核苷類藥物是目前抗乙肝病毒的重要用藥之一，它的優(yōu)點(diǎn)是應(yīng)用方便，每天口服一片，不良反應(yīng)少，幾乎沒什么禁忌癥，而且抑制病毒的活性很強(qiáng)，能較快改善病情，容易被患者接受。不過核苷類也有突出的缺點(diǎn)，就是停藥復(fù)發(fā)率高，需要長期用藥，而長期用藥又可能發(fā)生耐藥，從而影響療效。這些年，隨著我國慢乙肝抗病毒治療的普及，越來越多的患者接受了核苷類藥物的治療，他們正面臨這類藥物在使用中出現(xiàn)的“好上不好下”的問題。核苷類藥如何才能上得容易、下得安全，實(shí)現(xiàn)所謂的安全停藥？實(shí)現(xiàn)臨床治愈無疑是最好的辦法。權(quán)威指南已明確指出，慢乙肝治療的理想終點(diǎn)是實(shí)現(xiàn)HBsAg清除，產(chǎn)生Anti-HBs抗體，即臨床治愈。大量研究結(jié)果證實(shí)，實(shí)現(xiàn)這一終點(diǎn)的患者肝硬化、肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低，疾病能夠長期緩解。其次，持久的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換也能幫助疾病獲得較長期的疾病緩解，實(shí)現(xiàn)安全停藥，甚至誘導(dǎo)HBsAg清除。但核苷類藥物治療獲得的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率與HBsAg清除率均較低，各種核苷（酸）類似物治療2-5年的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率不超過30%，HBsAg清除率更是接近自然清除率。顯然，對于核苷類治療的患者，要實(shí)現(xiàn)安全停藥就需要找其他藥物來幫忙。實(shí)際上，在實(shí)現(xiàn)臨床治愈與HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面，干擾素治療更具優(yōu)勢。相對于核苷類藥物單一的抗病毒作用，聚乙二醇干擾素不但具有抗病毒作用，而且還能夠通過免疫調(diào)節(jié)幫助宿主實(shí)現(xiàn)對乙肝病毒的免疫控制，能夠獲得持久的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，甚至HBsAg清除。正是基于這種優(yōu)勢，聚乙二醇干擾素才能夠以其有限療程實(shí)現(xiàn)真正的慢乙肝成功治療——臨床治愈，最終使部分人群達(dá)到安全停藥的可能。目前已經(jīng)有研究顯示比如OSST研究結(jié)果，核苷類藥物治療的患者用聚乙二醇干擾素α-2a治療，1年內(nèi)實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的機(jī)會比繼續(xù)服用核苷類治療增加近2倍。尤其對于HBeAg已經(jīng)清除且HBsAg水平低的患者，實(shí)現(xiàn)HBsAg清除的機(jī)會可達(dá)到25%。總之，針對核苷類藥物治療過程中產(chǎn)生的“好上不好下”的問題，對于期望有更高生活質(zhì)量，追求有限療程實(shí)現(xiàn)“大三陽”轉(zhuǎn)“小三陽”或臨床治愈的患者，如果符合干擾素治療適應(yīng)癥，在初治時(shí)就應(yīng)當(dāng)選擇聚乙二醇干擾素治療；對于已經(jīng)接受了核苷類藥物治療的患者，如果病情穩(wěn)定，希望停藥，也仍然有機(jī)會通過聚乙二醇干擾素縮短治療療程，爭取臨床治愈。

應(yīng)答指導(dǎo)治療（RGT）策略，是指在慢性乙型肝炎干擾素治療過程中，根據(jù)患者應(yīng)答情況來指導(dǎo)治療，臨床上可以選擇聯(lián)合核苷（酸）類（NA）藥物治療或延長干擾素（IFN）治療療程等優(yōu)化措施。RGT策略提高療效、合理分配醫(yī)療資源基于HBsAg定量的RGT策略對于HBeAg（+）CHB患者的RGT策略，初始循證醫(yī)學(xué)證據(jù)建議：PEG-IFN治療24周，若HBsAg＜1500IU/ml，患者獲得持續(xù)應(yīng)答，則其實(shí)現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰可能性很大，應(yīng)鼓勵患者完成治療療程；若HBsAg為1500~20000IU/ml，應(yīng)鼓勵患者完成48周PEG-IFN治療，并適當(dāng)調(diào)整治療方案，延長PEG-IFN的治療時(shí)間；若HBsAg＞20000IU/ml，患者用PEG-IFN治療獲得應(yīng)答可能性很小，應(yīng)換用或聯(lián)合應(yīng)用NAs藥物。