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疾?。? 帕金森
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資訊 | 全球帕金森病新藥物研發(fā)概覽全球帕金森病新藥物研發(fā)概覽帕金森病新藥新療法一直備受關(guān)注。全球范圍內(nèi)，各研究機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)正積極開(kāi)發(fā)新藥，涵蓋了臨床前到臨床Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期各階段，并針對(duì)不同疾病階段（早期/中期/晚期患者）和不同治療策略（對(duì)癥緩解、疾病修飾、神經(jīng)保護(hù)、基因/細(xì)胞療法）進(jìn)行布局。據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2024年3月，全球PD在研藥物管線共有163項(xiàng)之多（其中87項(xiàng)為對(duì)癥治療，76項(xiàng)為疾病修飾療法），處于Ⅲ期臨床階段的候選藥物有16項(xiàng)。許多項(xiàng)目被監(jiān)管機(jī)構(gòu)授予“快速通道”（FastTrack）資格，加速開(kāi)發(fā)進(jìn)程。例如，基因療法AB-1005（AAV2-GDNF）和自體細(xì)胞療法ANPD001均獲FDA快速通道認(rèn)定。下面我們將按疾病階段和藥物類(lèi)型對(duì)全球主要在研新藥進(jìn)行分類(lèi)綜述，并重點(diǎn)介紹其名稱、作用機(jī)制、研發(fā)機(jī)構(gòu)、所處階段和針對(duì)的患者人群。同時(shí)，我們也將關(guān)注其中具有突破性進(jìn)展的項(xiàng)目，以及中國(guó)企業(yè)/機(jī)構(gòu)主導(dǎo)或參與的國(guó)際合作研發(fā)。01對(duì)癥治療在研藥物對(duì)癥治療藥物旨在緩解帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀（如震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩）或管理長(zhǎng)期用藥引發(fā)的波動(dòng)和并發(fā)癥。這類(lèi)藥物多針對(duì)中晚期PD患者出現(xiàn)的“劑末效應(yīng)”或異動(dòng)癥等問(wèn)題進(jìn)行改進(jìn)，也有一些用于早期患者替代傳統(tǒng)治療以減少副作用。近年來(lái)的研發(fā)重點(diǎn)包括更平穩(wěn)的左旋多巴給藥方式、新型多巴胺受體激動(dòng)劑、以及針對(duì)異動(dòng)癥等癥狀的新機(jī)制藥物等。改善左旋多巴動(dòng)力學(xué)的制劑：傳統(tǒng)口服左旋多巴療效受限于短半衰期和不穩(wěn)定吸收，長(zhǎng)期使用易出現(xiàn)“開(kāi)關(guān)”波動(dòng)。為此，多家公司開(kāi)發(fā)了持續(xù)給藥的新方案。ND0612（三菱田邊/NeuroDerm）即是一種創(chuàng)新的24小時(shí)皮下持續(xù)輸注左旋多巴/卡比多巴制劑，通過(guò)繞過(guò)胃腸道提高左旋多巴生物利用度，可使血漿藥物水平穩(wěn)定，顯著延長(zhǎng)患者“開(kāi)”期，減少運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。ND0612目前處于Ⅲ期臨床，目標(biāo)用于已有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的中晚期PD患者。類(lèi)似地，Supernus公司的Apomorphine皮下泵（代號(hào)SPN-830）也開(kāi)發(fā)用于晚期患者的持續(xù)多巴胺刺激，已在美獲批用于控制波動(dòng)。新型多巴胺受體激動(dòng)劑：針對(duì)早期帕金森患者，一些口服小分子正在開(kāi)發(fā)以替代傳統(tǒng)激動(dòng)劑，從而減少副作用。Cerevel公司開(kāi)發(fā)的Tavapadon是選擇性D1/D5受體部分激動(dòng)劑，每日一次口服。其選擇性激活紋狀體直接通路，旨在改善運(yùn)動(dòng)癥狀同時(shí)避免非選擇性激動(dòng)劑常見(jiàn)的不良反應(yīng)（嗜睡、沖動(dòng)控制障礙、幻覺(jué)等）。