帕金森病患者做了腦起搏器手術(shù)后可以在體內(nèi)植入其它醫(yī)療設(shè)備嗎？???當(dāng)需要植入其它醫(yī)療設(shè)備時(shí)（如心臟起搏器、植入式心臟除顫器或電子耳蝸），請(qǐng)告知醫(yī)務(wù)人員慎重評(píng)估各設(shè)備之間可能存在的沖突。請(qǐng)?zhí)嵝涯闹髦吾t(yī)師遵循以下原則：脈沖發(fā)生器和其它植入設(shè)備不應(yīng)置于胸部同側(cè)；脈沖發(fā)生器應(yīng)使用雙極刺激模式；植入前檢查兩種植入設(shè)備，確保其均可獨(dú)立工作；避免使用患者程控儀調(diào)節(jié)其它設(shè)備（如心臟起搏器）。

總覽巨噬細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有高度的可塑性，能在不同微環(huán)境刺激下極化為具有不同功能的M1和M2型巨噬細(xì)胞。本文對(duì)巨噬細(xì)胞的極化機(jī)制、在疾病中的作用、體外極化方法以及檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行綜述，旨在全面呈現(xiàn)巨噬細(xì)胞極化的研究現(xiàn)狀，為相關(guān)疾病的診斷、治療及進(jìn)一步研究提供參考。巨噬細(xì)胞全景:分類(lèi),極化,功能,疾病診斷與治療。1巨噬細(xì)胞極化概述巨噬細(xì)胞由單核細(xì)胞分化而來(lái)，在人體免疫防御、組織修復(fù)等過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。根據(jù)激活狀態(tài)和功能，巨噬細(xì)胞可分為經(jīng)典活化的M1型和替代活化的M2型。M1型巨噬細(xì)胞主要由Toll樣受體配體（如細(xì)菌脂多糖）或Th1細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFNγ）和集落刺激因子2（CSF2））誘導(dǎo)產(chǎn)生。M1型巨噬細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗原呈遞能力，能分泌活性氧（ROS）以及IL-6、IL-12、IL-23和TNF-α等促炎細(xì)胞因子，在抗菌和抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。M2型巨噬細(xì)胞則由Th2細(xì)胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）或前列腺素E2（PGE2）等誘導(dǎo)極化。M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)免疫耐受、組織重塑、清除碎片和免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程促進(jìn)組織修復(fù)，但在腫瘤微環(huán)境中，M2型巨噬細(xì)胞會(huì)分泌腎上腺髓質(zhì)素和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGFs）等促進(jìn)腫瘤血管生成，還表達(dá)IL-10、程序性死亡配體1（PD-L1）和TGFβ等免疫抑制分子，有利于腫瘤生長(zhǎng)和免疫逃逸。2巨噬細(xì)胞極化在疾病中的作用2.1在腫瘤中的作用腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在多種癌癥中，如食管癌、卵巢癌、乳腺癌和胰腺癌，TAMs的高密度浸潤(rùn)與腫瘤的晚期階段相關(guān)，且往往預(yù)示著患者預(yù)后不良。M2型TAMs在腫瘤進(jìn)展中扮演著“幫兇”的角色，其高浸潤(rùn)與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后密切相關(guān)。在非功能性垂體腺瘤中，培養(yǎng)的M2型巨噬細(xì)胞可顯著增強(qiáng)原發(fā)性腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力；在肝細(xì)胞癌中，較高的M2型TAMs浸潤(rùn)與更多的腫瘤數(shù)量和更晚期的疾病階段相關(guān)。此外，M2型TAMs還與腫瘤對(duì)治療的抵抗有關(guān)，它們可通過(guò)分泌生長(zhǎng)因子和抑制腫瘤細(xì)胞的死亡信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療和放療產(chǎn)生抗性。相比之下，M1型TAMs具有抗腫瘤活性，能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。因此，M1/M2比值被認(rèn)為是評(píng)估腫瘤預(yù)后的重要指標(biāo)，較高的M1/M2比值通常預(yù)示著較好的治療效果和患者預(yù)后。巨噬細(xì)胞的發(fā)育與分類(lèi)。2.2在其他疾病中的作用在傷口愈合過(guò)程中，巨噬細(xì)胞同樣發(fā)揮著不可或缺的作用。