在以獲得持久免疫控制為目標(biāo)的前提下，臨床實(shí)踐中對CHB治療追求更高的目標(biāo)，RGT策略的補(bǔ)充建議更具臨床可操作性，具體為：IFN治療HBeAg（+）患者24周時(shí)，如HBsAg定量下降至≤1500IU/ml，繼續(xù)治療至48周；對治療48周發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換且HBsAg定量持續(xù)、明顯下降至250 IU/ml以下者，可延長治療至72周或更長，爭取實(shí)現(xiàn)HBsAg清除；對48周仍未發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換者，如治療24周時(shí)，其HBsAg定量下降至1500~20000IU/ml，亦可繼續(xù)延長治療至72周。個體化調(diào)整治療方案增加患者獲益在臨床治療過程中應(yīng)用RGT原則，常為HBsAg和HBeAg定量越低，早期應(yīng)答越快，取得治療成功的機(jī)率越高。但具體治療方案仍須根據(jù)患者具體情況個體化調(diào)整，可使更多患者能夠?qū)崿F(xiàn)HBV感染有效的持續(xù)免疫控制，甚至達(dá)到功能性治愈，從而使慢乙肝患者能夠擺脫長期用藥的痛苦和用藥安全性問題的困擾，改善患者生活質(zhì)量。對于應(yīng)答不佳的患者，遵循RGT原則及時(shí)調(diào)整治療方案，聯(lián)合應(yīng)用或換用NAs藥物治療，可增加患者獲得持續(xù)應(yīng)答的機(jī)會，還可合理有效地分配醫(yī)療資源，減輕患者不必要經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，以達(dá)到對HBVDNA的長期有效抑制為目標(biāo)，減少乙肝相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，降低復(fù)發(fā)率和耐藥發(fā)生率。RGT治療HBeAg陽性慢乙肝患者的思考合理應(yīng)用RGT策略可提高免疫控制率目前，用于治療CHB的藥物主要是IFN和NAs藥物。NAs藥物直接作用于HBV，可使多數(shù)CHB患者獲得病毒抑制，但HBsAg消失率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率低。IFN同時(shí)具抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，但僅能使約1/3的HBeAg（+）CHB患者獲得持久免疫控制。對于應(yīng)答不佳的患者，其仍面臨著長期乃至終身治療的困境。通過IFN和NAs藥物聯(lián)合治療或延長療程能使患者的持久免疫控制率提高10%~20%。與HBeAg（-）CHB患者相比，HBeAg（+）者IFN治療后獲得的持久免疫控制率更高。因此，對HBeAg（+）CHB患者，合理靈活運(yùn)用RGT策略，可爭取使此類患者獲得的持久免疫控制最大化，甚至HBsAg清除，達(dá)到治療的理想終點(diǎn)。自身免疫系統(tǒng)助力持久病毒控制HBV是高度依賴宿主機(jī)制進(jìn)行復(fù)制的病毒（如轉(zhuǎn)錄、翻譯及病毒的分泌等過程）。為形成慢性感染，病毒利用各種策略逃逸宿主免疫系統(tǒng)的殺傷。HBV對天然免疫的逃逸可導(dǎo)致機(jī)體慢性HBV感染，其中T細(xì)胞功能失調(diào)可能是HBV感染慢性化的關(guān)鍵原因，而乙肝自然史研究表明感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素，如圍產(chǎn)期感染的HBV患者，90% 將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅為5%~10%發(fā)展成慢性感染。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)在CHB患者中，少部分患者可自然痊愈，說明宿主能通過自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生持久病毒控制。臨床研究也表明HBsAg消失或血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者，其HBV特異性T細(xì)胞反應(yīng)可以恢復(fù)，提示CHB病程T細(xì)胞功能不良是可逆的。cccDNA清除和HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是治療目標(biāo)近期有研究報(bào)道，NAs藥物和IFN聯(lián)合治療HBeAg（+）CHB，NAs藥物可抑制HBV，而IFN則可使機(jī)體免疫系統(tǒng)快速活化，同時(shí)應(yīng)用RGT策略可篩選出可能獲得持久免疫控制的優(yōu)勢患者。事實(shí)上，慢性乙肝的治療過程是機(jī)體獲得免疫恢復(fù)和免疫重建的過程。