Tavapadon已在早期PD（單藥）和晚期PD（合用左旋多巴）兩種人群中開(kāi)展Ⅲ期試驗(yàn)，并在2024年公布了積極的關(guān)鍵研究結(jié)果。另一例創(chuàng)新藥物P2B001（PharmaTwoB公司）是低劑量普拉克索+低劑量拉沙吉蘭的固定復(fù)方制劑，用于早期患者的單藥治療。通過(guò)低劑量組合，P2B001在保證療效的同時(shí)減少了嗜睡等副作用。其Ⅲ期試驗(yàn)顯示耐受性良好、副作用更少，相較標(biāo)準(zhǔn)普拉克索具有優(yōu)勢(shì)，目前公司正準(zhǔn)備向FDA提交新藥申請(qǐng)。非經(jīng)典靶點(diǎn)的對(duì)癥新藥：除了直接補(bǔ)充或刺激多巴胺，研究者也探索其他神經(jīng)通路改善PD癥狀的可能。Cerevance公司的Solengepras（又稱CVN424）針對(duì)GPR6受體（一種在間接通路神經(jīng)元高表達(dá)的孤兒受體）發(fā)揮作用，被視為非多巴胺能的創(chuàng)新療法。在Ⅱ期研究中，該藥物使PD患者每日“關(guān)”期顯著減少了近1.6小時(shí)且不增加典型多巴胺治療相關(guān)的不良反應(yīng)。Solengepras目前推進(jìn)至Ⅲ期，用于已有波動(dòng)的中晚期患者，研究其改善運(yùn)動(dòng)癥狀和潛在的疾病減緩效果。另外，針對(duì)長(zhǎng)期左旋多巴治療出現(xiàn)的異動(dòng)癥，多巴胺以外機(jī)制的藥物如5-HT1A受體激動(dòng)劑NLX-112、mGluR5受體拮抗劑Dipraglurant等也在進(jìn)行中期臨床研究，初步結(jié)果顯示可減少異動(dòng)幅度并改善運(yùn)動(dòng)功能。下面的表格匯總了部分主要對(duì)癥治療在研藥物：注：Dipraglurant曾啟動(dòng)Ⅱb/Ⅲ期試驗(yàn)但由于受試者入組困難中止，后續(xù)開(kāi)發(fā)計(jì)劃調(diào)整中。02疾病修飾在研藥物疾病修飾療法（DMT）指有望減緩、停止甚至逆轉(zhuǎn)帕金森病病程進(jìn)展的治療手段。這是當(dāng)前PD研發(fā)的最大熱點(diǎn)之一。此類(lèi)候選藥物多針對(duì)帕金森病的致病機(jī)理，如異常蛋白聚集、遺傳突變通路等進(jìn)行干預(yù)，因而通常面向早期或中期患者，希望在神經(jīng)變性尚不嚴(yán)重時(shí)起到保護(hù)作用。近年來(lái)，一系列作用于α-突觸核蛋白、LRRK2基因、葡糖腦苷酶（GBA）通路等的創(chuàng)新藥物進(jìn)入臨床，有的已進(jìn)入后期試驗(yàn)階段?？功?突觸核蛋白療法：帕金森病特征性的α-突觸核蛋白（α-syn）異常沉積被視為疾病驅(qū)動(dòng)因素之一。多個(gè)靶向α-syn的抗體正在研發(fā)。羅氏與Prothena合作的Prasinezumab率先進(jìn)入Ⅱ期臨床，雖然首次試驗(yàn)未達(dá)主要終點(diǎn)，但結(jié)果提示某些運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展減緩的信號(hào)，后續(xù)一項(xiàng)新的II期研究（PADOVA）正在驗(yàn)證其對(duì)早期患者的療效。丹麥Lundbeck公司的LuAF82422是一種IgG1單克隆抗體，可特異結(jié)合細(xì)胞外聚集的α-synC端。I期數(shù)據(jù)顯示，該抗體能劑量依賴性降低受試者血漿中游離α-syn水平。目前LuAF82422已進(jìn)入Ⅱ期臨床。除被動(dòng)免疫外，主動(dòng)免疫療法方面，美國(guó)Vaxxinity公司開(kāi)發(fā)的UB-312疫苗在I期試驗(yàn)中成功誘導(dǎo)了抗α-syn抗體產(chǎn)生，降低了體內(nèi)α-syn病理信號(hào)。2023年UB-312已啟動(dòng)針對(duì)早期患者的II期試驗(yàn)，以評(píng)估其減緩疾病進(jìn)展的能力。LRRK2通路抑制劑：LRRK2基因突變是常見(jiàn)的遺傳性PD成因之一，即使在散發(fā)病例中LRRK2活性也往往升高，導(dǎo)致溶酶體功能障礙和蛋白質(zhì)代謝異常。Denali和渤?。˙iogen）合作開(kāi)發(fā)的LRRK2小分子抑制劑BIIB122(DNL151)是該領(lǐng)域的領(lǐng)軍藥物，能夠透過(guò)血腦屏障并有效抑制腦內(nèi)LRRK2激酶活性。