M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和吞噬微生物及基質(zhì)碎片，在愈合早期階段發(fā)揮重要作用；而M2型巨噬細(xì)胞則通過(guò)釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、TGF-β或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等促進(jìn)血管生成、組織重塑和修復(fù)。在腎臟纖維化、肺纖維化和硬化性皮膚病等疾病中，M2型巨噬細(xì)胞更為突出，表明其在組織修復(fù)和疾病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。在神經(jīng)炎癥相關(guān)疾病如多發(fā)性硬化癥中，巨噬細(xì)胞的激活狀態(tài)決定了其對(duì)神經(jīng)的保護(hù)或損傷作用。在疾病的不同階段，巨噬細(xì)胞的表型會(huì)發(fā)生變化，在活動(dòng)期病變中，巨噬細(xì)胞同時(shí)表達(dá)M1和M2標(biāo)記物，而在慢性活動(dòng)期病變中，主要表達(dá)M1標(biāo)記物。巨噬細(xì)胞:組織修復(fù)與再生的免疫調(diào)控者。3巨噬細(xì)胞的體外極化方法3.1傳統(tǒng)誘導(dǎo)方法傳統(tǒng)上，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化常使用IFN-γ和脂多糖（LPS）。IFN-γ可激活巨噬細(xì)胞的免疫應(yīng)答，增強(qiáng)其抗原呈遞能力和細(xì)胞毒性；LPS則作為一種病原體相關(guān)分子模式，能強(qiáng)烈刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，從而促使巨噬細(xì)胞向M1型極化。對(duì)于M2型巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)，常用的細(xì)胞因子包括IL-4、IL-10等。IL-4可通過(guò)激活相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞表達(dá)M2型相關(guān)標(biāo)記物，如甘露糖受體（MR，CD206）和巨噬細(xì)胞清道夫受體（CD204、CD163）等，使其獲得促進(jìn)組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)的功能；IL-10則主要發(fā)揮免疫抑制作用，進(jìn)一步增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的M2型特征。3.2腫瘤條件培養(yǎng)基誘導(dǎo)法腫瘤條件培養(yǎng)基（TCM）含有腫瘤細(xì)胞分泌的多種細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和代謝產(chǎn)物，可模擬腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)單核細(xì)胞向TAMs極化。研究表明，使用TCM處理人單核細(xì)胞，可使其表達(dá)TAMs相關(guān)的標(biāo)記物和細(xì)胞因子，呈現(xiàn)出類(lèi)似TAMs的功能特征。這種方法為研究TAMs在腫瘤微環(huán)境中的作用機(jī)制提供了更接近體內(nèi)真實(shí)情況的體外模型，有助于深入了解腫瘤與巨噬細(xì)胞之間的相互作用，為開(kāi)發(fā)針對(duì)TAMs的腫瘤治療策略提供理論依據(jù)。3.3不同成熟因子的影響巨噬細(xì)胞的成熟和極化受到多種因素的影響，其中成熟因子起著關(guān)鍵作用。正常人類(lèi)血清（NHS）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）是常用的成熟因子。研究發(fā)現(xiàn)，與NHS相比，M-CSF作為成熟因子可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)更多的紡錘形形態(tài)，使其向部分抗炎表型極化；而GM-CSF則導(dǎo)致巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)圓形和細(xì)長(zhǎng)形混合的形態(tài)，使其向中度促炎表型極化。不同成熟因子還會(huì)影響巨噬細(xì)胞對(duì)后續(xù)激活刺激的反應(yīng)，如在細(xì)胞因子分泌和標(biāo)記物表達(dá)方面存在差異。這表明在研究巨噬細(xì)胞極化時(shí)，選擇合適的成熟因子對(duì)于獲得特定表型和功能的巨噬細(xì)胞至關(guān)重要。4巨噬細(xì)胞極化的檢測(cè)技術(shù)4.1基于標(biāo)記物表達(dá)的檢測(cè)免疫組織化學(xué)（IHC）是檢測(cè)巨噬細(xì)胞極化常用的方法之一，尤其在臨床樣本檢測(cè)中具有重要地位。