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疾?。? 多發(fā)性骨髓瘤
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中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院保定醫(yī)院
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多發(fā)性骨髓瘤：不要被所謂的“髓外”嚇到近期，不斷有多發(fā)性骨髓瘤患者（或家屬）問(wèn)題的一個(gè)問(wèn)題，我是否有“髓外”？因?yàn)樗麄冊(cè)诙喾N場(chǎng)合（患教會(huì)議，學(xué)術(shù)會(huì)議，甚至朋友圈）了解到所謂伴有“髓外”的多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后如何差，談“髓外”色變…多發(fā)性骨髓瘤是骨髓漿細(xì)胞疾病，很容易導(dǎo)致骨破壞，如果骨破壞發(fā)生在骨里面，就是所謂的“溶骨破壞”；如果骨破壞發(fā)生在靠近骨表面，就很容易長(zhǎng)出骨外，就是所謂的“髓外”?！八柰狻敝皇前l(fā)生“骨破壞”的部位不同而已。盡管骨髓瘤細(xì)胞在骨內(nèi)生長(zhǎng)，但免不了有些“不守規(guī)矩”的漿細(xì)胞跑到骨外生長(zhǎng)，也就是所謂“骨不相關(guān)髓外”。所謂“髓外”，其標(biāo)準(zhǔn)名稱應(yīng)該是“漿細(xì)胞瘤”。多發(fā)性骨髓瘤伴漿細(xì)胞瘤并不那么可怕。如果有條件，最好對(duì)漿細(xì)胞瘤行穿刺活檢，確定其惡性度高低（看病理報(bào)告中的Ki67，其數(shù)值越大，惡性度越高）。對(duì)于瘤體小于3CM、Ki67小于50%漿細(xì)胞瘤，常規(guī)靶向藥物治療后其預(yù)后并不差。反之，對(duì)于體小大于3CM、Ki67大于50%漿細(xì)胞瘤，靶向藥物治療后并對(duì)瘤體處局部放療，其預(yù)后也不一定差。當(dāng)然，對(duì)于“間變型漿細(xì)胞瘤，Ki670-90%”以及“漿母細(xì)胞瘤，Ki67大于90%”，應(yīng)該高度重視，這部分患者預(yù)后確實(shí)差，但是臨床非常少見(jiàn)。不論是否有漿細(xì)胞瘤，重在規(guī)范治療，不要被“瘤”嚇到了。朝陽(yáng)醫(yī)院血液科義診醫(yī)生的科普號(hào)
多發(fā)性骨髓瘤：不要再與“高?！陛^勁了近期，有患者或者家屬反復(fù)詢問(wèn)我一個(gè)問(wèn)題，我（病人）是什么危險(xiǎn)度？很擔(dān)心或者顧慮自己是所謂的“高?！?。因?yàn)樗麄冊(cè)诙喾N場(chǎng)合（患教會(huì)議，學(xué)術(shù)會(huì)議，甚至朋友圈）了解到高危如何如何差，需要如何如何治療，云云。實(shí)際上，所謂的危險(xiǎn)度分層，就與算命一樣，不準(zhǔn)。大家不要被所謂的“高?！眹樀剑忝褪撬忝?，不準(zhǔn)…不論什么危，重在規(guī)范治療，即使是所謂的“高?！?，規(guī)范治療也就“不高?！绷?。如果是所謂的“低危/標(biāo)危”，如果不規(guī)范治療，也會(huì)影響整體治療效果。試想一下，目前多發(fā)性骨髓瘤病人生存時(shí)間越來(lái)越長(zhǎng)，不論是“高危”還是“低?！?，均得到延長(zhǎng)。到目前為止，“標(biāo)?！被颊呱嫫谠?0年以上；所謂“高?！鄙嫫谝苍?年以上。即使是所謂的“低?！保绻灰?guī)范治療，生存期也會(huì)受影響。目前，有過(guò)度“放大”所謂“高危”的標(biāo)準(zhǔn)的定義及分類。實(shí)際上，按照規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)，“高?！倍喟l(fā)性骨髓瘤病人不到20%。不用再糾結(jié)是“什么危險(xiǎn)度”，重在規(guī)范治療。記住一句話，在今天的新藥不斷涌現(xiàn)的時(shí)代，多發(fā)性骨髓瘤已經(jīng)成為一種慢性疾病，病人可以正常生活。陳文明醫(yī)生的科普號(hào)