該藥被視為潛在首創(chuàng)的疾病修飾劑，當(dāng)前在開(kāi)展兩個(gè)關(guān)鍵臨床：一項(xiàng)Ⅲ期LIGHTHOUSE試驗(yàn)專(zhuān)門(mén)針對(duì)攜帶致病性LRRK2突變的患者，另一項(xiàng)Ⅱ期bLUMA試驗(yàn)評(píng)估其在一般帕金森患者中的效果。值得一提的是，中國(guó)已有該藥的臨床參與。根據(jù)登記信息，BIIB122已在中國(guó)進(jìn)入Ⅱ期試驗(yàn)。除了DNL151之外，另一款LRRK2抑制劑DNL201也在早期研究中證明了安全性和有效的靶點(diǎn)占有，支持更大規(guī)模試驗(yàn)開(kāi)展。其他疾病機(jī)制靶點(diǎn)：針對(duì)帕金森相關(guān)的其它致病路徑，多種新藥正處于臨床開(kāi)發(fā)中。例如，葡糖腦苷酶(GCase)激活劑旨在糾正GBA基因突變所致的溶酶體功能障礙——Ambroxol（一種祛痰藥）在英國(guó)的研究顯示其可提高中樞GCase活性，當(dāng)前由多國(guó)合作開(kāi)展一項(xiàng)大型試驗(yàn)檢驗(yàn)其能否減緩PD進(jìn)展。再如，美國(guó)Annovis公司的Buntanetap（ANVS401）是獨(dú)特的TINAP抑制劑，可同時(shí)降低多個(gè)有毒聚集蛋白（包括淀粉樣前體蛋白、Tau和α-syn）的水平。在Ⅱ期研究中它改善了帕金森患者的運(yùn)動(dòng)功能，現(xiàn)已完成針對(duì)早期患者的Ⅲ期試驗(yàn)，并計(jì)劃于2026年提交新藥申請(qǐng)。若獲批，這將是首個(gè)多靶點(diǎn)的口服疾病修飾藥物。此外，UCB與諾華合作開(kāi)發(fā)的UCB0599（碼名Minzasolmin）是一種α-syn小分子折疊抑制劑，通過(guò)阻止α-syn錯(cuò)誤聚集來(lái)延緩疾病進(jìn)程。該藥物已完成I期，正在進(jìn)行帕金森患者的Ⅱ期臨床。如果這些療法證明有效，帕金森病有望首次迎來(lái)改寫(xiě)病程的藥物。下表匯總了部分主要疾病修飾候選藥物的信息：注：疾病修飾藥物通常在早中期患者中測(cè)試，以期在神經(jīng)元尚存時(shí)發(fā)揮作用，延緩疾病進(jìn)展。雖然目前尚無(wú)確證有效的DMT上市，但若上述任何一項(xiàng)取得成功，將開(kāi)創(chuàng)PD治療新局面。03神經(jīng)保護(hù)在研藥物神經(jīng)保護(hù)療法與疾病修飾概念密切相關(guān)，主要關(guān)注通過(guò)減少神經(jīng)元死亡和改善神經(jīng)健康來(lái)改變疾病軌跡。這一領(lǐng)域的策略包括抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗凋亡以及提供神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持等。盡管多項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)（如輔酶Q10、依斯拉米平等）未能證明顯著療效，但新一代候選藥物正取得進(jìn)展，有些已展現(xiàn)出積極信號(hào)。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑：這類(lèi)糖尿病藥物因其抗炎和促線粒體功能被寄望用于PD的神經(jīng)保護(hù)。最早的例子Exenatide在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽研究中引人注目地顯示出即使停藥后患者運(yùn)動(dòng)功能仍優(yōu)于對(duì)照。隨后，法國(guó)的一項(xiàng)針對(duì)早期PD患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)測(cè)試了利西那肽（Lixisenatide）。結(jié)果顯示，連續(xù)皮下注射12個(gè)月后，利西那肽組的運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分基本無(wú)惡化（UPDRSPartIII降低0.04分），而安慰劑組惡化了3.04分。在停藥2個(gè)月后再評(píng)估，利西那肽組的運(yùn)動(dòng)評(píng)分仍優(yōu)于對(duì)照（平均17.7vs更高）。這提示GLP-1激動(dòng)劑可能減緩疾病進(jìn)展。