(dá)本胺(chidamide，愛(ài)譜沙)。2 西達(dá)本胺2.1 化學(xué)結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制 西達(dá)本胺是苯酰胺類(lèi)HDAC亞型選擇性抑制劑。其化學(xué)名稱(chēng)和結(jié)構(gòu)式如下：化學(xué)名稱(chēng)：N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-[N-[(E)-3-(3-吡啶)丙烯?；鵠氨甲基]苯甲酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C22H19FN4O2分子量：390.42西達(dá)本胺主要針對(duì)第Ⅰ類(lèi)HDAC中的1、2、3亞型和第Ⅱb類(lèi)的10亞型，具有對(duì)腫瘤異常表觀遺傳功能的調(diào)控作用。其通過(guò)抑制相關(guān)HDAC亞型以增加染色質(zhì)組蛋白的乙酰化水平來(lái)引發(fā)染色質(zhì)重塑，并由此產(chǎn)生針對(duì)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路基因表達(dá)的改變(即表觀遺傳改變)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時(shí)對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫具有整體調(diào)節(jié)活性、誘導(dǎo)且增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercell，NK)和抗原特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞(cytotoxicTcells，CTL)介導(dǎo)的腫瘤殺傷作用[14-17]。西達(dá)本胺通過(guò)表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，具有誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞分化、逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymaltransition，EMT)等功能，進(jìn)而在恢復(fù)耐藥腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性和抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等方面發(fā)揮潛在作用[18-19]。2.2 針對(duì)PTCL的主要研究成果 2.2.1關(guān)鍵性臨床Ⅱ期試驗(yàn)在關(guān)鍵性臨床Ⅱ期試驗(yàn)(注冊(cè)性臨床試驗(yàn))中，共入組83例復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者，全部接受30mg/次、2次/周的西達(dá)本胺片治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)為止。主要療效指標(biāo)為客觀緩解率(objectiveresponserate，ORR)。79例患者進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，ORR為28%，中位無(wú)進(jìn)展生存期(medianprogression-freesurvival，mPFS)和總生存期(overallsurvival，OS)分別為2.1個(gè)月和21.4個(gè)月，3個(gè)月的持續(xù)緩解率為24%。最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)為血小板減少(22%)、白細(xì)胞減少(13%)和中性粒細(xì)胞減少(10%)[20-21]。2.2.2聯(lián)合方案和單藥優(yōu)化方案的探索性研究1)針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性PTCL的研究：在一項(xiàng)西達(dá)本胺聯(lián)合PCT(潑尼松+環(huán)磷酰胺+沙利度胺)方案治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的臨床研究中(NCT02879526)，探索階段共納入12例患者，ORR為75%，完全緩解(completeresponse，CR)率為42%。中位隨訪時(shí)間為13(3～18)個(gè)月，其中疾病進(jìn)展2例，死亡3例。