通過(guò)使用針對(duì)M1和M2型巨噬細(xì)胞特異性標(biāo)記物的抗體，如M1型的HLA-DR、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、pSTAT1，M2型的CD206、CD204、CD163等，可在組織切片上直觀觀察巨噬細(xì)胞的分布和極化狀態(tài)。但I(xiàn)HC存在一些局限性，如不同研究中選擇的標(biāo)記物不一致，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的操作流程，導(dǎo)致結(jié)果的可比性和重復(fù)性較差。此外，部分標(biāo)記物并非巨噬細(xì)胞所特有，可能會(huì)出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。流式細(xì)胞術(shù)則可對(duì)單個(gè)細(xì)胞進(jìn)行多參數(shù)分析，能夠同時(shí)檢測(cè)巨噬細(xì)胞的多種標(biāo)記物表達(dá)，準(zhǔn)確區(qū)分不同極化狀態(tài)的巨噬細(xì)胞群體。在研究巨噬細(xì)胞極化過(guò)程中，可利用流式細(xì)胞術(shù)分析細(xì)胞表面標(biāo)記物的表達(dá)水平，如CD40、CD64、CCR7等M1型標(biāo)記物，以及MR、CD163等M2型標(biāo)記物，從而定量評(píng)估巨噬細(xì)胞的極化程度。該方法具有快速、準(zhǔn)確、可重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，但需要特殊的儀器設(shè)備和專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員操作。4.2細(xì)胞因子分泌檢測(cè)巨噬細(xì)胞極化后會(huì)分泌不同類(lèi)型的細(xì)胞因子，通過(guò)檢測(cè)細(xì)胞培養(yǎng)上清液中細(xì)胞因子的種類(lèi)和含量，可間接反映巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)。M1型巨噬細(xì)胞分泌IL-12p40、TNF-α、IL-6等促炎細(xì)胞因子，而M2型巨噬細(xì)胞分泌TGF-β、IL-10等抗炎細(xì)胞因子。常用的檢測(cè)方法包括酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）和液相芯片技術(shù)（如Luminex）。ELISA具有較高的靈敏度和特異性，可準(zhǔn)確檢測(cè)單一細(xì)胞因子的含量；Luminex技術(shù)則可同時(shí)檢測(cè)多種細(xì)胞因子，提高檢測(cè)效率，有助于全面了解巨噬細(xì)胞極化后的細(xì)胞因子分泌譜。總結(jié)巨噬細(xì)胞極化在多種疾病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，深入了解其極化機(jī)制、在疾病中的作用以及準(zhǔn)確檢測(cè)極化狀態(tài)，對(duì)于開(kāi)發(fā)新型疾病治療策略具有重要意義。目前，雖然在巨噬細(xì)胞極化的研究方面取得了一定進(jìn)展，但仍存在諸多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。在臨床應(yīng)用中，需要進(jìn)一步優(yōu)化巨噬細(xì)胞極化的檢測(cè)方法，建立標(biāo)準(zhǔn)化的操作流程，提高檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可比性。此外，由于巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)的復(fù)雜性，單一的檢測(cè)指標(biāo)可能無(wú)法全面準(zhǔn)確地反映其真實(shí)狀態(tài)，因此需要綜合多種檢測(cè)方法進(jìn)行評(píng)估。未來(lái)，隨著研究的不斷深入，有望發(fā)現(xiàn)更多特異性的巨噬細(xì)胞極化標(biāo)記物和調(diào)控靶點(diǎn)，為疾病的精準(zhǔn)診斷和治療提供更有力的支持。同時(shí)，基于巨噬細(xì)胞極化機(jī)制的靶向治療策略也將成為研究的熱點(diǎn)，通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤、炎癥性疾病等的有效治療，為患者帶來(lái)新的希望。Referencehttps://www.nature.com/articles/s41590-023-01687-8#citeashttps://www.nature.com/articles/s41467-024-51736-5http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4012075/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9280632/