目前英國(guó)等地正計(jì)劃開(kāi)展Exenatide的Ⅲ期試驗(yàn)。此外，Neuraly公司開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)效GLP-1類(lèi)似物NLY01也在進(jìn)行II期研究，以期驗(yàn)證其神經(jīng)保護(hù)作用。酪氨酸激酶抑制劑：某些激酶的異常活化與神經(jīng)變性有關(guān)，例如c-Abl激酶過(guò)度活躍可促進(jìn)α-syn聚集和氧化損傷。以前用于白血病的尼洛替尼曾在小規(guī)模PD研究中顯示生化指標(biāo)改善，但療效尚不明確。Inhibikase公司開(kāi)發(fā)的IkT-148009（Risvodetinib）是一種選擇性的c-Abl激酶抑制劑，已在老年健康人及PD患者中完成I期安全性試驗(yàn)，證明可良好耐受并有效抑制c-Abl活性。過(guò)度激活的c-Abl被認(rèn)為與氧化應(yīng)激和α-syn病理相關(guān)。目前IkT-148009已進(jìn)入II期臨床，用于評(píng)估其長(zhǎng)期給藥是否能夠保護(hù)神經(jīng)元、延緩癥狀進(jìn)展?？沟蛲龊涂寡撞呗裕喉n國(guó)FAScinate公司開(kāi)發(fā)的KM-819是首個(gè)FAF1蛋白抑制劑，通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。FAF1是凋亡信號(hào)的關(guān)鍵介質(zhì)，抑制它有望減緩甚至阻止PD病情惡化。KM-819目前正在進(jìn)行Ib/IIa期臨床。另一值得注意的藥物是法國(guó)ABScience公司的Masitinib（肥大細(xì)胞/微膠質(zhì)抑制劑），在II期試驗(yàn)中曾報(bào)告對(duì)帕金森的日常生活能力有一定改善作用，推測(cè)其通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥發(fā)揮效果。不過(guò)Masitinib的開(kāi)發(fā)因安全性因素在監(jiān)管上遇到挑戰(zhàn)，后續(xù)命運(yùn)未卜。相較之下，更溫和的抗炎手段如他克莫司（FK506）衍生物、靶向TNF-α的生物制劑等也在早期研究，但需要更多數(shù)據(jù)支持?？寡趸瘎┡c線粒體靶向：氧化應(yīng)激在PD神經(jīng)元損傷中扮演角色。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所正在研發(fā)源自中草藥的黃青酮（Baicalein），具有抗氧化和鐵螯合作用，在動(dòng)物模型中顯示神經(jīng)保護(hù)效果。目前該藥作為1類(lèi)新藥在中國(guó)處于I期臨床。另外，一些小分子如TAK-341（線粒體靶向抗氧化劑）等在海外進(jìn)入I期測(cè)試。雖然抗氧化治療在此前研究中療效有限，但新一代化合物可能更有效地穿透血腦屏障并作用于病變部位。下表列舉部分具有代表性的神經(jīng)保護(hù)在研療法：注：許多神經(jīng)保護(hù)策略仍處于探索階段，需通過(guò)更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)蘑笃谠囼?yàn)來(lái)確定其臨床療效。然而，上述進(jìn)展昭示了未來(lái)綜合治療帕金森病的新方向，即在對(duì)癥治療的同時(shí)聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)手段，以延緩疾病惡化。04基因療法與細(xì)胞療法基因和細(xì)胞療法代表了帕金森病治療的前沿方向，試圖通過(guò)重編程或替代受損的神經(jīng)系統(tǒng)元件，從根本上改變疾病進(jìn)程?；虔煼ㄍǔ＠貌《据d體將治療基因送入大腦細(xì)胞，以提高多巴胺合成或釋放神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；細(xì)胞療法則試圖補(bǔ)充新的多巴胺能神經(jīng)元以取代病變細(xì)胞。這些療法主要面向中晚期患者，尤其是對(duì)常規(guī)藥物反應(yīng)不佳或神經(jīng)元大幅喪失的病例。近年來(lái)多項(xiàng)突破表明，這些高科技療法已從概念走向臨床現(xiàn)實(shí)。