最常見(jiàn)的3～4級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(22%)，血小板減少(16%)和血紅蛋白減少(20%)[22]。該方案療效顯著，安全性較好，特別適用于腫瘤負(fù)荷不高的老年、不耐受或不接受化療的患者。另外，還有多項(xiàng)聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL的臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，如西達(dá)本胺聯(lián)合MEPC(潑尼松+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+甲氨蝶呤，NCT03321890)、西達(dá)本胺聯(lián)合ICE(異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷，NCT02856997)以及西達(dá)本胺聯(lián)合PET(潑尼松+依托泊苷+沙利度胺，NCT03273452)治療AITL的臨床試驗(yàn)等。在單藥應(yīng)用方面，一項(xiàng)考察單藥不同用法、用量的臨床試驗(yàn)(NCT02878278)結(jié)果顯示，10mgqd和30mgbiw兩種用藥模式均有效，NK/T細(xì)胞淋巴瘤的ORR為66.7%、CR率為44.4%；PTCL的ORR為50%、臨床獲益率為50%。未檢測(cè)到EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)再激活，證實(shí)外周血WBCH3乙?；脚c其療效相關(guān)[23-26]。2)針對(duì)初治PTCL的研究：目前正在開(kāi)展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括西達(dá)本胺聯(lián)合方案對(duì)初治PTCL(NCT02753543)和早期鼻腔NK/T細(xì)胞淋巴瘤(ChiCTR-IIR-15007350)的療效與安全性。3)自體造血干細(xì)胞移植(autologousstemcelltransplantation，ASCT)預(yù)處理方案的研究：在西達(dá)本胺增強(qiáng)ASCT預(yù)處理化療療效的臨床試驗(yàn)中，預(yù)處理方案采用CGB(克拉屈濱+吉西他濱+白消安)聯(lián)合西達(dá)本胺，入組20例PTCL患者，植活率為100%，移植相關(guān)死亡率為0。中位隨訪時(shí)間為10.3(3～26.5)個(gè)月，無(wú)事件生存(event-freesurvival，EFS)率為73.7%，OS率為78.8%[27]。4)療效相關(guān)的分子標(biāo)志物探索研究：組蛋白甲基化(KMT2D)和乙酰化相關(guān)(EP300、CREBBP)基因突變與PTCL-NOS患者化療耐藥相關(guān)，提示西達(dá)本胺對(duì)具有上述突變的患者可能有效[28]。2.2.3臨床研究西達(dá)本胺治療PTCL的研究數(shù)據(jù)得到定期總結(jié)分析。截至2016年8月，研究共納入接受西達(dá)本胺治療的703例復(fù)發(fā)或難治性PTCL患者，中位年齡為55歲，男女比為64%:36%，ECOG≥2分的患者占40%，Ⅲ～Ⅳ期占91%。其中接受單藥治療462例，聯(lián)合其他治療241例。療效分析顯示，接受西達(dá)本胺單藥治療的患者ORR為47%，其中最為多見(jiàn)病理亞型的單藥ORR分別為PTCL-NOS(45%)、AITL(58%)、NK/T細(xì)胞淋巴瘤(28%)和ALK-ALCL(46%)。對(duì)于中高?；颊?，聯(lián)合治療較單藥療效優(yōu)勢(shì)明顯，其中國(guó)際預(yù)后指數(shù)(IPI)[29]評(píng)分2～3分患者的聯(lián)合治療對(duì)比單藥治療的ORR為62.3%vs.47.1%(P＜0.01)；IPI評(píng)分4～5分患者的聯(lián)合治療對(duì)比單藥治療的ORR為54.9%vs.35.9%(P＜0.05)。不良反應(yīng)多為1～2級(jí)。單藥最常見(jiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)為血小板減少(11.0%)、中性粒細(xì)胞減少(9.7%)和血紅蛋白減少(6.1%)。聯(lián)合治療最常見(jiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)為血小板減少(27.4%)、中性粒細(xì)胞減少(25.3%)、血紅蛋白減少(13.3%)和乏力(10.8%)；聯(lián)合治療未發(fā)生不可預(yù)期的不良反應(yīng)。近期研究顯示，各種聯(lián)合方案的ORR分別為西達(dá)本胺聯(lián)合ICE(69%)、Gemox(67%)、GDP(65%)、DICE(80%)、DA-EPOCH(61%)、PET(75%)，沙利度胺(73%)和來(lái)那度胺(64%)[30-31]。