中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）摘要多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國(guó)家是血液系統(tǒng)第2位常見(jiàn)惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無(wú)法治愈。隨著新藥不斷問(wèn)世及檢測(cè)手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進(jìn)和完善。本次指南在診斷部分檢查項(xiàng)目進(jìn)行了更新；危險(xiǎn)分層部分提出了超高危MM的定義；對(duì)于大于等于二線復(fù)發(fā)患者治療增加了包含嵌合抗原受體T細(xì)胞療法及雙特異性抗體等方案的推薦；根據(jù)現(xiàn)有的最佳證據(jù)治療建議以不同級(jí)別作為推薦。多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國(guó)家是血液系統(tǒng)第2位常見(jiàn)惡性腫瘤［1,2］，多發(fā)于老年，目前仍無(wú)法治愈。隨著新藥不斷問(wèn)世及檢測(cè)手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷提升。中國(guó)MM診治指南每2~3年更新1次，這對(duì)于提高我國(guó)MM的診治水平具有重要意義。一、臨床表現(xiàn)MM常見(jiàn)的癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的表現(xiàn)，即“CRAB”癥狀［血鈣增高（Calciumelevation），腎功能損害（Renalinsufficiency），貧血（Anemia），骨?。˙onedisease）］以及繼發(fā)淀粉樣變性等相關(guān)表現(xiàn)。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期（一）診斷所需的檢測(cè)項(xiàng)目（表1）對(duì)于臨床疑似MM的患者，應(yīng)完成基本檢查項(xiàng)目。在此基礎(chǔ)上，有條件者可檢測(cè)對(duì)診斷及預(yù)后分層具有重要價(jià)值的項(xiàng)目。（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合參考美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）及國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）的指南［7］，意義未明單克隆免疫球蛋白?。╩onoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS）、冒煙型骨髓瘤（smolderingmultiplemyeloma，SMM）和活動(dòng)性MM（activemultiplemyeloma，aMM）的診斷標(biāo)準(zhǔn)如表2。如無(wú)特殊標(biāo)注，下文簡(jiǎn)稱的MM是指需要治療的aMM。其中高危SMM是指SMM中符合以下3條中2條及以上：血清單克隆M蛋白≥20g/L；骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥20%；受累/非受累血清游離輕鏈比≥20者［8］。（三）分型依照M蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型，進(jìn)一步可根據(jù)M蛋白的輕鏈型別分為κ型和λ型。其中部分罕見(jiàn)類型臨床特點(diǎn)如下。1.IgD型骨髓瘤：約1%~8%，我國(guó)稍多見(jiàn)，發(fā)病年齡輕、起病重，常合并髓外浸潤(rùn)、腎功能不全、淀粉樣變性等臨床特征，其中95%為λ型。常規(guī)免疫固定電泳鑒定為輕鏈型時(shí)需加做IgD，療效評(píng)估需要依賴尿M蛋白/輕鏈定量及血清游離輕鏈（FLC）。2.IgM型骨髓瘤：占比＜0.5%，中位年齡為65歲。臨床癥狀與非IgM骨髓瘤類似，常伴高黏滯血癥、獲得性血管性血友病。需與華氏巨球蛋白血癥（WM）及其他可分泌IgM的淋巴瘤鑒別。t（11；14）陽(yáng)性比例40%~100%、表達(dá)細(xì)胞周期素D1（cyclinD1），無(wú)MYD88L265P基因突變。3.雙克隆型骨髓瘤MM：較為罕見(jiàn)，僅占＜1%，表現(xiàn)出兩種不同的單克隆蛋白，包括不同的重鏈、不同輕鏈等表現(xiàn)。4.不分泌型骨髓瘤：血清和尿液免疫固定電泳單克隆免疫球蛋白呈陰性，但克隆性骨髓漿細(xì)胞比例≥10%。常以骨破壞起病。5.寡分泌型MM：血清和尿液免疫固定電泳陽(yáng)性，但M蛋白量小于可測(cè)量范圍（血M蛋白量＜10g/L、尿M蛋白＜200mg/24h、受累血清FLC＜100mg/L）。6.IgE型MM：罕見(jiàn)類型，IgEκ型多見(jiàn)，常伴t（11；14），常轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞白血病，預(yù)后較差。（四）分期按照傳統(tǒng)的Durie-Salmon（DS）分期體系［9］、國(guó)際分期系統(tǒng)（ISS）［10］、修訂的國(guó)際分期體系（R-ISS）［11］、第二次修訂的國(guó)際分期體系（R2-ISS）［12］進(jìn)行分期（表3,4,5）。