對HBV感染的生命周期深入了解發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀脫氧核苷酸（cccDNA）的存在是臨床上治愈CHB的關(guān)鍵障礙。HBV感染的肝細(xì)胞中新形成的cccDNA，可在NAs藥物治療過程中得到有效的阻斷或抑制，但其內(nèi)已存在的cccDNA池，卻很難被NAs藥物清除，因?yàn)镹As藥物作用于逆轉(zhuǎn)錄病毒過程中cccDNA合成的下游。NAs藥物能夠阻斷新病毒組的產(chǎn)生，但是不能抑制病毒mRNA的轉(zhuǎn)錄、病毒抗原的翻譯和分泌。換言之，患者的抗原血癥可獨(dú)立于病毒血癥存在，或病毒血癥被抑制后仍可產(chǎn)生抗原血癥。因此，能治愈慢性乙肝的方案須能影響cccDNA池或者通過增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答，進(jìn)而達(dá)到對病毒復(fù)制的持久控制。目前在遵循RGT原則的基礎(chǔ)上，經(jīng)有效恢復(fù)抗病毒T細(xì)胞免疫應(yīng)答的治療策略是值得探索的。當(dāng)前從理論和患者的實(shí)際需求出發(fā)，迫切需要新的治療方法和策略，以達(dá)到CHB治療的理想有限療程和功能性治愈目標(biāo)。因此，未來無論是針對病毒還是宿主相互作用新型藥物和治療策略，都將會指向cccDNA的清除和HBsAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。病例資料一般情況 患者男性，37歲，已婚。發(fā)現(xiàn)乙肝病毒表面抗原（HBsAg）陽性20余年，乙肝病毒e抗原（HBeAg）、乙肝病毒核心抗體（HBcAb）陽性。期間患者不定期檢查，肝功能基本正常。近兩年來，患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）反復(fù)波動升高，伴乏力，休息后可緩解。無乙肝家族史，無抽煙史，偶爾飲酒。檢查結(jié)果 體重正常，無明顯陽性體征。HBsAg（+），HBeAg（+），HBV DNA4.65×107IU/ml，ALT248.1 U/L，AST171.5 U/L，總膽紅素（TBIL）7.5μmol/L。血常規(guī)、血糖、血脂、自身抗體和甲狀腺功能檢查均正常，HBV基因型為C型。診斷與治療 診斷為“HBeAg（+）慢性乙型肝炎（CHB）”。選擇皮下注射聚乙二醇干擾素（PEG-IFN） 180 μg/w48周方案治療，并遵循RGT策略進(jìn)行調(diào)整，期間各檢測指標(biāo)如表。治療24周，HBsAg定量下降至514.6IU/ml，下降幅度超過2logIU/ml，同時(shí)HBVDNA也降至214 IU/ml，根據(jù)RGT原則，繼續(xù)治療至48周。治療結(jié)束時(shí)，患者獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，同時(shí)HBsAg定量下降至25.96IU/ml，遂延長PEG-IFN治療至72周。停藥隨訪24周，患者獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，產(chǎn)生乙型肝炎病毒表面抗體（HBsAb）。■ 點(diǎn)評本病例的治療遵循RGT原則，并根據(jù)患者實(shí)際情況進(jìn)行靈活應(yīng)用?；€評估時(shí)，綜合考慮患者年齡較輕，近兩年ALT反復(fù)升高，既往無乙肝家族史，無糖尿病等其他疾病史，因此考慮應(yīng)用PEG-IFN治療。經(jīng)過24周治療后，患者應(yīng)答較好，據(jù)此判斷48周時(shí)患者可能產(chǎn)生良好預(yù)期結(jié)果，因此鼓勵患者繼續(xù)治療，并積極處理藥物副作用等，增加患者依從性?；颊唔樌瓿?8周療程。治療48周發(fā)現(xiàn)通過前期治療，患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且其HBsAg定量一直持續(xù)下降，48周時(shí)降至25.96IU/ml，故再次建議患者完成72周治療。患者得到鼓勵后繼續(xù)治療，最終獲得持久免疫控制，達(dá)到理想的HBsAg清除及HBsAb產(chǎn)生。HBeAg（+）CHB患者的個體化治療可簡單分為治療前基線指導(dǎo)治療和治療中RGT策略。醫(yī)生可根據(jù)患者具體情況和需求，參考可能影響治療應(yīng)答的因素如年齡、性別、肥胖、胰島素抵抗、感染時(shí)間、ALT水平、病毒基線水平、基因型、肝臟組織病變情況等，靈活應(yīng)用基線指導(dǎo)評估，選擇適合IFN治療的患者，通過治療24周HBsAg定量變化判斷預(yù)后，并根據(jù)評估結(jié)果及時(shí)調(diào)整后續(xù)治療方案，是運(yùn)用RGT策略指導(dǎo)治療成功的關(guān)鍵。