兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）,是指兒童包括青春期前后的少年時期患病, 稱為兒童、青少年SL E。1892 年由Stowers 首先描述。因其發(fā)病率高,臨床癥狀較成人SLE嚴重,發(fā)展迅速,愈后差[1],已成為風(fēng)濕病中的一種極為人們關(guān)注的疾病。一 病因與發(fā)病機制目前的研究資料表明兒童SLE的發(fā)病率約在0.6/ 10萬[2],女性多于男性[3],與成人SLE相比，兒童男性發(fā)病率高于成年男性[4]。黃、黑人種比白人種常見。其病因及發(fā)病機制目前仍未明。共識的觀點是認為發(fā)病與遺傳因素有關(guān)，另外環(huán)境因素對其發(fā)病也起到非常重要的作用。感染、女性激素可促進SLE 遺傳基因成分表達。Ro/ SSA 抗體陽性的兒童與SLE 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。二 臨床表現(xiàn)皮疹是兒童SLE 最常見的表現(xiàn)。我們總結(jié)53例兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的臨床及實驗室檢查特點，53例患兒中有44例有皮損（83.02%），其中男5例，女39例。其首發(fā)癥狀以皮疹最為常見（41.51%），其次為發(fā)熱（20.75%）及關(guān)節(jié)痛（20.75%）。皮疹類型以蝶形紅斑為最多（30例， 占所有病例的56.60%），其次為指趾尖紅斑及甲皺襞紅斑。手足部尤其甲周多形紅斑樣損害亦頗具特征性。其它表現(xiàn)有光敏感17例（32.08%），脫發(fā)8例（15.09%），口腔潰瘍5例（9.43%），雷諾現(xiàn)象2例（3.77%）。多數(shù)病例既有面部皮損，又有指趾尖紅斑、甲皺襞紅斑及凍瘡樣損害[5]。部分患兒可有類似大皰性類天皰瘡的損害,這種病人往往系統(tǒng)損害輕微。兒童SLE 中盤狀紅斑狼瘡樣皮損及光敏感性紅斑可發(fā)生,但較成人SLE 發(fā)生率低。內(nèi)臟損害以腎損害最為常見,2/ 3 患兒有腎臟病變。累及程度可從輕度腎小球炎直至突發(fā)性腎功能衰竭。腎功能衰竭的原因包括:活動性腎損害,腎靜脈或腎動脈血栓形成,以及干擾腎小球濾過或直接腎毒性藥物。腎靜脈或腎動脈血栓形成常與抗心脂抗體有關(guān)。Pattaragarn等[6]報道82例狼瘡性腎炎患者腎活檢結(jié)果，最多為IV型40 例(48.8%) ，其次為II 型(30.5%)、V型 (14.6%)、I型 (3.7%) 和 III型 (2.4%) 。我們53例有32例腎臟受累，表現(xiàn)以蛋白尿最多見，其次為血尿，腎功能檢查多在正常范圍。血液系統(tǒng)受累在兒童很常見，國內(nèi)謝躍琦報道[7]11例以血液學(xué)異常為首發(fā)表現(xiàn)的兒童SLE患者，以自身免疫性溶血最多。本組病例有25例血液系統(tǒng)受累，其中最常見為貧血，其次為白細胞減少及血小板減少，貧血多數(shù)為輕度貧血，少有重度貧血。兒童SLE患者肺部受累常見。加拿大兒童SL E 的統(tǒng)計資料發(fā)現(xiàn),77 %的病人有肺部受累, 但我們的病人肺部受累較少，為35.85%。其中以胸膜炎及胸腔積液最多見。肺動脈高壓和急性肺出血等嚴重并發(fā)癥亦可出現(xiàn)。SLE 肺炎、肺出血是兒童SLE 死亡的最主要原因之一。心臟病變在兒童SLE 中較少見,但偶爾可有相反情況,表現(xiàn)為心包炎心肌炎及輕度瓣膜病變。少數(shù)病人可發(fā)生心臟填塞。我們的53例病人心肌酶升高為30.19%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變?yōu)?0 %～60 %[8]，可表現(xiàn)為精神病、突發(fā)性人格改變、癲癇發(fā)作、舞蹈病、橫貫性脊髓炎、周圍神經(jīng)病和假性腦瘤等。