三、鑒別診斷MM需與可出現(xiàn)M蛋白的下列疾病鑒別：MGUS、WM、輕鏈型淀粉樣變性、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或骨外）、POEMS綜合征等。此外，還需與反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥、轉(zhuǎn)移癌的溶骨性病變、漿母細(xì)胞性淋巴瘤、單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害（monoclonalgammopathyofrenalsignificance，MGRS）等鑒別，其中MGRS是單克隆免疫球蛋白或其片段直接或間接作用造成腎臟損害，不符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但出現(xiàn)腎功能損害，需要腎臟活檢證明腎臟損害與M蛋白或其片段相關(guān)。四、MM的預(yù)后評(píng)估與危險(xiǎn)分層MM是一組生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)呈顯著異質(zhì)性的疾病，精確的預(yù)后評(píng)估與危險(xiǎn)分層對(duì)于MM的精準(zhǔn)治療至關(guān)重要。MM患者可供評(píng)估的預(yù)后因素包括宿主相關(guān)因素、腫瘤相關(guān)因素（MM的生物學(xué)特征）、治療反應(yīng)等，單一因素常并不足以準(zhǔn)確評(píng)估預(yù)后。宿主相關(guān)因素中，年齡、體能狀態(tài)、腎功能、合并癥和老年身心健康評(píng)估（geriatricassessment，GA）評(píng)分等與預(yù)后相關(guān)，GA評(píng)分可用于評(píng)估預(yù)后。腫瘤相關(guān)因素包括細(xì)胞遺傳學(xué)異常、循環(huán)漿細(xì)胞、髓外病灶、基因表達(dá)譜等。其中，骨髓瘤細(xì)胞的遺傳學(xué)異常是決定MM預(yù)后的關(guān)鍵因素之一，是各種危險(xiǎn)度分層體系中最普遍被納入的指標(biāo)。R-ISS是目前應(yīng)用最廣泛的預(yù)后分層體系。治療反應(yīng)的深度和微小殘留病水平對(duì)MM預(yù)后有明顯影響。此外，是否伴有髓外軟組織浸潤(rùn)，外周血出現(xiàn)≥2%漿細(xì)胞，緩解時(shí)間短，多種染色體異常均會(huì)導(dǎo)致預(yù)后變差。在此基礎(chǔ)上提出綜合的危險(xiǎn)分層（表6），需要注意所有的危險(xiǎn)分層都是基于一定的治療模式下進(jìn)行判斷。五、MM的療效評(píng)估該療效標(biāo)準(zhǔn)參考2016IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)［19］，分為傳統(tǒng)的療效標(biāo)準(zhǔn)和微小殘留病療效標(biāo)準(zhǔn)，在治療中先進(jìn)行傳統(tǒng)的療效評(píng)估，在臨床研究中當(dāng)患者進(jìn)入完全緩解（CR）后再進(jìn)行微小殘留病療效評(píng)估。其中微小緩解（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）僅用于難治/復(fù)發(fā)或臨床試驗(yàn)患者中的療效評(píng)估。微小殘留病檢測(cè)在≥非常好的部分緩解（VGPR）的基礎(chǔ)上進(jìn)行。“連續(xù)2次檢測(cè)”是指在開(kāi)始新的治療方案之前任意時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的2次檢測(cè)。（一）傳統(tǒng)的IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)1.嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）：滿足CR標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上加上血清FLC比值正常以及經(jīng)免疫組織化學(xué)染色證實(shí)骨髓中無(wú)克隆性漿細(xì)胞。骨髓克隆性漿細(xì)胞的定義為應(yīng)用免疫組織化學(xué)染色方法檢測(cè)連續(xù)2次κ/λ＞4∶1或＜1∶2（分別針對(duì)κ型和λ型患者，計(jì)數(shù)≥100個(gè)漿細(xì)胞）。