2.3 藥代動(dòng)力學(xué) T細(xì)胞淋巴瘤患者口服30mg西達(dá)本胺片后，體內(nèi)達(dá)峰時(shí)間(Tmax)出現(xiàn)在2～6h，血漿藥物峰濃度(Cmax)在50～150ng/mL，藥時(shí)曲線下面積(AUC0-t)平均為300～1000ng×h/mL，終末消除半衰期(t1/2_z)平均約為17h。服藥8次后穩(wěn)態(tài)AUC0～t值較單次給藥后存在一定的累積，但未觀察到連續(xù)服藥后體內(nèi)暴露量增加與其安全性存在關(guān)聯(lián)。服藥劑量相同時(shí)，男性患者在單位體表面積/體質(zhì)量下的藥物平均暴露量約為女性患者的80%。T細(xì)胞淋巴瘤患者在服用標(biāo)準(zhǔn)餐30min后，口服西達(dá)本胺片30mg，平均血漿暴露量為空腹服用相同劑量患者的2.3倍。提示餐后服藥可能有助于減輕部分患者因藥物對(duì)胃腸道刺激所引起的潛在消化道不良反應(yīng)。因此推薦餐后30min服藥。3 西達(dá)本胺治療PTCL的建議3.1 單藥治療 3.1.1復(fù)發(fā)或難治性患者根據(jù)IPI評(píng)分為低危(IPI為0～1分)的患者，建議西達(dá)本胺單藥治療。采用西達(dá)本胺標(biāo)準(zhǔn)用藥方法，即成人推薦服藥30mg/次，2次/周，兩次服藥間隔≥3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等)，餐后30min服藥。若疾病未進(jìn)展或未出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，建議持續(xù)服藥。3.1.2不可耐受或不適合常規(guī)化療的患者采用西達(dá)本胺標(biāo)準(zhǔn)用藥方法(同本文3.1.1)；必要時(shí)可根據(jù)患者年齡和體能狀況酌情減量。3.1.3已獲得疾病緩解或移植后患者維持治療成人推薦服藥20mg/次，2次/周，2次服藥間隔≥3天(如周一和周四、周二和周五、周三和周六等)，餐后30min服用。連續(xù)服藥，持續(xù)時(shí)間為6～12個(gè)月。3.2 聯(lián)合治療 3.2.1聯(lián)合二線化療方案治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL根據(jù)IPI評(píng)分為中、高危(IPI為2～5分)的患者，如腫瘤負(fù)荷較大，腫瘤生長(zhǎng)偏侵襲性，建議西達(dá)本胺聯(lián)合常用二線化療方案。聯(lián)合西達(dá)本胺起始劑量為20mg/次，2次/周，連續(xù)服藥或服藥2～3周停藥1周。推薦方案為西達(dá)本胺聯(lián)合ICE方案：西達(dá)本胺20mg/次，2次/周，服藥2周停藥1周，即d1、4、8、11，其中ICE方案為異環(huán)磷酰胺1.2g/m2，d1～4，靜脈輸注4h(美司鈉0.4g，用異環(huán)磷酰胺時(shí)0、4、8h，d1～4，靜脈注射)；卡鉑AUC=4，d2，靜脈注射；依托泊苷65mg/m2，d1～4，靜脈注射。上述聯(lián)合方案21d為1個(gè)周期，最多行6個(gè)周期。必要時(shí)預(yù)防性應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinanthumangranulocyte-colonystimulatingfactor，rhG-CSF)。西達(dá)本胺聯(lián)合Gemox方案：西達(dá)本胺20mg/次，2次/周，服藥2周停藥1周，即d1、4、8、11。Gemox方案：吉西他濱1000mg/m2，d1、d8；奧沙利鉑100mg/m2，d1。上述聯(lián)合方案21d為1個(gè)周期，最多行6個(gè)周期。西達(dá)本胺聯(lián)合GDP方案：西達(dá)本胺20mg/次，2次/周，服藥2周停藥1周，即d1、4、8、11，其中GDP方案為吉西他濱1000mg/m2，d1、d8；順鉑25mg/m2，d1～4；地塞米松40mg/次，d1～4。上述聯(lián)合方案21d為1個(gè)周期，最多行6個(gè)周期。西達(dá)本胺聯(lián)合DICE方案：西達(dá)本胺20mg/次，2次/周，持續(xù)服藥，即d1、4、8、11、15、18，其中DICE方案為地塞米松10mg/次，d1～4，靜脈注射；異環(huán)磷酰胺(IFO)1g/m2，d1～4，靜脈注射4h(美司鈉0.4g、用異環(huán)磷酰胺時(shí)0、4、8、12h、d1～4、靜脈注射)；順鉑25mg/m2，d1～4，靜脈注射；依托泊苷60mg/m2，d1～4，靜脈注射。上述聯(lián)合方案21d為1個(gè)周期，最多行6個(gè)周期。