我科的53例病人神經(jīng)系統(tǒng)受累為18.87%，表現(xiàn)主要為癲癇8例，精神癥狀1例，狼瘡性頭痛1例。研究發(fā)現(xiàn),兒童SLE 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害者從其發(fā)病至中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)的平均時間為9.8 月,明顯低于成人組平均25.3 月。腦脊液檢查盡管無特征性,但可用于排除感染和其他疾病,有排除診斷的意義。兒童SLE 的消化系統(tǒng)損害常見[9]，癥狀發(fā)生率依次為肝損害、食欲減退、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、口腔潰瘍、消化道出血、腹脹。本科53例病人肝損害47.17%，脾大15.09%,胰腺炎5.66%。發(fā)生的原因一是SLE 本身病變,另一方面是并發(fā)癥引起,此外,必須注意治療藥物也可引起消化道癥狀。骨骼肌肉系統(tǒng)病變在兒童SLE 中也是常見表現(xiàn)[10],發(fā)生率在40%～60% ,有高達80 %的報道。損害以骨關(guān)節(jié)損害常見,關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)為非毀形性,缺血性骨壞死是SLE 患兒的嚴重并發(fā)癥,一般是累及髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié),原因是SLE 本身和(或) 皮質(zhì)激素的作用。本科53例SLE患兒關(guān)節(jié)痛67.92%，肌痛肌無力18.87%。SLE患兒的肌肉損害較成人少見,彌漫性肌無力多來自激素肌病。兒童SLE 的實驗室檢查結(jié)果與成人SLE 相似,但也存在差異,抗Sm 及抗RNP 抗體發(fā)生率低于成人。而抗Ro/SSB、抗La/ SSB 抗體的發(fā)生率與成人患者相近,高丙球蛋白血癥在兒童SL E 中常見。三 兒童SLE 的診斷關(guān)鍵是警惕性。一般來說高球蛋白血癥、白細胞減少、貧血和血小板減少,同時出現(xiàn)時高度提示是SLE。確定診斷必須滿足美國風(fēng)濕病協(xié)會1982 年提出的診斷標準;但滿足四項不能除外其他病的診斷,不滿足四項亦不能排除SLE ,雖然ANA 陽性不足以診斷兒童SLE ,但ANA 陽性加上至少其他一項指標者應(yīng)當(dāng)為隨訪病例。四 治療1 一般治療一般的支持治療非常重要,在某種意義上對療效及預(yù)后有不可替代的作用。包括健康宣教、適當(dāng)休息、合理營養(yǎng)、避免接觸有害物質(zhì)及預(yù)防和控制感染。2 藥物治療藥物治療要強調(diào)個體化,根據(jù)疾病的程度及嚴重性選擇藥物。2.1非甾體類抗炎藥 非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 對SLE 患兒的發(fā)熱、乏力、皮疹、肌痛、關(guān)節(jié)痛和胸膜炎等輕癥臨床表現(xiàn)有效。但本類藥物易致肝功能損害,同時還可引起腎小球濾過率降低,血清肌酐上升,誘發(fā)間質(zhì)性腎炎,合并肝腎損害者不宜使用。2. 2 抗瘧藥物 羥氯喹對控制皮膚損害、光敏感及關(guān)節(jié)癥狀有較好的效果。如與腎上腺皮質(zhì)激素同時應(yīng)用則可減少腎上腺皮質(zhì)激素的劑量。羥氯喹劑量為5.0 ～ 6.5mg/(kg·d) ,可1 次或分2 次服用。由于本藥有蓄積作用,易沉積于視網(wǎng)膜的色素上皮細胞,引起視網(wǎng)膜變性而造成失明,因此要監(jiān)測其對視網(wǎng)膜的損害。開始服用時和服用以后每4～6 個月必須進行全面眼科檢查。2. 3 腎上腺皮質(zhì)激素 是治療本病的主要藥物。