無(wú)骨髓活檢病理，可以用敏感性達(dá)到10-4的多色流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測(cè)骨髓標(biāo)本無(wú)克隆漿細(xì)胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞＜5%；在對(duì)僅依靠血清FLC水平作為可測(cè)量病變的患者，除了滿足以上CR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求血清FLC的比值連續(xù)2次評(píng)估均恢復(fù)正常。注意CD38單抗的使用可能會(huì)干擾IgGκ型CR的判定。3.VGPR：血清蛋白電泳檢測(cè)不到M蛋白或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白＜100mg/24h，但血清和尿免疫固定電泳仍陽(yáng)性；；在僅依靠血清FLC作為可測(cè)量病變的患者，除了滿足以上VGPR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求連續(xù)2次受累和未受累血清FLC之間的差值縮?。?0%。4.部分緩解（PR）：（1）血清M蛋白減少≥50%，24h尿M蛋白減少≥90%或降至＜200mg/24h；（2）如果血清和尿中M蛋白無(wú)法檢測(cè)，要求受累與未非受累血清FLC之間的差值縮小≥50%；（3）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測(cè)定，并基線骨髓漿細(xì)胞比例≥30%時(shí)，則要求骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少≥50%；（4）除了上述標(biāo)準(zhǔn)外，如果基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求可測(cè)量病變最大垂直徑乘積之和縮小≥50%。以上血清學(xué)和尿M蛋白指標(biāo)均需連續(xù)2次評(píng)估，同時(shí)應(yīng)無(wú)新的骨質(zhì)病變發(fā)生或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。5.MR（僅用于難治/復(fù)發(fā)MM的評(píng)價(jià)）：血清M蛋白減少25%~49%并且24h尿輕鏈減少50%~89%。如果基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求可測(cè)量病變最大垂直徑乘積之和縮小25%~49%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒(méi)有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。6.SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病進(jìn)展（PD）標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)無(wú)新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。7.PD：符合以下1項(xiàng)即可（以下所有數(shù)據(jù)均與獲得的最低數(shù)值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%且升高絕對(duì)值≥5g/L或M蛋白增加≥10g/L（基線血清M蛋白≥50g/L時(shí)）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高絕對(duì)值≥200mg/24h）；（3）如果血清和尿M蛋白無(wú)法檢出，則要求受累與非受累血清FLC之間的差值增加≥25%，且絕對(duì)值增加＞100mg/L；（4）如果血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測(cè)定，則要求骨髓漿細(xì)胞比例升高≥25%且絕對(duì)值增加≥10%；（5）出現(xiàn)新的軟組織漿細(xì)胞瘤病變：原有1個(gè)以上的可測(cè)量病變最大垂直徑乘積之和從最低點(diǎn)增加≥50%；或原有的≥1cm的病變其長(zhǎng)軸增加≥50%。8.臨床復(fù)發(fā)（clinicalrelapse）：符合以下1項(xiàng)或多項(xiàng)：（1）出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細(xì)胞瘤（骨質(zhì)疏松性骨折除外）；（2）明確的（可測(cè)量病變最大垂直徑乘積之和增加50%且絕對(duì)值≥1cm）已有的漿細(xì)胞瘤或骨病變?cè)黾樱唬?）高鈣血癥（＞2.75mmol/L）；（4）血紅蛋白下降≥20g/L（與治療或非MM因素?zé)o關(guān)）；（5）從MM治療開(kāi)始血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）并且與MM相關(guān)；（6）血清M蛋白相關(guān)的高黏滯血癥。