西達(dá)本胺聯(lián)合DA-EPOCH方案：西達(dá)本胺20mg/次，2次/周，持續(xù)服藥，即d1、4、8、11、15、18，其中DA-EPOCH方案為環(huán)磷酰胺750mg/m2，d6；多柔比星10mg/m2，d1～4；長(zhǎng)春新堿0.4mg/m2，d1～4；依托泊苷50mg/m2，d1～4；潑尼松100mg/次，d1～5。上述聯(lián)合方案21d為1個(gè)周期，最多行6個(gè)周期。針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，建議西達(dá)本胺聯(lián)合改良Gemox或P-Gemox方案。推薦方案如下：西達(dá)本胺聯(lián)合改良Gemox方案：西達(dá)本胺服藥20mg/次，2次/周，持續(xù)服藥；吉西他濱800～1000mg/m2，d1、d8；奧沙利鉑80～130mg/m2，d1，上述聯(lián)合方案21d為1個(gè)周期，最多行6～8個(gè)周期。西達(dá)本胺聯(lián)合P-Gemox方案：西達(dá)本胺20mg/次，2次/周，持續(xù)服藥；吉西他濱800～1000mg/m2，d1、8；奧沙利鉑130mg/m2，d1；培門(mén)冬酶2500IU/m2，d2，上述聯(lián)合方案21d為1個(gè)周期，最多行6～8個(gè)周期。3.2.2聯(lián)合節(jié)拍化療或其他單藥治療復(fù)發(fā)或難治性PTCL中、高危(IPI為2～5分)的患者，如腫瘤負(fù)荷較小，腫瘤生長(zhǎng)偏惰性，建議西達(dá)本胺聯(lián)合節(jié)拍化療方案或來(lái)那度胺/沙利度胺。聯(lián)合時(shí)西達(dá)本胺起始劑量為30mg/次，2次/周，連續(xù)服藥。推薦方案為西達(dá)本胺聯(lián)合PCT(潑尼松+環(huán)磷酰胺+沙利度胺)方案：西達(dá)本胺30mg/次，2次/周，持續(xù)服藥；潑尼松20mg/d，早餐后服用；環(huán)磷酰胺50mg/d，午餐后服用；沙利度胺100mg/d，睡前服用。28d為1個(gè)周期。西達(dá)本胺聯(lián)合MEPC(潑尼松+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+甲氨蝶呤)方案：西達(dá)本胺30mg/次，2次/周，持續(xù)服藥；潑尼松20mg/d，早餐后服用；環(huán)磷酰胺50mg/d，午餐后服用；依托泊苷50mg/d，晚餐后服用；甲氨蝶呤10mg/d，1次/周，早餐后服用。28d為1個(gè)周期。西達(dá)本胺聯(lián)合PET(潑尼松+依托泊苷+沙利度胺)方案治療AITL：西達(dá)本胺30mg，2次/周，持續(xù)服藥；潑尼松100mg/次，d1～5，早餐后服用；依托泊苷100mg/次，d1～5，午餐后服用；沙利度胺100mg/次，d1～14，睡前服用。21d為1個(gè)周期。西達(dá)本胺聯(lián)合沙利度胺：西達(dá)本胺30mg/次，2次/周，持續(xù)服藥；沙利度胺200mg/次，1次/d，睡前服用。28d為1個(gè)周期。西達(dá)本胺聯(lián)合來(lái)那度胺：西達(dá)本胺30mg/次，2次/周，持續(xù)服藥；來(lái)那度胺5～25mg/d，連續(xù)服藥21d，28d為1個(gè)周期?？煞冒⑺酒チ诸A(yù)防深部靜脈血栓。3.2.3作為ASCT預(yù)處理方案PTCL的ASCT預(yù)處理方案為西達(dá)本胺聯(lián)合CGB(克拉屈濱+吉西他濱+白消安)：西達(dá)本胺30mg/次，d-7、-4、0、+3，共服藥4次?？死鼮I6mg/m2d-6～-2；吉西他濱2500mg/m2，d-6、-2；白消安3.2mg/kg，d-6～-3。4 不良反應(yīng)處理和注意事項(xiàng)4.1 不良反應(yīng)處理 4.1.1單藥治療的不良反應(yīng)處理西達(dá)本胺主要引起血液學(xué)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為血小板、白細(xì)胞/中性粒細(xì)胞和血紅蛋白減少。非血液學(xué)不良反應(yīng)為乏力和消化道癥狀。血常規(guī)監(jiān)測(cè)：服藥期間應(yīng)根據(jù)臨床診治需要定期檢測(cè)血常規(guī)(通常1～2次/周)。相關(guān)指標(biāo)滿足下述條件可用藥：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血紅蛋白≥9.0g/dL。如患者因腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓導(dǎo)致血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)不合格，可在嚴(yán)密監(jiān)控下酌情服用西達(dá)本胺。