小兒SLE 一般均有主要器官系統(tǒng)受累,如血液、腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng),而且病情變化快。因此,絕大多數(shù)患兒均需要以腎上腺皮質(zhì)激素作為首選藥物。激素的用量及用藥次數(shù)取決于疾病的嚴重性及器官受累的程度。2. 3. 1 小劑量激素口服 潑尼松≤0.5mg/ ( kg·d) , 分次口服。對于只有發(fā)熱、皮損、口腔炎、關(guān)節(jié)炎及少量漿膜腔積液等較輕微的臨床表現(xiàn)者,可用小劑量激素口服。2. 3. 2 大劑量激素口服 潑尼松1.5～2.0mg/ (kg·d) ,分3～4 次口服。用于有下述情況之一者:急性溶血性貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變、肺實質(zhì)浸潤性病變以及較嚴重的狼瘡腎炎者。2. 3. 3 大劑量甲基潑尼松龍沖擊 對于嚴重的狼瘡腎炎,如彌漫增殖性腎炎,血液學(xué)危象及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,尤其需要快速控制臨床表現(xiàn)的情況,可用甲基潑尼松龍沖擊療法,劑量為15～30mg/ kg·d ,最大量不超過1g ,每日1 劑,連續(xù)3d ,然后改用潑尼松口服。要注意大劑量甲基潑尼松龍沖擊的副作用[11]。2. 3.4 激素的減量激素減量是激素治療中一個非常重要的方面,目的是以合適的最小劑量維持患兒在穩(wěn)定的緩解狀態(tài)。潑尼松減量的參考方法，當(dāng)劑量為20～60mg/ d，每周減量2. 5～5 mg；當(dāng)劑量為10～20mg/ d，每周減量1. 0～2. 5 mg；當(dāng)劑量< 10mg/ d，每2-4周減量0. 5～1. 0 mg；待病情穩(wěn)定后以最小維持量(如5～15mg/ d) 長期維持。2. 4 免疫抑制劑 常用藥物為環(huán)磷酰胺(CTX) 、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤(MTX) 等。由于此類藥物對SLE 的活動控制不如激素迅速,因此不提倡作為治療本病的單一或首選藥物。要注意免疫抑制劑的副作用，兒童應(yīng)用要慎重。2. 4. 1 環(huán)磷酰胺（CTX） CTX 對各類狼瘡均有效,特別是對嚴重腎損害(如彌漫增殖性腎炎) 、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和肺損害,早期與激素聯(lián)合使用是降低病死率和提高生命質(zhì)量的關(guān)鍵[12]。治療要個體化，CTX靜脈沖擊治療其劑量一般為0.8～1.0g/ m2 ,每月1次,連用6～8 次。以后改為每3 個月1 次,維持1～3 年。2. 4. 2 甲氨喋呤（MTX）或硫唑嘌呤 MTX 與硫唑嘌呤可以分別與激素聯(lián)合應(yīng)用,MTX 的劑量為5～10mg/ m2 ,每周1 次頓服,或硫唑嘌呤1.0～2.5mg/ ( kg·d) ,對控制SLE 的活動及減少激素用量有較好的作用。2. 4. 3 環(huán)孢素A(CsA) 或霉酚酸酯(MMF) :由于CsA 具有腎毒性并使血管收縮而引起高血壓,故在兒童SLE 尚未廣泛應(yīng)用。MMF 聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于狼瘡腎炎的維持效果較好[13]，劑量為0.75～1.5/d, 分3 次口服。2.5 生物制劑及其它療法靜脈滴注大劑量丙種球蛋白( IVIG) 對SLE 有一定治療作用,但療效有限[14]。主要用于: ①重癥SLE; ②常規(guī)劑量的激素和(或) 免疫抑制劑治療無效③作為聯(lián)合治療的一部分④并發(fā)嚴重感染⑤頑固性血小板減少的長期治療。方法為:400mg/ (kg·d) ,連用2～5d ,以后酌情每月1 次;或1g/ (kg·d) ,1d 內(nèi)滴入?？