05基因療法研發(fā)現(xiàn)狀帕金森病基因療法的策略包括：為殘存細(xì)胞引入能夠提高多巴胺生成的酶類(lèi)、導(dǎo)入神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因以保護(hù)存活神經(jīng)元、或沉默致病基因的表達(dá)等。多巴胺合成增強(qiáng)：早期的基因治療嘗試如牛津生物醫(yī)藥的ProSavin和Voyager公司的VY-AADC，利用病毒載體將芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）等酶的基因遞送至紋狀體，以提高殘余多巴胺合成。這類(lèi)療法針對(duì)晚期患者，希望減少對(duì)外源左旋多巴的依賴。盡管小規(guī)模試驗(yàn)顯示運(yùn)動(dòng)癥狀有所改善，例如Axovant公司的AXO-Lenti-PD在開(kāi)放性試驗(yàn)中一度報(bào)告UPDRS-III評(píng)分改善約40%，但后續(xù)對(duì)照研究未能令人滿意，相關(guān)項(xiàng)目已告一段落。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子基因：提供營(yíng)養(yǎng)支持是神經(jīng)保護(hù)的另一思路。重組蛋白直接輸注（如GDNF灌注療法）受限于血腦屏障和彌散范圍，而基因療法可以在腦內(nèi)持續(xù)表達(dá)營(yíng)養(yǎng)因子。美國(guó)AskBio公司開(kāi)發(fā)的AB-1005是一種AAV2載體的GDNF基因療法，通過(guò)一次性手術(shù)將載體注射到紋狀體，使患者自身細(xì)胞持續(xù)產(chǎn)生GDNF。在I期研究中，該療法18個(gè)月的隨訪證明手術(shù)安全可行。2024年FDA授予其快速通道資格，目前已進(jìn)入Ⅱ期（REGENERATE-PD研究）以評(píng)估療效。這一項(xiàng)目有望讓中期帕金森患者的大腦重新獲得營(yíng)養(yǎng)支持，從而恢復(fù)部分功能。致病基因沉默：對(duì)于特定基因突變導(dǎo)致的帕金森病，基因干預(yù)提供了精準(zhǔn)手段。例如，針對(duì)LRRK2突變，可利用RNA干擾或反義寡核苷酸（ASO）來(lái)降低突變蛋白的產(chǎn)生。Biogen和Ionis公司合作的一款抗LRRK2的ASO（BIIB094）已于2022年進(jìn)入早期臨床測(cè)試。同樣，抗α-syn的ASO療法也在前期研究中。不過(guò)這類(lèi)項(xiàng)目進(jìn)展相對(duì)低調(diào)，離臨床應(yīng)用尚有距離。值得一提的是，在2024年，多項(xiàng)PD基因療法獲得監(jiān)管鼓勵(lì)：除了前述AB-1005外，AskBio的母公司拜耳旗下BlueRock公司也在研發(fā)GBA基因替代療法；另一方面，多個(gè)基因療法項(xiàng)目被英國(guó)藥監(jiān)授予“創(chuàng)新通道”（ILAP）資格，加速在歐洲的試驗(yàn)啟動(dòng)。總體而言，基因療法正在成為帕金森病研發(fā)管線中不可忽視的組成部分。06細(xì)胞療法研發(fā)現(xiàn)狀帕金森病細(xì)胞療法通過(guò)移植外源細(xì)胞來(lái)替代死亡的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元，從而恢復(fù)紋狀體通路功能。經(jīng)過(guò)幾十年研究，細(xì)胞來(lái)源已從最初的胎腦組織移植發(fā)展到多能干細(xì)胞定向分化的成熟神經(jīng)前體細(xì)胞，近期臨床試驗(yàn)結(jié)果令人振奮。胚胎干細(xì)胞來(lái)源的異體細(xì)胞療法：美國(guó)BlueRock公司（拜耳子公司）開(kāi)發(fā)的細(xì)胞產(chǎn)品Bemdaneprocel???(DA01)使用人胚胎干細(xì)胞分化的中腦多巴胺能前體細(xì)胞。2021年FDA授予其快速通道，隨后在美加開(kāi)展了I期臨床。最新發(fā)表的結(jié)果顯示，接受高劑量細(xì)胞移植的帕金森患者在術(shù)后18個(gè)月時(shí)，移植細(xì)胞存活并顯像證實(shí)多巴胺功能恢復(fù)；更令人鼓舞的是，這些患者關(guān)閉藥物時(shí)的運(yùn)動(dòng)評(píng)分改善了平均23分，且未出現(xiàn)移植引發(fā)的異動(dòng)癥。這是首個(gè)證明細(xì)胞移植在人體內(nèi)安全且有臨床改善的嚴(yán)格試驗(yàn)。