9.CR后復(fù)發(fā)（relapsefromcompleteresponse）：符合以下之一：（1）免疫固定電泳證實(shí)血或尿M蛋白再次出現(xiàn)；（2）骨髓漿細(xì)胞比例≥5%；（3）出現(xiàn)以上PD的標(biāo)準(zhǔn)之一。（二）IMWG微小殘留病療效標(biāo)準(zhǔn)基于骨髓樣本的微小殘留病檢測(cè)需要在常規(guī)療效評(píng)估基礎(chǔ)上進(jìn)行。一般根據(jù)血、尿M蛋白和血清FLC，髓外病變的可測(cè)量病灶進(jìn)行常規(guī)療效評(píng)估，可能達(dá)CR時(shí)開(kāi)始進(jìn)行微小殘留病檢測(cè)。1.持續(xù)微小殘留病陰性：二代流式（newgenerationflow，NGF）或二代測(cè)序（newgenerationsequencing，NGS）檢測(cè)骨髓微小殘留病陰性并且影像學(xué)檢測(cè)陰性，至少間隔1年2次檢測(cè)均為陰性。以后的評(píng)估用來(lái)描述微小殘留病陰性的持續(xù)時(shí)間（如2年的MRD陰性［20］）。2.NGF微小殘留病陰性：NGF技術(shù)目前指八色組合以上，同時(shí)檢測(cè)敏感度達(dá)到10-5及以上的多色流式技術(shù)。包括兩管八色的Euro-flow技術(shù)和一管十色技術(shù)，分析活體細(xì)胞數(shù)達(dá)到200萬(wàn)~500萬(wàn)個(gè)［21］。3.NGS微小殘留病陰性：主要指通過(guò)設(shè)計(jì)多種引物PCR擴(kuò)增結(jié)合深度測(cè)序（LymphoSIGHT平臺(tái)或經(jīng)等效性驗(yàn)證的技術(shù)方法），檢測(cè)患者全骨髓液中腫瘤性漿細(xì)胞的免疫球蛋白基因片段重排克隆。分析樣本為新鮮/冷凍骨髓的DNA，需分析有核細(xì)胞總數(shù)達(dá)到200萬(wàn)個(gè)以上［21］。4.聯(lián)合影像學(xué)的微小殘留病陰性：影像學(xué)微小殘留病檢查應(yīng)使用與基線相同的技術(shù)，如使用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）則要求骨髓NGF或NGS檢測(cè)微小殘留病陰性，并且原有PET-CT上所有高代謝病灶消失，或者病灶標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）低于縱隔血池，或者低于周圍正常組織的SUV值。評(píng)估應(yīng)在基線影像學(xué)病灶陽(yáng)性的基礎(chǔ)上，骨髓樣本微小殘留病檢測(cè)獲得陰性后進(jìn)行，可每年復(fù)查1次。5.微小殘留病陰性后復(fù)發(fā)：連續(xù)監(jiān)測(cè)失去微小殘留病陰性狀態(tài)（NGF或者NGS證實(shí)存在克隆性漿細(xì)胞，或影像學(xué)提示MM復(fù)發(fā)）；固定電泳或蛋白電泳檢測(cè)血清或尿中M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細(xì)胞≥5%；出現(xiàn)任何其他疾病進(jìn)展的情況（例如新的漿細(xì)胞瘤、溶骨性破壞或者高鈣血癥）。六、新診斷MM的治療（一）治療原則1.SMM：對(duì)于高危SMM，除非進(jìn)入臨床研究，否則不推薦提前干預(yù)，但需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。對(duì)于中低危SMM，推薦定期監(jiān)測(cè)和隨訪。2.一般原則：高齡和腎功能不全并非移植的絕對(duì)禁忌證，如年齡＞70歲但全身體能狀態(tài)評(píng)分良好的患者（建議誘導(dǎo)治療后應(yīng)用IMWGGA再評(píng)分），自體造血干細(xì)胞移植（autologousstemcelltransplantation，ASCT）仍可為首選。擬行ASCT的患者，移植前含來(lái)那度胺的療程數(shù)應(yīng)盡可能≤4個(gè)療程，及盡可能避免使用烷化劑，以減少干細(xì)胞動(dòng)員采集失敗和/或造血重建延遲風(fēng)險(xiǎn)。3.適合移植患者的誘導(dǎo)治療：適合移植的新診斷患者在移植前需接受誘導(dǎo)治療，推薦選擇以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的三藥聯(lián)合方案，如因腎功能損害限制了來(lái)那度胺的應(yīng)用，可采用泊馬度胺［22］、沙利度胺來(lái)替代來(lái)那度胺。硼替佐米皮下使用可減少周圍神經(jīng)病變發(fā)生率，如患者因周圍神經(jīng)炎無(wú)法耐受硼替佐米，可予二代蛋白酶體抑制劑。