在帕金森病患者中，疼痛問(wèn)題常常被忽視。甲磺酸沙非胺（既往稱(chēng)沙芬酰胺）是我國(guó)最近獲批的用于治療帕金森病的新藥，已在改善帕金森病患者的疼痛方面顯示出積極結(jié)果。一些臨床研究報(bào)告了接受沙非胺治療的帕金森病患者的疼痛評(píng)分變化，但這些研究尚未被系統(tǒng)總結(jié)。因此，一篇發(fā)表在《REVUENEUROLOGIQUE》上的題為“SafinamideforpainmanagementinpatientswithParkinson'sdisease”的系統(tǒng)綜述，總結(jié)了沙非胺在疼痛管理中的前景與潛力。該研究系統(tǒng)檢索了Pubmed、CochraneLibrary、GoogleScholar和Scopus四個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索文獻(xiàn)出版日期截至2023年1月。因納入的9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)未能提供足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，研究團(tuán)隊(duì)最終進(jìn)行了定性系統(tǒng)綜述。1.疼痛結(jié)局研究發(fā)現(xiàn)（表1），每天100mg劑量的沙非胺在治療帕金森病疼痛方面比50mg劑量更有效；此外，與帕金森病其他類(lèi)型的疼痛相比，沙非胺在減少波動(dòng)相關(guān)疼痛和水腫相關(guān)疼痛方面更有效。2.安全性在幾項(xiàng)納入的研究中，異動(dòng)癥為沙非胺最常見(jiàn)的副作用。在納入的臨床試驗(yàn)中，大約半數(shù)的患者存在某種形式的不良事件，然而，出現(xiàn)與沙非胺治療相關(guān)副作用的人數(shù)僅占總不良事件人數(shù)的一半，且出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件在的頻率較低，只有一項(xiàng)研究在安慰劑組和S100組中發(fā)生了死亡病例，不過(guò)這些死亡與沙非胺治療無(wú)關(guān)。3.討論帕金森病疼痛的性質(zhì)和潛在機(jī)制很復(fù)雜，尚未完全了解。據(jù)觀察，由于黑質(zhì)致密部（SNc）中多巴胺能神經(jīng)元的丟失而導(dǎo)致的多巴胺消耗會(huì)導(dǎo)致丘腦底核（STN）的去抑制。這種去抑制繼而導(dǎo)致谷氨酸能輸出神經(jīng)元的過(guò)度刺激，破壞正常的大腦信號(hào)處理10。沙非胺的雙重作用機(jī)制直接解決了基底神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)遞質(zhì)失衡。沙非胺通過(guò)選擇性和可逆地抑制單胺氧化酶-B增強(qiáng)左旋多巴的有效性，減少了STN中谷氨酸能神經(jīng)元的過(guò)度激活，并有助于恢復(fù)正常的疼痛感知。其非多巴胺能機(jī)制通過(guò)阻斷電壓門(mén)控鈉和鈣通道來(lái)抑制谷氨酸的釋放，從而進(jìn)一步使過(guò)度激活的STN正常化并改善大腦中的疼痛處理。此外，沙非胺的抗谷氨酸活性可以防止谷氨酸興奮性毒性引起的基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)組織損傷。保留基底神經(jīng)節(jié)中的神經(jīng)組織有助于防止疼痛癥狀?lèi)夯?1。而且，動(dòng)物研究表明與金剛烷胺等其他帕金森病藥物不同，沙非胺似乎選擇性地影響基底神經(jīng)節(jié)回路內(nèi)的特定區(qū)域和通路12。此外，研究提示，波動(dòng)相關(guān)疼痛和水腫引起的疼痛在所有KPPS領(lǐng)域中改善最為顯著4、7-8。許多臨床試驗(yàn)表明，沙非胺對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)能力和“開(kāi)”期時(shí)間的增加有有益的影響，這可以減輕“關(guān)”期的肌張力障礙性疼痛并增加患者的活動(dòng)，防止外周水腫的形成和后續(xù)的疼痛。4.總結(jié)本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用作左旋多巴的輔助治療時(shí)，劑量為100mg/天的沙非胺在減輕患者疼痛癥狀方面顯示出巨大的潛力，臨床證據(jù)表明，沙非胺可能對(duì)經(jīng)歷波動(dòng)相關(guān)疼痛和水腫疼痛的患者特別有益，并可減輕總疼痛負(fù)擔(dān)。Xu等人的研究表明13，截至2021年我國(guó)帕金森患者人數(shù)已達(dá)到508萬(wàn)，與1990年相比，中國(guó)帕金森病新發(fā)病例數(shù)和患者數(shù)分別增加了455.7%和678.9%。面對(duì)如此龐大的患者基數(shù)，改善帕金森病患者的疼痛不僅能夠直接減輕患者的痛苦，還能從多方面促進(jìn)患者的整體健康和生活質(zhì)量，是帕金森病綜合管理中不可或缺的一部分，具有重要的臨床意義和社會(huì)價(jià)值。目前除了止痛藥外，新藥甲磺酸沙非胺的上市無(wú)疑為帕金森病患者的疼痛管理提供了新選擇，其前景和潛力已得到多項(xiàng)臨床試驗(yàn)及多國(guó)長(zhǎng)期真實(shí)世界數(shù)據(jù)的支持，期待能為中國(guó)帕金森病患者帶來(lái)更多可能和希望。