笴D4 + 或CD5 + T 細胞抗原的特異性單克隆抗體可能有一定的作用,但尚無用藥經(jīng)驗的報道。血漿置換可能在治療嚴重的急性并發(fā)癥如血栓性血小板減少性紫癜時有效,但對于治療狼瘡腎炎則無效。自體骨髓干細胞移植治療在成人有報道,但遠期效果、并發(fā)癥及預(yù)后并不清楚。2.6 對癥治療新生兒狼瘡綜合征(neonatal lupus syndromes , NLSs) ,除心臟損害外,其它臨床表現(xiàn)是暫時的,不需治療可自行消失[15]。伴心臟損害者病死率5 %～30 %。新生兒期出現(xiàn)嚴重心動過緩,應(yīng)使用起搏器。如胎兒時期發(fā)生心動過緩,如果孕期合適,必要時可引產(chǎn)后使用起搏器。SLE 是一個慢性、復(fù)發(fā)性、累及全身多系統(tǒng)、多器官的病譜性疾病,病情處于緩解和復(fù)發(fā)的狀態(tài)，嚴重時可危及生命，故本病的治療是一個長期的過程,需要終身治療。醫(yī)生不僅要給予患兒最合適的藥物,還要盡可能保證患兒處在健康狀態(tài),維持其重要臟器的功能,提高患兒的生活質(zhì)量。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種常見的以多臟器損害為主的自身免疫性疾病，50年代之前，SLE被認為是不治之癥，自從１９４８年腎上腺皮質(zhì)激素首次被應(yīng)用于治療SLE以后，SLE患者的生存率逐年提高。隨后，以環(huán)磷酰胺為代表的免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，使SLE患者的預(yù)后更為改觀。SLE的治療已取得長足的進展。腎上腺皮質(zhì)激素和免疫抑制藥物仍是當(dāng)今治療SLE的主要藥物。但傳統(tǒng)的免疫抑制劑雖然可以緩解病情，其繼發(fā)的感染和藥物毒性卻限制了其臨床應(yīng)用。針對SLE發(fā)病機制中某一環(huán)節(jié)的特異性生物制劑已成為近年來SLE治療方面的主要進展?，F(xiàn)就SLE治療中應(yīng)用的免疫抑制劑和生物制劑簡介如下。一 免疫抑制劑 １ 甲氨喋呤（methotrexate，MTX）MTX是葉酸類似物，為葉酸代謝的拮抗劑，可阻斷DNA和RNA的合成，同時其還具有抗炎和抗免疫的作用，其作用機理主要為抑制參與免疫或炎癥反應(yīng)的細胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，抑制單核和淋巴細胞因子的功能。MTX現(xiàn)已作為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的首選用藥。MTX可以用于輕、中度活動性SLE患者，尤其是有關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)的。也可與皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合應(yīng)用以減少其用量，有人提出一種新的治療方法，即鞘內(nèi)注射MTX和地塞米松用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的狼瘡治療。MTX主要副作用為胃腸道反應(yīng)、肝毒性、肺損傷、血液學(xué)異常等。補充葉酸可減輕或預(yù)防其副作用。２ 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）CTX是鹽酸氮芥類的烷化劑，最早被用做抗腫瘤藥物。２０世紀５０年代后應(yīng)用于風(fēng)濕病的治療，并逐漸成為基本治療藥物之一。CTX通過抑制T和B淋巴細胞增殖，抑制淋巴母細胞對抗原刺激的反應(yīng)及降低血清免疫球蛋白水平等藥理作用而發(fā)揮其細胞毒作用、免疫抑制作用和抗炎作用。CTX用于SLE尤其合并腎損害患者的治療，對于合并其他臟器損害如血管炎、心臟損害、血液系統(tǒng)損害、肺損害等，CTX聯(lián)合治療也有較好的效果。