誘導(dǎo)治療也可以在三藥基礎(chǔ)上加上CD38單抗，提高療效，尤其是微小殘留病轉(zhuǎn)陰率。4.ASCT：誘導(dǎo)后主張進(jìn)行早期ASCT，尤其對(duì)中高危患者更為重要。即使患者一線暫未選擇ASCT，也建議在誘導(dǎo)治療后先行干細(xì)胞采集凍存，以備復(fù)發(fā)后晚期移植所需。ASCT前需進(jìn)行干細(xì)胞動(dòng)員，動(dòng)員方案可用大劑量環(huán)磷酰胺（CTX）等化療方案聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子或趨化因子受體CXCR4拮抗劑；每次ASCT所需CD34+細(xì)胞數(shù)建議≥2×106/kg體重，理想細(xì)胞數(shù)是5×106/kg體重；如果第1天采集CD34+細(xì)胞＜1×106/kg體重，但大于0.5×106/kg體重，或者采集第1天檢測(cè)外周血CD34+細(xì)胞＜20個(gè)/μl，推薦加用CXCR4拮抗劑以提高動(dòng)員成功率；建議采集可行2次移植所需的細(xì)胞數(shù)供雙次或挽救性第2次移植所需。預(yù)處理常用方案美法侖140~200mg/m2；對(duì)于肌酐清除率＜30ml/min或者心、肺器官功能受損的患者，美法侖可減量至140mg/m2，不推薦更小劑量美法侖用于預(yù)處理。對(duì)于高危患者，可考慮在第1次移植后6個(gè)月內(nèi)行第2次移植。對(duì)于高?；颊撸词沟?次移植后已獲得≥CR以上療效，也推薦行第2次移植（即串聯(lián)移植）。串聯(lián)移植是提前計(jì)劃好的，在第1次移植后半年內(nèi)進(jìn)行的治療方法，2次移植間不需要維持或誘導(dǎo)治療。移植后是否需鞏固治療尚存爭(zhēng)議，采用鞏固治療一般再用有效的誘導(dǎo)方案2~4個(gè)療程，隨后進(jìn)入維持治療。對(duì)于不行鞏固治療的患者，良好造血重建后可直接維持治療。對(duì)于年輕具有高危預(yù)后因素且有合適供者的患者，可考慮誘導(dǎo)治療后或在ASCT后行異基因造血干細(xì)胞移植。5.不適合ASCT患者的誘導(dǎo)治療：需根據(jù)IMWGGA評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，如評(píng)估為健康或中等健康的患者，可使用三藥/四藥聯(lián)合方案；如評(píng)估為衰弱的患者，可先選擇兩藥聯(lián)合（如Rd或Vd方案），待一般情況改善后再考慮增加藥物種類，也可考慮加入CD38單抗。不適合ASCT的患者如誘導(dǎo)方案有效建議繼續(xù)使用有效方案8~12個(gè)療程至最大療效后進(jìn)入維持治療，或原方案持續(xù)治療。6.維持治療：可選擇來(lái)那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，對(duì)于有高危因素的患者，主張聯(lián)合方案進(jìn)行維持治療2年或以上。沙利度胺目前國(guó)際上不再推薦用作維持治療，但由于價(jià)格便宜且有一定療效，仍有部分中國(guó)患者應(yīng)用；但高危患者不建議單獨(dú)使用沙利度胺。來(lái)那度胺的維持治療對(duì)細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危及中?；颊攉@益更多。對(duì)于周圍神經(jīng)炎嚴(yán)重不能耐受硼替佐米的患者，可更換為二代蛋白酶體抑制劑。維持治療的時(shí)間目前尚無(wú)定論，推薦不伴有高危因素的患者至少維持治療2年，伴有高危因素的患者推薦持續(xù)維持治療至疾病進(jìn)展。根據(jù)微小殘留病狀態(tài)調(diào)整維持治療的時(shí)間和強(qiáng)度仍處于臨床試驗(yàn)階段。（二）誘導(dǎo)治療方案1.適于移植患者的誘導(dǎo)治療可選下述方案強(qiáng)推薦：?硼替佐米/來(lái)那度胺/地塞米松（VRd）?硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（VCd）?硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTd）?如經(jīng)濟(jì)條件允許，可在上述方案中加入CD38單抗，出現(xiàn)神經(jīng)病變可更換為二代蛋白酶體抑制劑［23,24,25］中等程度推薦：?腎功能損傷患者可使用硼替佐米/泊馬度胺/地塞米松（VPd）?硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAd）?硼替佐米/地塞米松（Vd）?來(lái)那度胺/地塞米松（Rd）?來(lái)那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（RCd）弱推薦：?沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAd）?沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（TCd）2.不適合移植患者的初始誘導(dǎo)方案，除以上方案外尚可選用以下方案強(qiáng)推薦：?CD38單抗/來(lái)那度胺/地塞米松（DRd）?CD38單抗/硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（D-VMP）中等程度推薦：?硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松（VMP）?美法侖/醋酸潑尼松/沙利度胺（MPT）七、復(fù)發(fā)MM的治療（一）治療原則1.首次復(fù)發(fā)：治療目標(biāo)是獲得最大程度的緩解，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。盡可能選用療效較高的聯(lián)合治療方案再次獲得PR及以上療效，有凍存自體干細(xì)胞者可行挽救性ASCT。2.多線復(fù)發(fā)：以提高患者的生活質(zhì)量為主要治療目標(biāo)，在此基礎(chǔ)上盡可能獲得最大程度緩解。3.侵襲/癥狀性復(fù)發(fā)與生化復(fù)發(fā)：侵襲性復(fù)發(fā)及癥狀性復(fù)發(fā)的患者應(yīng)該啟動(dòng)治療。對(duì)于無(wú)癥狀的生化復(fù)發(fā)患者，受累球蛋白上升速度緩慢，僅需觀察，建議3個(gè)月隨訪1次；如出現(xiàn)單克隆球蛋白增速加快（如3個(gè)月內(nèi)增加1倍）時(shí)，應(yīng)開(kāi)始治療。4.復(fù)發(fā)后再誘導(dǎo)治療：應(yīng)根據(jù)對(duì)來(lái)那度胺或硼替佐米的耐藥性選擇合適的聯(lián)合化療方案。對(duì)伴有漿細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)患者，使用含細(xì)胞毒藥物的多藥聯(lián)合方案。5.再誘導(dǎo)治療后，如果有效，建議持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒副作用。（二）復(fù)發(fā)患者可使用的方案首先推薦進(jìn)入適合的臨床試驗(yàn)。伴有髓外漿細(xì)胞瘤者也可考慮應(yīng)用如下方案：地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑±硼替佐米（dCEP±V）；地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（dT-PACE±V）。其余方案詳見(jiàn)圖1。推薦強(qiáng)度定義見(jiàn)表7［31］。八、支持治療1.骨病的治療：靜脈使用雙膦酸鹽（包括唑來(lái)膦酸等）或皮下注射地舒單抗。雙膦酸鹽適用于所有需要治療的有癥狀MM患者。無(wú)癥狀骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽，除非進(jìn)行臨床試驗(yàn)。靜脈制劑使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握輸注速度。使用前后注意監(jiān)測(cè)腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。如果在原發(fā)病治療有效的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停用雙膦酸鹽，直至肌酐清除率恢復(fù)到基線值±10%。腎功能不全患者優(yōu)先推薦使用地舒單抗。骨靶向治療藥物建議在MM診斷后前2年每月1次、2年之后每3個(gè)月1次持續(xù)使用。若出現(xiàn)了新的骨相關(guān)事件，則重新開(kāi)始至少2年的治療。唑來(lái)膦酸和地舒單抗均有引起下頜骨壞死的報(bào)道，雙膦酸鹽和地舒單抗使用前應(yīng)該進(jìn)行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。如需進(jìn)行口腔侵襲性操作，需在操作前后停用雙膦酸鹽或地舒單抗3個(gè)月，并加強(qiáng)抗感染治療。地舒單抗使用后可能發(fā)生嚴(yán)重而持久的低鈣血癥，使用后注意監(jiān)測(cè)血鈣水平。即將發(fā)生或已有長(zhǎng)骨病理性骨折、脊椎骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術(shù)治療。低劑量的放射治療（10~30Gy）可以作為姑息治療，用于緩解藥物不能控制的骨痛，也可用于預(yù)防即將發(fā)生的病理性骨折或脊髓壓迫。以受累部位的局部放療為主，以減輕放療對(duì)干細(xì)胞采集和化療的影響。2.