直播時(shí)間：2022年02月21日12:29主講人：陳文艷副主任醫(yī)師南昌市第三醫(yī)院乳腺腫瘤內(nèi)科

隨機(jī)III期拉帕替尼和/或曲妥珠單抗治療優(yōu)化的（NeoALTTO）試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表于正在召開(kāi)的2013年圣安東尼奧乳癌研討會(huì)，該研究探討了對(duì)于獲得病理完全緩解的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的無(wú)事件生存率和總生存率是否比沒(méi)有獲得病理完全緩解的患者有進(jìn)一步的提高。該研究從2008年1月到2009年12月，來(lái)自23個(gè)國(guó)家99個(gè)參與地區(qū)的455名患者接受隨機(jī)分組。這些患者中，154例被隨機(jī)分配到拉帕替尼組，149例分配到曲妥珠單抗組，另外的152例分配到聯(lián)合治療組中。隨機(jī)接受拉帕替尼1500 mg/d (205pxs)或曲妥珠單抗4 mg/kg IV負(fù)荷劑量，之后再每周予以2 mg/kg IV (199pxs)的單藥抗HER2治療，或者接受總療程為6周的拉帕替尼（1000 mg/d）聯(lián)合曲妥珠單抗(203pxs)治療。在后續(xù)12周中加用每周一次的紫杉醇80 mg/m2，同時(shí)繼續(xù)使用同一靶向藥物直到?jīng)Q定手術(shù)為止（總的新輔助治療持續(xù)時(shí)間是18周）。在術(shù)后患者接受3個(gè)周期的輔助FEC，之后的34周中再予以新輔助中同樣的靶向治療（完成總療程為52周的抗HER治療）。隨訪時(shí)間是最后一個(gè)隨機(jī)入組患者治療結(jié)束10年。次要觀察終點(diǎn)包括無(wú)病生存和總生存。采用自隨機(jī)分組開(kāi)始計(jì)算的無(wú)事件生存期（EFS）取代DFS（從術(shù)后計(jì)算）；隨機(jī)分組開(kāi)始計(jì)算的OS相應(yīng)地取代了從術(shù)后開(kāi)始計(jì)算的OS，并調(diào)查生存終點(diǎn)和局部pCR的關(guān)聯(lián)(ypT0/is ypN0)作為次要終點(diǎn)。EFS被定義為從隨機(jī)分組開(kāi)始到首次EFS時(shí)間（乳腺癌復(fù)發(fā)，第二原發(fā)惡性腫瘤或非復(fù)發(fā)死亡）。OS被定義為隨機(jī)分組開(kāi)始到任意原因死亡。首次有計(jì)劃地分析次要終點(diǎn)的臨床截止日期是在2013年5月26日，即最近一次手術(shù)術(shù)后3年。數(shù)據(jù)篩選持續(xù)進(jìn)行，在2013年11月完成分析。NeoALTTO研究顯示：對(duì)HER2陽(yáng)性的原發(fā)性乳腺癌(primary breast cancer, BC)患者而言，應(yīng)用拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗雙重抗HER2治療較之拉帕替尼或曲妥珠單抗單藥抗HER2治療，擁有更高的乳腺病理完全緩解率(NSABP定義–ypT0/is) (比例分別是51.3%vs.24.7%vs.29.5%；兩組p<0.01)。局部pCR(ypT0/is ypN0)結(jié)果也與之類似。專家觀點(diǎn)：來(lái)自比利時(shí)布魯塞爾的乳腺國(guó)際組織（BIG）主席Martine Piccart-Gebhart教授表示：“NeoALTTO是隨機(jī)、III期臨床試驗(yàn)，評(píng)估兩種HER2靶向藥物-曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)用，隨后在術(shù)前予以標(biāo)準(zhǔn)紫杉醇化療的方案是否優(yōu)于單一HER2靶向藥物聯(lián)合同樣化療的方案。我們之前就報(bào)道過(guò)聯(lián)合HER2靶向治療使得更多患者獲得病理學(xué)完全反應(yīng)。在圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)中，我們將展示提高病理學(xué)完全緩解率能否使患者獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間的分析結(jié)果。我相信我們的結(jié)果對(duì)早期HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域藥物研發(fā)進(jìn)程是至關(guān)重要的。在2014年，NeoALTTO的姊妹試驗(yàn)“拉帕替尼和/或曲妥珠單抗輔助優(yōu)化治療(Adjuvant Lapatinib and/orTrastuzumab Treatment Optimization, ALTTO)”已經(jīng)提上日程，或?qū)⒃贏SCO2014 會(huì)議中公布，該研究探究了乳腺癌術(shù)后曲妥珠單抗和拉帕替尼聯(lián)合治療的有效性，據(jù)Piccart-Gebhart教授說(shuō)，如果這兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果相一致，取決于試驗(yàn)結(jié)果的強(qiáng)度，我們有望看到原發(fā)性HER2陽(yáng)性乳腺癌新的治療標(biāo)準(zhǔn)出臺(tái)。