血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整：3、4級(jí)中性粒細(xì)胞減少或缺乏癥或出現(xiàn)3級(jí)中性粒細(xì)胞減少伴體溫高于38.5℃時(shí)，應(yīng)暫停用藥，并根據(jù)臨床實(shí)踐指南應(yīng)用G-CSF或其他支持治療，定期檢測(cè)血常規(guī)(隔天1次或至少2次/周)，待中性粒細(xì)胞絕對(duì)值恢復(fù)至≥1.5×109/L，并經(jīng)連續(xù)2次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)服用。恢復(fù)用藥的劑量由臨床醫(yī)師根據(jù)骨髓功能判斷，決定采用原劑量或降低劑量至20mg/次。3、4級(jí)血小板減少、血紅蛋白減少時(shí)，暫停用藥，并根據(jù)臨床實(shí)踐指南應(yīng)用血細(xì)胞生長(zhǎng)因子，如白介素11(IL-11)或促血小板生成素(TPO)、紅細(xì)胞生成素(EPO)和其他支持治療，定期檢測(cè)血常規(guī)，待血小板恢復(fù)至≥75×109/L，血紅蛋白≥9.0g/dL，并經(jīng)連續(xù)2次檢查確認(rèn)，可繼續(xù)服用?；謴?fù)用藥的劑量由臨床醫(yī)師根據(jù)骨髓功能判斷，決定采用原劑量或降低劑量至20mg/次。對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，預(yù)防治療后血小板減少或保證治療能夠按照預(yù)定計(jì)劃進(jìn)行，可參考《腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2014年版)》，給予預(yù)防性應(yīng)用TPO和(或)IL-11治療。非血液學(xué)不良反應(yīng)的處理和劑量調(diào)整：3級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)暫停用藥并給予對(duì)癥治療。臨床上可根據(jù)具體不良反應(yīng)情況，定期進(jìn)行相關(guān)項(xiàng)目的檢測(cè)，待不良反應(yīng)緩解至≤1級(jí)時(shí)可恢復(fù)用藥，但劑量應(yīng)降低至20mg/次。如降低劑量后再次發(fā)生≥3級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)停止服用。服藥過(guò)程中若出現(xiàn)4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)停止服用。4.1.2聯(lián)合治療的不良反應(yīng)處理西達(dá)本胺聯(lián)合化療方案治療時(shí)，如出現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況以及西達(dá)本胺和所聯(lián)合化療藥物的特點(diǎn)，對(duì)西達(dá)本胺及化療藥物與該不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行分析，以確定是否調(diào)整西達(dá)本胺或化療藥物的劑量。如需調(diào)整西達(dá)本胺劑量則依據(jù)西達(dá)本胺單藥治療的劑量調(diào)整原則進(jìn)行，如需調(diào)整化療藥物劑量則依據(jù)醫(yī)療實(shí)踐常規(guī)進(jìn)行。如出現(xiàn)非血液學(xué)不良反應(yīng)，需綜合具體情況對(duì)各藥物與不良反應(yīng)的相關(guān)性進(jìn)行判斷，從而調(diào)整藥物劑量。4.2 注意事項(xiàng) 4.2.1 疲乏 出現(xiàn)疲乏，在排除內(nèi)分泌功能、肝腎功能、心臟功能和電解質(zhì)紊亂等原因后，在西達(dá)本胺減量的同時(shí)可給予低劑量潑尼松15mg/次，1次/d，持續(xù)服用或與西達(dá)本胺服用周期一致。4.2.2 消化道癥狀 推薦餐后30min服藥。在臨床試驗(yàn)中觀察到，餐后服藥平均血藥濃度高于空腹服藥，有助于緩解部分患者因藥物對(duì)胃腸道刺激所引起的潛在不適癥狀。消化道癥狀明顯者，推薦酌情給予對(duì)癥治療。