高鈣血癥：地舒單抗和雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥的理想選擇，地舒單抗降低血鈣作用較快，但使用后需要監(jiān)測(cè)血鈣水平以免發(fā)生低鈣血癥；雙膦酸鹽降低血鈣的作用較慢且受腎功能的影響。嚴(yán)重和癥狀性的高鈣血癥還需要其他治療措施，包括：水化、利尿，如患者尿量正常，則日補(bǔ)液2000~3000ml；補(bǔ)液同時(shí)合理使用利尿劑以保持尿量＞1500ml/d。其他藥物治療包括大劑量糖皮質(zhì)激素、降鈣素；合并腎功能不全時(shí)也可行血液或腹膜透析替代治療。3.腎功能不全：水化、堿化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；避免使用非甾體消炎藥等腎毒性藥物；避免使用靜脈造影劑；長(zhǎng)期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)測(cè)腎功能。4.貧血：持續(xù)存在癥狀性貧血的患者可考慮使用促紅細(xì)胞生成素治療；但需要注意其對(duì)血壓和血液高凝狀態(tài)的影響。在用促紅細(xì)胞生成素的同時(shí)，酌情補(bǔ)充鐵劑、葉酸、維生素B12等造血原料。CD38單抗與紅細(xì)胞表面CD38結(jié)合，干擾輸血相容性檢測(cè)，在開(kāi)始使用CD38單抗之前應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行血型鑒定和抗體篩查。5.感染：如反復(fù)發(fā)生感染或出現(xiàn)威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應(yīng)考慮預(yù)防耶氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用蛋白酶體抑制劑、CD38單抗的患者應(yīng)該預(yù)防性使用抗病毒藥物，推薦使用阿昔洛韋進(jìn)行帶狀皰疹病毒的預(yù)防。對(duì)于乙型肝炎病毒血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性的患者，應(yīng)預(yù)防性使用抑制病毒復(fù)制的藥物，并注意監(jiān)測(cè)病毒載量。特別是聯(lián)合CD38單抗治療的患者，應(yīng)在治療期間以及治療結(jié)束后至少6個(gè)月內(nèi)監(jiān)測(cè)乙型肝炎病毒再激活的臨床和實(shí)驗(yàn)室指征。對(duì)于在治療期間發(fā)生乙型肝炎病毒再激活的患者，應(yīng)暫停CD38單抗治療，并給予相應(yīng)治療。6.凝血/血栓：靜脈血栓栓塞癥是MM的主要的并發(fā)癥之一，患者相關(guān)因素、疾病相關(guān)因素和治療相關(guān)因素都可能引起靜脈血栓形成。對(duì)接受以沙利度胺、來(lái)那度胺或泊馬度胺等免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)方案的患者，應(yīng)進(jìn)行靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)發(fā)生血栓栓塞的危險(xiǎn)因素給予分層預(yù)防性抗凝或抗血栓治療。建議低?；颊呓o予阿司匹林，高?；颊吒鶕?jù)危險(xiǎn)程度給予預(yù)防或治療劑量華法林、低分子肝素或口服抗凝劑。7.高黏滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高黏滯血癥患者的輔助治療。九、隨訪監(jiān)測(cè)1.SMM：每3個(gè)月復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脫氫酶、血清鈣、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳及血免疫固定電泳、24h尿總蛋白、尿蛋白電泳及尿免疫固定電泳。骨骼檢查每年進(jìn)行1次或在有臨床癥狀時(shí)進(jìn)行。2.接受治療的MM：誘導(dǎo)治療期間每1~2個(gè)療程進(jìn)行1次療效評(píng)估；不分泌型骨髓瘤的療效評(píng)估需進(jìn)行骨髓檢查；血清FLC有助于療效評(píng)估，尤其是不分泌型骨髓瘤的療效評(píng)估；骨骼檢查每6個(gè)月進(jìn)行1次，或根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行。引自：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）[J].中華內(nèi)科雜志,2024,63(12)：1186-1195.DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20240928-00616賈晉松醫(yī)生的科普號(hào)