CTX沖擊療法是目前治療重癥SLE較有效的方法之一。CTX主要的不良反應(yīng)有骨髓抑制、泌尿生殖系統(tǒng)毒性、胃腸道反應(yīng)、感染等，并可增加腫瘤的發(fā)生率。3 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）AZA是細胞周期特異性抗代謝藥物。在免疫抑制方面，本藥可同時抑制兩類淋巴細胞的母細胞，故能抑制細胞免疫和體液免疫，對T細胞的抑制更為明顯，但不能抑制巨噬細胞的吞噬功能。AZA主要用于狼瘡性腎炎和盤狀狼瘡。一般而言，AZA的作用較CTX弱，不能作為狼瘡性腎炎（LN）的首選用藥。但其不良反應(yīng)小，在慢性進展型狼瘡患者可以用AZA治療。其主要的副作用有胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制，肝損害、腫瘤、超敏反應(yīng)等。4 來氟米特（leflunomide，LEF）商品名為安若華LEF是美國FAD于1998年批準用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一種新型免疫抑制劑，1999年開始在中國應(yīng)用。該藥為一種小分子異噁唑類化合物，通過抑制二氫乳清酸脫氫酶及酪氨酸激酶的活性來減少嘧啶的形成，致DNA合成障礙，進而抑制淋巴細胞的增殖和活化及由此產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。該藥主要抑制淋巴細胞的增殖對白細胞和血小板影響較小。目前來氟米特用于治療SLE國內(nèi)外報道均為小樣本試驗性研究總結(jié)，初步證實其對降低SLE活動度及狼瘡性腎炎、關(guān)節(jié)炎有效，但其治療SLE的確切療效和地位尚需多中心大規(guī)模臨床試驗進一步證實。其主要的不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細胞降低、脫發(fā)等。動物試驗發(fā)現(xiàn)它還具有致畸作用，故禁用于妊娠或即將妊娠的患者。5 環(huán)孢素A（cyclosporinA，CsA）CsA是11個氨基酸組成的疏水性環(huán)化多肽，具有較廣泛的免疫抑制作用。主要用于免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)期，即抗原識別和克隆增殖階段，對細胞免疫和胸腺依賴性抗原的體液免疫有較高的選擇性抑制作用。在SLE治療中，CsA可降低患者體內(nèi)抗體水平和蛋白尿，減少激素用量。CsA通常采用小劑量、長療程給藥。突出的優(yōu)點為骨髓抑制作用較小，不良反應(yīng)為腎損害、胃腸道反應(yīng)、高血壓、肝損害及風(fēng)疹等。小劑量使用可使不良反應(yīng)明顯減少。6 嗎替麥考酚酯（mycophenolatemofetil，MMF）商品名驍悉MMF是新一代免疫抑制劑，主要通過抑制嘌呤代謝途徑中的次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（IMPDH）而選擇性的抑制T和B淋巴細胞的增生，進而抑制體液免疫和細胞免疫反應(yīng)，抑制細胞表面粘附分子合成，抑制單核細胞和淋巴細胞浸潤，限制炎癥反應(yīng)。因此MMF對亢進的體液免疫及細胞免疫均具有很強的調(diào)節(jié)作用。MMF可控制SLE病情活動，抑制自身抗體的產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)升高的血肌酐，減少尿蛋白及紅細胞，改善腎臟病理，并可減低糖皮質(zhì)激素的劑量。不良反應(yīng)相對于其它免疫抑制劑而言較少，主要為胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、感染等。而且此藥價格較昂貴，部分人因經(jīng)濟問題無法應(yīng)用該藥。