該療法現(xiàn)正籌備進(jìn)入Ⅱ期，以在更大樣本中驗(yàn)證療效。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)來(lái)源的細(xì)胞療法：日本京都大學(xué)的高橋淳教授團(tuán)隊(duì)在全球率先將iPSC技術(shù)用于PD患者。其制備的異體iPSC來(lái)源多巴胺前體細(xì)胞于2018年-2020年間植入7名患者腦內(nèi)，并在2023年公布了I/II期試驗(yàn)結(jié)果：所有患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)或腫瘤形成，6名隨訪者中有4人OFF狀態(tài)運(yùn)動(dòng)功能改善，平均改善9.5分（20%）。PET成像也顯示移植細(xì)胞存活并產(chǎn)生多巴胺。這項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性研究證明了iPSC療法的安全性和初步療效。另一方面，美國(guó)Aspen???Neuroscience公司則走自體iPSC路線，其產(chǎn)品ANPD001利用患者自身皮膚細(xì)胞重編程，從而避免免疫排斥。ANPD001在2023年獲得FDA快速通道資格，計(jì)劃于2024年啟動(dòng)美國(guó)首個(gè)多中心自體iPSC移植的I/IIa期試驗(yàn)。其他細(xì)胞來(lái)源與創(chuàng)新給藥：除了干細(xì)胞衍生神經(jīng)元，一些研究嘗試使用神經(jīng)干細(xì)胞或祖細(xì)胞。中國(guó)北京協(xié)和醫(yī)院的一項(xiàng)I期研究將人胚胎神經(jīng)干細(xì)胞通過(guò)鼻內(nèi)鏡微創(chuàng)移植到帕金森患者腦內(nèi)，經(jīng)1年隨訪證明操作安全可行，7例患者無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。這為無(wú)需開(kāi)顱的細(xì)胞療法提供了新思路。此外，基因編輯技術(shù)的進(jìn)步也可能提高移植細(xì)胞的功能和安全，例如去除移植細(xì)胞中α-syn或HLA分子等。目前，多支國(guó)際團(tuán)隊(duì)正合作推動(dòng)細(xì)胞替代療法邁向Ⅱ/Ⅲ期，更加貼近臨床應(yīng)用。下表概括了當(dāng)前帕金森病基因及細(xì)胞療法的一些重點(diǎn)項(xiàng)目：注：以上列舉并非窮盡所有項(xiàng)目。目前帕金森病基因/細(xì)胞療法領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)激烈，歐美日中多國(guó)團(tuán)隊(duì)均有布局，未來(lái)幾年內(nèi)或?qū)a(chǎn)生改變游戲規(guī)則的突破。中國(guó)企業(yè)與機(jī)構(gòu)的參與SUBofCHINA中國(guó)在帕金森病新藥研發(fā)中正發(fā)揮日益重要的作用。一方面，中國(guó)患者群體龐大且未被滿足的醫(yī)療需求突出，為新療法試驗(yàn)提供了寶貴機(jī)遇；另一方面，國(guó)內(nèi)科研實(shí)力和產(chǎn)業(yè)投入的增長(zhǎng)使得中國(guó)團(tuán)隊(duì)在一些前沿方向?qū)崿F(xiàn)領(lǐng)跑或重要參與。中國(guó)主導(dǎo)的細(xì)胞療法項(xiàng)目：中國(guó)企業(yè)在細(xì)胞替代療法領(lǐng)域動(dòng)作迅速。上海的紐賽爾（UniXell）生物開(kāi)發(fā)的自體iPSC源多巴胺神經(jīng)元產(chǎn)品UX-DA001于2024年底獲得國(guó)家藥監(jiān)局臨床批件，成為“中國(guó)首個(gè)、全球第二個(gè)”獲批臨床的iPSC帕金森細(xì)胞療法。該項(xiàng)目計(jì)劃將患者自身細(xì)胞重編程，移植回患者腦內(nèi)，以期恢復(fù)多巴胺功能。同樣，武漢睿健醫(yī)療（iRegene）的團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了名為NouvNeu001的帕金森細(xì)胞療法研究，2023年已在北京醫(yī)院完成首例患者移植。NouvNeu001使用人工多能干細(xì)胞分化的人多巴胺前體細(xì)胞，通過(guò)一次性手術(shù)植入紋狀體，用于中晚期帕金森患者。這些研究與國(guó)際同步推進(jìn)，標(biāo)志著中國(guó)在再生醫(yī)學(xué)治療帕金森方面已躋身第一方陣。