參考文獻(xiàn)[1]BorgohainR,SzaszJ,StanzioneP,MeshramC,BhattM,ChirilineauD,etal.Randomizedtrialofsafinamideadd-ontolevodopainParkinson’sdiseasewithmotorfluctuations.MovDisord2014;29:229–37.[2]CattaneoC,BaroneP,BonizzoniE,SardinaM.EffectsofsafinamideonpaininfluctuatingParkinson’sdiseasepatients:apost-hocanalysis.JPD2017;7:95–101.[3]CattaneoC,KulisevskyJ,TubazioV,CastellaniP.Long-termefficacyofsafinamideonParkinson’sdiseasechronicpain.AdvTher2018;35:515–22.[4]DeMasiC,LiguoriC,SpanettaM,FernandesM,CerroniR,GarastoE,etal.Non-motorsymptomsburdeninmotorfluctuatingpatientswithParkinson’sdiseasemaybealleviatedbysafinamide:theVALE-SAFIstudy.JNeuralTransm2022;129:1331–8.[5]DeMiccoR,SatolliS,SicilianoM,DeMaseA,GiordanoA,TedeschiG,etal.Effectsofsafinamideonnon-motor,cognitive,andbehavioralsymptomsinfluctuatingParkinson’sdiseasepatients:aprospectivelongitudinalstudy.NeurolSci2022;43:357–64.[6]GeroinC,DiVicoIA,SquintaniG,SegattiA,BoviT,TinazziM.EffectsofsafinamideonpaininParkinson’sdiseasewithmotorfluctuations:anexploratorystudy.JNeuralTransm2020;127:1143–52.[7]GrigoriouS,Mart?′nez-Mart?′nP,RayChaudhuriK,RukavinaK,LetaV,HausbrandD,etal.EffectsofsafinamideonpaininpatientswithfluctuatingParkinson’sdisease.BrainandBehavior2021;11(10):e2336.[8]SantosGarc?′aD,Ya′n?ezBan?aR,LabandeiraGuerraC,CimasHernandoMI,CaboLo′pezI,PazGonza′lezJM,etal.PainimprovementinParkinson’sdiseasepatientstreatedwithsafinamide:resultsfromtheSAFINONMOTORStudy.JPM2021;11:798.[9]TsuboiY,KoebisM,KogoY,IshidaT,SuzukiI,NomotoM,etal.EffectsofsafinamideadjuncttherapyonpaininpatientswithParkinson’sdisease:posthocanalysisofaJapanesephase2/3study.JNeurolSci2021;429:118070.[10]LintasA,SilkisIG,Albe′riL,VillaAEP.Dopaminedeficiencyincreasessynchronizedactivityintheratsubthalamicnucleus.BrainRes2012;1434:142–51.[11]CacciaC,MajR,CalabresiM,MaestroniS,FaravelliL,CuratoloL,etal.Safinamide:frommoleculartargetstoanewanti-Parkinsondrug.Neurology2006;67:S18–23.[12]Pisano`CA,BrugnoliA,NovelloS,CacciaC,KeywoodC,MelloniE,etal.SafinamideinhibitsinvivoglutamatereleaseinaratmodelofParkinson’sdisease.Neuropharmacology2020;167:108006.[13]XuT,DongW,LiuJ,etal.DiseaseburdenofParkinson'sdiseaseinChinaanditsprovincesfrom1990to2021:findingsfromtheglobalburdenofdiseasestudy2021.LancetRegHealthWestPac.2024;46:101078.提示：本材料僅供醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士進(jìn)行醫(yī)學(xué)科學(xué)交流，不用于推廣目的。