7 他可莫司（tacrolimus）即FK506ＦＫ５０６是大環(huán)類代謝產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素相似。ＦＫ５０６主要作用于淋巴細胞，是Ｔ細胞活化的抑制劑，它可抑制ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子和γ-干擾素等T細胞活化因子的基因轉(zhuǎn)錄，并可抑制皮膚或肺中的嗜堿性粒細胞及肥大細胞釋放組胺。目前，F(xiàn)K506在SLE中主要應(yīng)用于頑固性皮疹的治療。有學(xué)者應(yīng)用FK506治療對常規(guī)藥物治療無效的SLE患者，6個月后患者血管炎明顯減輕，SLE活動指數(shù)下降。但目前FK506用于SLE治療尚屬嘗試階段，相關(guān)報道較少，尚需更長時間的臨床觀察。FK506主要的不良反應(yīng)有心血管系統(tǒng)損害、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、腎臟及血液系統(tǒng)損害、電解質(zhì)異常、肺間質(zhì)纖維化及過敏等，但其不良反應(yīng)發(fā)生率低且大多可逆，減量即可好轉(zhuǎn)。8 中藥提取制劑主要包括雷公藤及白芍總苷。雷公藤成分復(fù)雜，其免疫調(diào)節(jié)作用主要通過增強巨噬細胞及天然殺傷細胞功能、抑制胸腺、抑制T淋巴細胞和B細胞功能等實現(xiàn)。目前其治療SLE多為輔助治療，其主要不良反應(yīng)有對生殖系統(tǒng)的抑制、胃腸反應(yīng)、骨髓抑制及循環(huán)系統(tǒng)損害。因雷公藤的作用較嚴重，應(yīng)用時要慎重。白芍為中國傳統(tǒng)中藥，已應(yīng)用了幾千年，但提取其有效成分單獨治療疾病，尤其時風(fēng)濕性疾病，是近幾年才發(fā)現(xiàn)的。目前國內(nèi)只有一家藥廠生產(chǎn)白芍總苷，商品名為帕夫林，其對T細胞及B細胞的增殖具有濃度依賴性雙向調(diào)節(jié)機制。目前，帕夫林主要應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，在SLE的應(yīng)用處于臨床試驗階段，尚沒有用帕夫林單獨治療SLE的臨床經(jīng)驗，僅可視其為治療SLE的輔助藥物。其主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，尚未有骨髓抑制、肝腎損害等報道。二 生物制劑目前可以將治療ＳＬＥ的生物制劑歸納為以下幾類：１、細胞因子的活化與調(diào)節(jié)２、抑制Ｔ細胞活化并誘導(dǎo)Ｔ細胞耐受，阻斷Ｔ－Ｂ細胞的相互作用３、抑制Ｂ細胞活化從而抑制致病性自身抗體的產(chǎn)生與沉積4、抑制補體的活化與沉積１ 細胞因子的活化與調(diào)節(jié)１．１ 抗ＴＮＦ－α制劑在ＳＬＥ患者體內(nèi)，ＴＮＦ－α含量較高，從而導(dǎo)致ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＩＬ－８過度分泌，因此抗ＴＮＦ－α治療，有可能抑制這一過程從而是ＳＬＥ病情得到控制和改善。但目前抗ＴＮＦ－α制劑主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，對強直性脊柱炎和銀屑病也有一定療效，治療ＳＬＥ尚缺乏相關(guān)的臨床資料。其主要的不良反應(yīng)有局部注射部位刺激、感染、惡性腫瘤、血液神經(jīng)循環(huán)系統(tǒng)損害等。但常見的不良反應(yīng)輕微，耐受性好，多呈自限性。目前上市的ＴＮＦ－α拮抗劑藥物有Ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ（Ｅｎｂｒｅｌ）、Ａｄａｌｉｍｕｍａｂ（Ｈｕｍｉｍ）和Ａｎａｋｉｎｒａ（Ｒｉｎｅｒｅｔ）。1. 