中國(guó)參與的國(guó)際合作試驗(yàn)：許多全球PD新藥項(xiàng)目都吸納中國(guó)研究中心或患者參與。例如，Denali/Biogen的LRRK2抑制劑DNL151（BIIB122）已在中國(guó)啟動(dòng)Ⅱ期臨床，這意味著中國(guó)患者有機(jī)會(huì)率先使用全球最先進(jìn)的疾病修飾候選藥物。又如羅氏的抗α-syn抗體、UCB的UCB0599小分子等國(guó)際多中心Ⅱ期試驗(yàn)也將中國(guó)納入研究版圖。這些國(guó)際合作有助于中國(guó)臨床醫(yī)生積累經(jīng)驗(yàn)，并為國(guó)內(nèi)監(jiān)管審批提供數(shù)據(jù)支持。反過(guò)來(lái)，中國(guó)龐大的患者資源和高效的試驗(yàn)推進(jìn)速度也加速了全球研究進(jìn)程。中國(guó)本土創(chuàng)新藥物：除了承接國(guó)際項(xiàng)目，中國(guó)藥企也在自主開(kāi)發(fā)帕金森新藥。例如，恒瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)了新型長(zhǎng)效左旋多巴制劑HRG-2010（卡左膠囊），通過(guò)特殊緩釋技術(shù)平穩(wěn)藥效，目前在中國(guó)進(jìn)行Ⅲ期研究以改善晚期患者的“關(guān)期”波動(dòng)。綠葉制藥則推出了全球首創(chuàng)的羅替戈汀緩釋微球注射劑用于帕金森治療，該產(chǎn)品已于2020年在中國(guó)獲批，用于每日一次皮下給藥替代傳統(tǒng)貼片，減輕了用藥不便。另有多家國(guó)內(nèi)單位探索源于中醫(yī)藥的創(chuàng)新，如前述黃青酮、藜蘆生物堿類(lèi)化合物等，豐富了PD藥物研發(fā)管線。監(jiān)管支持與展望：中國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)近年積極推動(dòng)創(chuàng)新藥物研發(fā)，帕金森病領(lǐng)域多款新藥被納入優(yōu)先審評(píng)或突破性治療程序。例如，上文提到的紐賽爾UX-DA001細(xì)胞療法得以快速獲批臨床即是一例。在政策和資本的雙重支持下，預(yù)計(jì)未來(lái)會(huì)有更多中國(guó)原創(chuàng)或參與的帕金森新藥進(jìn)入國(guó)際舞臺(tái)，為患者帶來(lái)福音。綜上所述，全球范圍內(nèi)帕金森病新藥研發(fā)正處于前所未有的活躍時(shí)期。從改良現(xiàn)有療法以更好地控制癥狀，到開(kāi)拓全新的疾病修飾、神經(jīng)保護(hù)以及基因和細(xì)胞療法，各種策略在不同疾病階段齊頭并進(jìn)。不少項(xiàng)目已取得突破性進(jìn)展（如持續(xù)給藥泵、D1激動(dòng)劑、α-syn免疫療法、干細(xì)胞移植等），一些還獲得了監(jiān)管部門(mén)的快速通道資格以加速開(kāi)發(fā)。特別值得期待的是，若疾病修飾或神經(jīng)重建類(lèi)療法在臨床試驗(yàn)中證明有效，我們將有望迎來(lái)帕金森病治療范式的改變——從單純對(duì)癥控制邁向延緩乃至逆轉(zhuǎn)疾病。這對(duì)于全球數(shù)百萬(wàn)帕金森患者而言，無(wú)疑是巨大的希望。參考文獻(xiàn)：BioSpace新聞稿.?7MostPromisingDrugs???inParkinson’sDiseaseTreatmentPipeline.等徐銳.?治療帕金森“利器”將至.中國(guó)科學(xué)報(bào),2022年6月14日.太平洋證券研報(bào).?多款DMT進(jìn)入3期階段，PD藥物市場(chǎng)有望快速成長(zhǎng).2024年08月09日AskBio新聞稿.?AskBioreceivesFDAFast???Track...forAB-1005GDNFgenetherapy.2024年7月11日AspenNeuroscience新聞稿.?FDAGrants???FastTrackDesignationtoANPD001.2023年10月19日Nature期刊.?PhaseItrialof???hESC-deriveddopaminergicneuronsforPD.2025年Nature期刊.?PhaseI/IItrialof???iPSC-deriveddopaminergiccellsforPD.2025年P(guān)arkinson’sNewsToday.?NouvNeu001celltherapydoses1st???patientinChina.2023年CureParkinson’s基金會(huì).?Parkinson’s???clinicaltrialpipeline:2023update.2023年