附錄世界衛(wèi)生組織(WHO)外周T細(xì)胞淋巴瘤病理亞型(2017年版)·外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)·血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(AITL)·結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型(ENKTL)·ALK陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALK+ALCL)·ALK陰性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALK-ALCL)·蕈樣肉芽腫(MF)·Sézary綜合征(SS)·腸病相關(guān)T細(xì)胞淋巴瘤·肝脾T細(xì)胞淋巴瘤·皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤·T細(xì)胞型大顆粒淋巴細(xì)胞白血病·慢性NK細(xì)胞淋巴增殖性疾病·侵襲性NK細(xì)胞白血病·成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病·原發(fā)性皮膚CD30+T細(xì)胞淋巴組織增生性疾病(淋巴瘤樣丘疹病、原發(fā)性皮膚間變性大細(xì)胞淋巴瘤)·原發(fā)性皮膚γδT細(xì)胞淋巴瘤·原發(fā)性皮膚侵襲性親表皮CD8陽(yáng)性細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤·原發(fā)性皮膚肢端CD8+T細(xì)胞淋巴瘤·原發(fā)性皮膚CD4+小/中型T細(xì)胞淋巴組織增生性疾病·濾泡T細(xì)胞淋巴瘤·結(jié)內(nèi)外周T細(xì)胞淋巴瘤，呈TFH表型·乳房植入物相關(guān)的間變性大細(xì)胞淋巴瘤·兒童系統(tǒng)性EBV+T細(xì)胞淋巴瘤·種痘樣水皰病樣淋巴組織增生性疾病·單形性向表皮腸道T細(xì)胞淋巴瘤·胃腸道惰性T細(xì)胞淋巴組織增生性疾病

一、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL：是指原發(fā)于腦內(nèi)或眼內(nèi)的DLBCL，不包括硬腦膜淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵及免疫缺陷相關(guān)淋巴瘤。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL不足NHL的1%，約占原發(fā)腦腫瘤的2%～3%。中位發(fā)病年齡約為60歲，男性略多于女性。①臨床表現(xiàn)：50%～80%的患者出現(xiàn)局灶性癥狀，常伴有精神和反應(yīng)水平的改變；由于顱內(nèi)壓升高可引起惡心、嘔吐、頭痛等癥狀。軟腦膜病變可導(dǎo)致頭痛和非對(duì)稱(chēng)性顱神經(jīng)功能異常。眼內(nèi)淋巴瘤表現(xiàn)為視力模糊、視野缺損等。②診斷：影像學(xué)上表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)節(jié)或腫物。MRI是首選的檢查方法，可見(jiàn)病灶在T1加權(quán)像呈低信號(hào)或等信號(hào)，T2加權(quán)像呈高信號(hào)，常伴有水腫。病理學(xué)檢查仍為確診本病所必需，可通過(guò)立體定向穿刺活檢或開(kāi)顱活檢取得。在無(wú)法取得腫瘤組織活檢時(shí)，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽(yáng)性也可接受，腦脊液流式細(xì)胞分析可作為輔助性診斷手段。需與本病鑒別的疾病包括脫髓鞘疾病、亞急性梗死及感染所致的顱內(nèi)占位性病變、腦膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移瘤。尤其應(yīng)注意鑒別影像學(xué)表現(xiàn)與本病相似和激素治療有效的疾病，如多發(fā)性硬化和神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL的血管周?chē)?rùn)更為明顯，腫瘤細(xì)胞形態(tài)多類(lèi)似生發(fā)中心母細(xì)胞，基本上起源于非生發(fā)中心B細(xì)胞，Ki-67陽(yáng)性細(xì)胞比例常超過(guò)90%。病理診斷時(shí)免疫組化檢查抗體選擇與DLBCL相同。③治療原則：本病的治療以內(nèi)科治療為主。皮質(zhì)激素類(lèi)藥物可以迅速緩解癥狀，但若未經(jīng)化療或放療，腫瘤多在短期內(nèi)復(fù)發(fā)。在活檢前，不推薦使用皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，但顱內(nèi)高壓危及生命時(shí)除外?；熓亲钪饕闹委?，選用藥物的原則是能透過(guò)血腦屏障。首選的化療方案為包含高劑量甲氨蝶呤的方案，可聯(lián)合利妥昔單抗，能夠有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。一線治療達(dá)到CR/CRu的患者可進(jìn)行鞏固治療，包括HDC/AHSCT、高劑量阿糖胞苷+/-足葉乙苷?；熆咕芑蛭催_(dá)CR患者建議放療。