2抗ＩＬ－１０單克隆抗體免疫復(fù)合物可以刺激外周血單核細胞合成ＩＬ－１０。ＩＬ－１０可以加速Ｔ細胞調(diào)亡，引起受Ｔ細胞調(diào)節(jié)的Ｂ細胞出現(xiàn)合成抗體功能缺陷?；顒悠诨颊哐澹桑蹋保八绞巧叩模遗c疾病活動有關(guān)。在一項開放前期的研究中，６名活動期ＳＬＥ患者靜脈輸注鼠ＩｇＧ抗ＩＬ－１０單抗治療３周，６個月時隨訪，患者的皮膚和關(guān)節(jié)癥狀改善，ＳＬＥＤＡＩ積分降低，潑尼松劑量也減少。因此，抗ＩＬ－１０抗體有望用于難治性ＳＬＥ。該抗體尚屬于臨床試驗階段，尚無相關(guān)藥品上市。１．２ Ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ－Ｂ即全人化的抗Ｂ淋巴細胞刺激因子（Ｂｌｙｓ）的單克隆抗體。Ｂｌｙｓ屬于腫瘤壞死因子超家族，在外周血Ｂ淋巴細胞增生、分化、存活、抗體的產(chǎn)生中具有重要作用，其高水平表達可誘發(fā)多種自身免疫性疾病。Ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ－Ｂ對Ｂ細胞具有高度親和力，可與Ｂ細胞表面刺激因子結(jié)合，阻止Ｂ細胞受刺激后發(fā)育成熟，從而使Ｂ細胞對天然免疫刺激原失活，使產(chǎn)生自身抗體的Ｂ淋巴細胞正常凋亡。動物試驗顯示：Ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ－Ｂ可提高狼瘡鼠的生產(chǎn)率。在一項對７０例成人ＳＬＥ患者應(yīng)用Ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ－Ｂ的Ⅰ期臨床研究顯示：它可降低ＳＬＥ患者外周血Ｂ淋巴細胞數(shù)量，但ＳＬＥ病情活動度無變化，可能與治療時間短有關(guān)系，無明顯副作用發(fā)生。目前，Ⅱ期多中心臨床試驗正在進行當(dāng)中，希望可在不久的將來應(yīng)用于臨床。2 抑制Ｔ細胞活化并誘導(dǎo)Ｔ細胞耐受，阻斷Ｔ－Ｂ細胞的相互作用2.1 抗CD40配體單克隆抗體（抗CD40L單抗）CD40分布于B細胞、抗原遞呈細胞（APC）和內(nèi)皮/上皮細胞表面，與活化T細胞表面的CD40配體（CD40L）結(jié)合后引起B(yǎng)細胞增殖分化?？笴D40L單抗可通過降低B細胞激活標記，抑制自身抗體產(chǎn)生和腎臟免疫復(fù)合物的沉積而延緩疾病的進展。動物試驗顯示：抗CD40L治療可降低狼瘡鼠腎炎的嚴重程度并延長存活期，可明顯降低抗ds-DNA抗體水平，改善腎功能。Grammer等研究提示：該藥可快速降低活動性狼瘡的抗ds-DNA抗體水平，使尿蛋白下降，SLEDAI積分降低。而Kalunian等對輕、中度患者進行的為期16周的雙盲安慰劑對照試驗顯示：狼瘡的疾病活動度并無明顯改善。故抗CD40L單抗臨床研究結(jié)果尚存爭議。另外，研究發(fā)現(xiàn)抗CD40L單克隆抗體雖然有效，但部分患者出現(xiàn)原因不明的血栓形成，因此，相關(guān)試驗暫時停止，其安全性尚需提高。2.2 毒性T淋巴細胞抗原融合蛋白（CTLA-4Ig）CTLA-4Ig是一種在活化T細胞表面表達的抗原，在T細胞活化中起第二信號作用，可以阻斷T細胞的活化，抑制細胞因子的產(chǎn)生，以及對抗原的免疫反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)。動物實驗表明：CTLA-4Ig可使IL-2、IL-4、和IL-10的分泌和合成減少，并阻止自身抗體的產(chǎn)生。Wofsy等證實，狼瘡鼠輸注CTLA-4Ig后可阻斷自身抗體產(chǎn)生，狼瘡腎炎的進展，延長生命。Chan等人報道，CTLA-4Ig連用CTX用于狼瘡腎炎晚期的狼瘡鼠，可減少蛋白尿，延長生命。Wofsy等CTLA-4Ig還通過實驗得出結(jié)論：CTLA-4Ig和抗CD40L聯(lián)合應(yīng)用對各期狼瘡尤其是疾病早期有較好的臨床反應(yīng)而不造成免疫抑制。目前此藥應(yīng)用于SLE患者的試驗正在籌劃中。