什么是帕金森??？一篇給患者的暖心科普大家好，我是一名帕金森病專(zhuān)科醫(yī)生。今天想用最簡(jiǎn)單的方式，帶大家認(rèn)識(shí)這種疾病——它并不可怕，只要我們正確面對(duì)，科學(xué)治療，依然可以擁有有質(zhì)量的生活。一、帕金森病是什么？如果把大腦比作一個(gè)精密的“指揮中心“，那么“多巴胺“就是這里的重要通訊員。帕金森病的主要問(wèn)題，是大腦深處一個(gè)叫“黑質(zhì)“的區(qū)域逐漸退化，導(dǎo)致多巴胺分泌減少。當(dāng)通訊員數(shù)量不足，大腦對(duì)身體運(yùn)動(dòng)的指揮就容易“信號(hào)延遲“，出現(xiàn)手抖、動(dòng)作慢、肢體僵硬等癥狀。需要澄清的是：帕金森病≠阿爾茨海默病（老年癡呆）。它主要影響運(yùn)動(dòng)功能，大多數(shù)患者的記憶力和思維能力在早期是正常的。二、四個(gè)典型信號(hào)（不一定全出現(xiàn)）1.手抖腳抖：安靜時(shí)手指像“搓藥丸“，緊張時(shí)加重，但拿東西時(shí)可能減輕2.動(dòng)作變慢：系紐扣、刷牙變得費(fèi)力，走路步子小、轉(zhuǎn)身困難3.肌肉僵硬：手臂擺動(dòng)減少，肩膀發(fā)緊，有人形容“像穿了一件鐵衣“4.平衡變差：容易前沖或后仰，但多數(shù)在疾病中后期出現(xiàn)注意：便秘、嗅覺(jué)減退、睡眠中大喊大叫、情緒低落可能是早期信號(hào)，比手抖更早出現(xiàn)！三、為什么會(huì)得這個(gè)??？目前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為這是遺傳、環(huán)境、衰老共同作用的結(jié)果：-約10%患者有家族史-長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥、重金屬可能增加風(fēng)險(xiǎn)-年齡增長(zhǎng)是最主要因素（平均60歲后發(fā)病）重要提醒：這不是你的錯(cuò)！不是因?yàn)槟阕鲥e(cuò)了什么才會(huì)生病，就像感冒一樣，是多種因素綜合作用。四、治療就像“團(tuán)隊(duì)作戰(zhàn)“雖然目前無(wú)法根治，但通過(guò)科學(xué)管理，多數(shù)患者可以長(zhǎng)期保持生活能力：1.藥物治療：-左旋多巴（補(bǔ)充多巴胺）是“主力軍“，但需要按時(shí)服用-其他藥物像“助攻手“，幫助延長(zhǎng)藥效或改善非運(yùn)動(dòng)癥狀2.康復(fù)訓(xùn)練：-每天30分鐘太極、健身操能顯著改善平衡-大聲朗讀、唱歌鍛煉面部肌肉和呼吸3.手術(shù)治療（適合部分患者）：腦深部電刺激術(shù)（DBS）就像在大腦安裝“智能起搏器“，可減少抖動(dòng)4.心理支持：焦慮抑郁是常見(jiàn)癥狀，不是“矯情“，及時(shí)心理咨詢非常重要五、你可以為自己做的5件事1.吃好：多吃雜糧、深色蔬菜，每天1勺亞麻籽油；服藥前后1小時(shí)避免高蛋白食物2.動(dòng)起來(lái)：在防跌倒前提下堅(jiān)持散步，衛(wèi)生間裝扶手，穿防滑鞋3.寫(xiě)日記：記錄每天服藥時(shí)間、癥狀變化，復(fù)診時(shí)帶給醫(yī)生看4.交朋友：加入病友團(tuán)體，分享經(jīng)驗(yàn)比獨(dú)自焦慮更有用5.定期復(fù)診：每3-6個(gè)月評(píng)估一次，及時(shí)調(diào)整方案給家屬的小建議患者動(dòng)作慢時(shí)，請(qǐng)不要催促。試著說(shuō)：“沒(méi)關(guān)系，我等你“，這比幫忙代勞更能保護(hù)他們的自尊。一個(gè)溫暖的眼神，勝過(guò)千言萬(wàn)語(yǔ)。我想告訴大家：確診帕金森病，不是生命的終點(diǎn)。我的很多患者依然在旅游、攝影、含飴弄孫。醫(yī)學(xué)每天都在進(jìn)步，保持希望本身就是一味良藥。讓我們醫(yī)患攜手，把每一天過(guò)得溫暖而充實(shí)。希望這篇文章能幫助患者和家屬正確認(rèn)識(shí)疾病。如有疑問(wèn)，歡迎隨時(shí)到門(mén)診與我詳細(xì)溝通。記住，你從來(lái)都不是一個(gè)人在戰(zhàn)斗。