復(fù)發(fā)耐藥的患者可選擇高劑量甲氨蝶呤±利妥昔單抗方案(緩解期≥12個(gè)月)、替莫唑胺±利妥昔單抗方案、包含高劑量阿糖胞苷的方案、拓?fù)涮婵祮嗡帯⑴嗝狼麊嗡幍?，近年?lái)有來(lái)那度胺及伊布替尼等新藥可用于原發(fā)中樞DLBCL；如解救治療有效患者可考慮HDC/AHSCT。放療可有效縮小腫瘤，緩解癥狀，與單純支持治療比較，可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。放療方法一般是全腦照射+局部腫瘤區(qū)照射。但單純放療復(fù)發(fā)率高，且可造成一定神經(jīng)毒性，因此僅限于不能接受化療的患者。放療可以作為化療后的鞏固治療，但對(duì)于化療后獲得CR的老年患者(＞60歲)，行鞏固放療的利弊尚有一定爭(zhēng)議。手術(shù)在本病中的作用僅限于活檢，完整切除腫瘤并無(wú)益處。④預(yù)后：本病惡性程度較高，支持治療的中位生存時(shí)間僅為2～3個(gè)月，單純手術(shù)為3～5個(gè)月，單純放療約為12～16個(gè)月，經(jīng)含高劑量甲氨蝶呤方案化療后為25～84個(gè)月。最重要的預(yù)后因素為年齡和體力狀況評(píng)分。二、原發(fā)睪丸DLBCL：原發(fā)睪丸DLBCL占睪丸腫瘤的3%～9%，占NHL的1%～2%。DLBCL是原發(fā)睪丸淋巴瘤最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，占80%～90%。本病是60歲以上男性最常見(jiàn)的睪丸惡性腫瘤，中位發(fā)病年齡約65歲。①臨床表現(xiàn)：多表現(xiàn)為睪丸無(wú)痛性腫物或腫脹，少數(shù)表現(xiàn)為陰囊疼痛。診斷時(shí)雙側(cè)睪丸同時(shí)受累者約占20%，多達(dá)35%的患者在病程中對(duì)側(cè)睪丸受侵。腹膜后淋巴結(jié)腫大者可表現(xiàn)為腹痛和腹腔積液。B癥狀通常只見(jiàn)于晚期患者。本病易出現(xiàn)結(jié)外器官受累，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、皮下組織、韋氏環(huán)、肺和胸膜等。其超聲表現(xiàn)主要為：睪丸體積增大，外形光整，睪丸內(nèi)局限性或彌漫性低回聲區(qū)，邊界可清楚或不清楚，彩超顯示有豐富血供，病灶內(nèi)可有正常睪丸血管穿行。②治療原則：原發(fā)睪丸DLBCL應(yīng)接受包括手術(shù)、放療和免疫化療在內(nèi)的綜合治療?；颊邞?yīng)接受睪丸切除和高位精索結(jié)扎術(shù)，術(shù)后應(yīng)行免疫化療，并配合對(duì)側(cè)睪丸預(yù)防性放療和中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性治療。Ⅱ期患者還可接受區(qū)域淋巴結(jié)照射。③預(yù)后：本病在初始治療后10～14年仍可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)。不良預(yù)后因素包括高齡、晚期、LDH升高、B癥狀、IPI指數(shù)高和未經(jīng)手術(shù)或放療。三、原發(fā)縱隔DLBCL：多見(jiàn)于年輕的成年人，中位發(fā)病年齡35歲左右，女性略多于男性。腫瘤細(xì)胞起源于胸腺B細(xì)胞，基因表達(dá)譜具有自身獨(dú)特性，與cHL相似性更高。不同于大多數(shù)DLBCL，70%表達(dá)CD23和PD-L1。CD30和CD23表達(dá)提示為原發(fā)縱隔DLBCL。①臨床表現(xiàn)：臨床癥狀和體征多與快速增大的縱隔腫物相關(guān)，可致上腔靜脈壓迫綜合癥，心包積液和胸腔積液等。初治時(shí)病變常較局限，主要位于前上縱隔，可伴有鎖骨上、頸部和肺門(mén)淋巴結(jié)累及，復(fù)發(fā)后常伴有廣泛的結(jié)外器官或組織受侵。Ⅰ～Ⅱ期占80%左右，Ⅲ～Ⅳ期少見(jiàn)。②治療原則：化療方案的選擇尚存爭(zhēng)議?？蛇x擇的方案包括：R-DA-EPOCH或R-CHOP續(xù)貫R-ICE等。早期患者首選化療后序貫放療，無(wú)大腫塊且PET-CT陰性的女性患者可以考慮不放療。因釆用CT評(píng)價(jià)，?？梢?jiàn)殘存腫物影，無(wú)法鑒別是否為腫瘤殘存，推薦化療結(jié)束時(shí)釆用PET-CT評(píng)估。復(fù)發(fā)耐藥患者的治療參照復(fù)發(fā)耐藥的DLBCL。③預(yù)后：預(yù)后優(yōu)于非特指型DLBCL，釆用R-DA-EPOCH方案治療的5年總生存(overallsurvival，OS)可以達(dá)到90%以上。不良預(yù)后因素包括：年齡大、一般狀態(tài)不佳、分期晚等。