2.3 抗B7單克隆抗體目前發(fā)現(xiàn)的B7分子包括B7-1（CD80）和B7-2（CD86），表達于APC細胞上，可為T淋巴細胞的活化提供刺激信號，抑制B7-1和B7-2抗原結(jié)合，能從表面上以劑量依賴型關(guān)系下調(diào)T-B細胞的結(jié)合。實驗表明：同時應(yīng)用B7-1和B7-2處理狼瘡鼠可降低ds-DNA抗體水平，抑制腎炎的發(fā)生，延長生存時間而單獨應(yīng)用其中一種抗體則沒有作用，單獨的抗B7-2抗體則僅能抑制自身抗體的產(chǎn)生?？笲7單克隆抗體的治療效應(yīng)有劑量依賴性，只有較大劑量才能抑制T細胞的共刺激反應(yīng)。目前，抗B7單克隆抗體尚未進入臨床觀察。3 抑制Ｂ細胞活化從而抑制致病性自身抗體的產(chǎn)生與沉積3.1 LJP394LJP394是具有免疫調(diào)節(jié)功能的合成肽，它能特異性結(jié)合病理性自身抗體，防止免疫復(fù)合物的形成和沉積，該藥可結(jié)合B細胞表面的抗ds-DNA抗體，使得特異性B細胞對抗原無應(yīng)答，從而不產(chǎn)生自身抗體，即LJP394可阻斷SLE特異性自身抗體－ds-DNA抗體的病理形成。一項58例SLE病人的雙盲空白對照試驗證明了LJP394 有很好的耐受性和降低ds-DNA抗體的能力，沒有免疫源性或被C3和C4水平激發(fā)的補體激活的證據(jù)。另外，動物試驗和Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗表明LJP394對狼瘡腎和高IgG抗體的SLE臨床效果較好，并有較好的耐受性。其不良反應(yīng)主要為注射部位的過敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)痛和感染。LJP394的最后試驗正在進行中。3.2 RituximabRituximab是一種人/鼠嵌合的抗B淋巴細胞CD20的單克隆抗體，在人體內(nèi)能有效清除異常增生的B淋巴細胞，近年來受到人們的廣泛關(guān)注。有研究證實，Rituximab至少通過3種不同的細胞機制來減少B細胞的數(shù)量：與CD20分子結(jié)合誘導(dǎo)B細胞凋亡、誘導(dǎo)補體依賴的細胞毒作用及通過抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用清除表面包被了抗CD20抗體的B細胞。在一項臨床Ⅰ/Ⅱ期試驗中，完成試驗的17位SLE患者中有11位獲得了明顯的B細胞清除，SLADEI積分在2-3月時明顯下降，并持續(xù)了12個月。一位Ⅳ型狼瘡腎炎患者蛋白尿消失超過1年，腎活檢示以前的增殖性改變完全消失，未見明顯副作用。另一項在英國的臨床試驗納入了6例對傳統(tǒng)免疫抑制劑無效的女性SLE活動期患者，治療6個月時，除一例患者失訪外，其余5例患者病情均有改善，病情活動指數(shù)降低，所有患者的補體水平都明顯升高，尿蛋白也明顯減少，但抗ds-DNA抗體滴度降低情況不一。這些初步試驗都證實，Rituximab可以去除SLE患者的B淋巴細胞，改善病情。這些試驗中，患者對Rituximab的耐受性良好，雖然Rituximab確切療效還需大規(guī)模臨床試驗來證實，但就目前的研究來看，其對抗感染免疫的影響小于環(huán)磷酰胺。4 抑制補體的活化與沉積早期補體特別是C2、C4對清除免疫復(fù)合物和凋亡起了關(guān)鍵作用，但晚期補體如C5的激活與疾病的惡化及器官損害（尤其是腎）有關(guān)，因此抑制晚期補體C5的激活而保留早期補體是采用補體抑制的原則。目前，在SLE的相關(guān)研究中，關(guān)注較多的是C5和C5b單克隆抗體，這兩種抗體均可抑制膜攻擊復(fù)合物C5b-9的形成。在狼瘡鼠中進行的試驗已證實其可減輕蛋白尿。Ⅰ期臨床試驗正在進行中。但因補體成分是機體重要的防御機制之一，阻斷補體作用，是否增加了SLE患者感染的發(fā)生率，值得深入研究。