2013年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)于昨日正式拉開(kāi)序幕，多項(xiàng)研究結(jié)果不斷在大會(huì)上得以報(bào)告，接下來(lái)為大家報(bào)告會(huì)前備受矚目的BETH研究的主要內(nèi)容： Dennis J.Slamon教授（Dennis J. Slamon，加州大學(xué)洛杉磯分校約恩遜癌癥綜合研究中心臨床/轉(zhuǎn)移研究組的主任，醫(yī)學(xué)教授，加州大學(xué)洛杉磯分校醫(yī)學(xué)系血液病/腫瘤學(xué)分部主任）和他的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)大樣本、隨機(jī)對(duì)照、III期臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估，術(shù)后化療方案中增加貝伐單抗和曲妥單抗是否可以改善HER2陽(yáng)性、已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或極易復(fù)發(fā)的乳腺癌患者的預(yù)后。他們稱這一試驗(yàn)為BETH試驗(yàn)——貝伐單抗和曲妥珠單抗輔助治療HER2陽(yáng)性乳腺癌。 近幾十年世界范圍內(nèi)，蒽環(huán)類藥物如多柔比星和表柔比星，因其良好療效一直在乳腺癌治療領(lǐng)域占有主導(dǎo)地位，在乳腺癌的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，該療法可以將患者的無(wú)病生存期和總生存期提高3-5個(gè)百分點(diǎn)。Slamon教授說(shuō)。一旦我們應(yīng)用分子亞型分析，我們就發(fā)現(xiàn)原來(lái)蒽環(huán)類對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌非常敏感，這些數(shù)據(jù)源自于曲妥珠單抗應(yīng)用以前的治療方案。HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者應(yīng)用蒽環(huán)類藥物可以顯著改善其預(yù)后。但是其他75%-80%的乳腺癌亞型患者應(yīng)用該藥物后療效較低或不起作用。不幸的是，在各組中都出現(xiàn)了蒽環(huán)類的長(zhǎng)期不良反應(yīng)（包括充血性心力衰竭和白血?。Ｒ郧拔覀兒推渌芯空邆兌及l(fā)現(xiàn)，在蒽環(huán)方案中增加曲妥單抗可使其心臟毒性增加3-5倍。 BETH試驗(yàn)總共納入3509位患者。大多數(shù)（3231位）患者在1組中，這部分患者被隨機(jī)分配到接受TCH（多西他賽，卡鉑和曲妥單抗聯(lián)合）治療方案組或TCH+貝伐單抗聯(lián)合治療方案組。2組樣本量較小，278位患者隨機(jī)分配到應(yīng)用蒽環(huán)類（表柔比星）+曲妥珠單抗+貝伐單抗治療方案組或蒽環(huán)類（表柔比星）+曲妥單抗組。 研究者們發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)中位時(shí)間為38個(gè)月的隨訪，1組（TCH）中的兩個(gè)治療組的無(wú)病生存率均為92%。研究者表示這是HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助治療中見(jiàn)到的最好的研究結(jié)果。2組中，蒽環(huán)類+曲妥珠單抗治療方案組的患者的無(wú)病生存率稍低為89%。Slamon指出，這并未達(dá)到顯著性差異，并且與無(wú)蒽環(huán)霉素的TCH治療方案相比，其樣本量太小。 新研究結(jié)果超過(guò)了我們的預(yù)期，結(jié)果顯示：為使HER2陽(yáng)性乳腺癌患者獲得理想的治療結(jié)果，即使腫瘤瘤體很大或已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也真的沒(méi)有必要把蒽環(huán)類藥物作為治療方案的一部分。Slamon教授補(bǔ)充道。這些結(jié)果的重要性在于TCH（多西他賽，卡鉑和曲妥單抗聯(lián)合）治療方案較蒽環(huán)+曲妥單抗方案的療效相同，安全性更高。 另外， HER2陽(yáng)性乳腺癌輔助化療方案中增加貝伐單抗的療效并不理想，貌似這并不能改善患者的預(yù)后。但是這可能是因?yàn)榻?jīng)過(guò)中位時(shí)間為38個(gè)月的隨訪，TCH對(duì)照組中患者的無(wú)病生存率達(dá)92%，將很難研究出一種比這一方案緩解率更高的方案。但是還有小的提高空間，我們現(xiàn)在需要集中精力，進(jìn)一步提高輔助化療方案的安全性。 研究者們正在繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行隨訪，評(píng)估這兩組患者的遠(yuǎn)期療效是否相同。Slamon說(shuō)，但是我感覺(jué)，TCH方案的緩解率比較高。我懷疑即使治療后經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的隨訪，貝伐單抗對(duì)結(jié)果是否有明顯的影響。