一、概念：鐵缺乏(irondeficiency，ID)及缺鐵性貧血(irondeficiencyanemia，IDA)鐵缺乏：指血清鐵蛋白＜20μg/L。根據(jù)儲(chǔ)存鐵質(zhì)量濃度分為3期：①鐵減少期：血清鐵蛋白＜20μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、紅細(xì)胞游離原卟啉及Hb正常。②缺鐵性紅細(xì)胞生成期：紅細(xì)胞攝入鐵降低，血清鐵蛋白＜20μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜15%，紅細(xì)胞游離原卟啉增加，Hb正常。③缺鐵性貧血期：血清鐵蛋白＜20μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度＜15%，紅細(xì)胞游離原卟啉增加，Hb＜110g/L。二、臨床表現(xiàn)：疲勞、面色蒼白、乏力、心悸、頭暈、呼吸困難、煩躁等，與貧血程度相關(guān)。三、必需的檢查項(xiàng)目：（1）血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)+隱血；（2）鐵代謝指標(biāo)、葉酸，維生素B12濃度、肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、輸血前檢查（嚴(yán)重貧血患者：血紅蛋白<60g/L）、自身免疫系統(tǒng)疾病篩查（同時(shí)有白細(xì)胞、血小板減少）、甲狀腺功能、實(shí)體腫瘤免疫性標(biāo)記物；（3）胸片、心電圖、心超、上下腹部增強(qiáng)CT、胃鏡、腸鏡（4）骨髓形態(tài)學(xué)檢查。四、診斷依據(jù)：1.小細(xì)胞低色素性貧血：血紅蛋白男性低于120g／L，女性低于110g／L，孕婦低于100g／L；紅細(xì)胞平均體積(MCV)小于80fl，紅細(xì)胞平均血紅蛋白量(MCH)小于27pg，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)小于320g／L；網(wǎng)織紅細(xì)胞平均血紅蛋白量小于28pg／cell；紅細(xì)胞中心淡染區(qū)擴(kuò)大。3.血清鐵蛋白(SF)低于12ug／L。4.血清鐵(S1)<8．95цmol／l(50ug／d1)，總鐵結(jié)合力(tibc)>64．44umol／L(360ug／d1)，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TS)低于15％。5.骨髓涂片鐵染色顯示骨髓小粒或塊團(tuán)中可染鐵(細(xì)胞外鐵)消失，鐵粒幼紅細(xì)胞少于15％。五、鑒別診斷(1)鐵劑治療無(wú)效者，應(yīng)進(jìn)一步檢查是否存在吸收障礙、依從性差、失血及葉酸缺乏等情況，并轉(zhuǎn)診至上一級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。(2)地中海貧血高發(fā)地區(qū)，如廣東、廣西、海南、湖南、湖北、四川及重慶等，應(yīng)在首次產(chǎn)前檢查時(shí)常規(guī)篩查地中海貧血。六、治療1.明確去除病因2.補(bǔ)充鐵劑。(1)根據(jù)ID程度及貧血程度選擇治療方案：ID和輕中度貧血者以口服鐵劑治療為主，并改善飲食結(jié)構(gòu)，進(jìn)食富含鐵的食物。重度貧血者口服鐵劑或注射鐵劑治療，還可以少量多次輸注濃縮紅細(xì)胞。極重度貧血者首選輸注濃縮紅細(xì)胞，待Hb達(dá)70g/L、癥狀改善后，可改為口服鐵劑或注射鐵劑治療。(2)療程：鐵劑治療至Hb恢復(fù)正常后，應(yīng)繼續(xù)口服鐵劑3～6個(gè)月或至產(chǎn)后3個(gè)月。（3）常用藥物：口服補(bǔ)鐵：琥珀酸亞鐵片：飯后或飯時(shí)口服，每次100mg，每日3次；維生素C 200mg, 每日3次。復(fù)方三維亞鐵每次10ml，每日3次，飯后口服。注射鐵劑可更快的恢復(fù)鐵儲(chǔ)存，升高Hb水平，相比較口服鐵劑可更快的出現(xiàn)血液學(xué)治療反應(yīng)。七、妊娠及幼兒貧血篩查：所有妊娠婦女在首次產(chǎn)前檢查時(shí)(最好妊娠12周以內(nèi))檢查外周血血常規(guī)，每8～12周重復(fù)檢查血常規(guī)。有條件者可檢測(cè)鐵蛋白。八、飲食指導(dǎo)：所有妊娠婦女應(yīng)給予飲食指導(dǎo)，以最大限度提高鐵攝入和吸收。妊娠期鐵的需要量比月經(jīng)期高3倍，并隨妊娠進(jìn)展鐵的需要量逐步增加。血紅素鐵比非血紅素鐵更容易吸收。膳食鐵中95%為非血紅素鐵。含血紅素鐵高的食物有紅色肉類(lèi)、魚(yú)類(lèi)和禽類(lèi)等。含維生素C高的食物可促進(jìn)鐵吸收，如水果、綠蔬菜、胡蘿卜、土豆等。牛奶等奶制品可抑制鐵吸收。其他抑制鐵吸收的食物還包括谷物麩皮、谷物、高精面粉、豆類(lèi)、堅(jiān)果、咖啡、茶等。