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疾?。? 子宮內膜癌
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牛德福

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子宮內膜癌管理進展——癌前病變管理近期，國際知名期刊《英國醫(yī)學雜志》（BMJ）發(fā)表了一篇最新綜述，系統(tǒng)闡述了子宮內膜癌的管理進展，重點介紹了高危人群、分子分型和現(xiàn)代治療策略，并分享子宮內膜癌的流行病學、種族差異及癌前病變的管理。一、前言女性一生中患子宮內膜癌的風險為3.1%，患者5年總生存率為81%?；颊咧形辉\斷年齡為64歲，幸運的是，由于絕經(jīng)后出血等早期癥狀，該病通常局限于子宮內時可以被發(fā)現(xiàn)。若為局限性疾病且經(jīng)手術切除，5年生存率可達95%；而遠處轉移患者的5年生存率僅為18%。子宮內膜癌的主要治療方式為手術、放療和藥物治療。近年來，藥物治療方面取得了顯著進展，尤其是免疫療法對治療建議產生了重大影響，同時對腫瘤分子特征和靶向治療反應的理解也使我們能夠為患者提供更為合適的治療方案。本文將回顧子宮內膜癌的最新治療進展，重點關注風險人群、分子分型和現(xiàn)代治療策略。二、流行病學現(xiàn)狀子宮內膜癌是女性第4大常見癌癥（僅次于乳腺癌、肺癌和結直腸癌），也是女性第6大癌癥死因。在50歲以上且保留子宮的人群中，它是第二常見惡性腫瘤。盡管對子宮內膜癌的發(fā)病機制、危險因素、分子亞型和治療選擇的了解取得了進展，但其發(fā)病率在美國和全球范圍內仍在上升。據(jù)估計，每年有超過40萬例病例發(fā)生，其中北美、歐洲、密克羅尼西亞/波利尼西亞和澳大利亞/新西蘭的發(fā)病率最高。日本、菲律賓、白俄羅斯、新加坡、哥斯達黎加和新西蘭等國家經(jīng)歷了快速的社會經(jīng)濟轉型，其子宮內膜癌發(fā)病率顯著上升。過去20年中，所有年齡段的發(fā)病率升高了多達20倍，該病在歐洲和北美比低收入國家更為突出。這些國家和全球趨勢的原因是多方面的，尚未完全了解。超過80%的子宮內膜癌與雌激素受體陽性相關，與肥胖、不孕、晚絕經(jīng)、早初潮和絕經(jīng)后雌激素補充等雌激素相關危險因素有關。生育率和生殖因素的變化，如妊娠減少和不孕，在某些經(jīng)歷了社會經(jīng)濟轉型的國家可能促成了子宮內膜癌的快速增長。此外，肥胖在全球范圍內增加，可能促成了這一趨勢。其他需要考慮的因素包括圍絕經(jīng)期激素使用的改變、糖尿病的增加、吸煙率的下降、避孕模式的變化以及子宮切除率的變化。三、種族和民族差異的影響在美國，子宮內膜癌的發(fā)病率和死亡率存在顯著的種族差異。與白人相比，非裔子宮內膜癌的患病率和死亡率更高。盡管早期報告顯示非裔子宮內膜癌的發(fā)病率較低，但子宮切除率的差異可能混淆了這一觀察結果。在對子宮切除率進行校正后，大多數(shù)種族差異得以減弱，自二十一世紀初以來，非裔的總發(fā)病率一直較高。此外，自2005年以來，美國非裔患者中子宮癌死亡的人數(shù)已超過卵巢癌死亡人數(shù)。關于子宮內膜癌結局種族差異的絕大多數(shù)研究數(shù)據(jù)來自美國，而來自非洲、加勒比和歐洲國家的數(shù)據(jù)資源有限。然而，來自英格蘭和威爾士的最新數(shù)據(jù)同樣顯示，與其他族裔相比，非裔的子宮癌患者死亡率更高。數(shù)據(jù)始終顯示，非裔患者子宮內膜癌復發(fā)和死亡率更高。生存差異的原因是多方面的。非裔中高風險組織學亞型的比例較高，尤其是非子宮內膜樣癌（包括漿液性癌和癌肉瘤）在非裔患者中更為常見。然而，無論分期或組織學亞型如何，非裔的5年相對生存率顯著較低，這提示生存差異可能與生物學和/或醫(yī)療相關因素有關。例如，一項研究發(fā)現(xiàn)，非裔和白人子宮內膜癌患者的微生物譜存在差異，非裔患者腫瘤中的微生物多樣性更高，且具有獨特的微生物譜。腫瘤分型研究人員將子宮內膜癌分為四種不同的分子亞型：DNA聚合酶ε（POLE，超突變）、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI，高突變）、低拷貝數(shù)和高拷貝數(shù)。低拷貝數(shù)組通常描述為無特定分子譜（NSMP），而高拷貝數(shù)組通常根據(jù)p53蛋白的存在與否，被劃分為TP53異常。盡管腫瘤分型研究在分子數(shù)據(jù)方面非常豐富，但在種族定義和報告方面往往存在局限性。四、癌前病變的管理子宮內膜上皮內瘤變（EIN）是子宮內膜的癌前病變。EIN定義為伴有異型性的增生，取代了之前將增生分為四類（簡單或復雜、伴或不伴異型性）的分類系統(tǒng)。在這些類別中，子宮內膜癌的并發(fā)風險和進展風險差異很大，從簡單增生的1%到復雜增生伴異型性的43%。子宮內膜樣癌的發(fā)展是從無異型性增生到伴異型性增生再到癌的逐步過程。認為無對抗的雌激素信號在EIN的發(fā)生及其進展為子宮內膜樣癌的過程中起驅動作用。1、手術手術是EIN的標準治療方法，根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)考慮是否進行雙側輸卵管卵巢切除術。這一建議主要基于GOG167前瞻性隊列研究。該研究發(fā)現(xiàn)，術前診斷非典型增生的女性中，有42.7%同時存在癌。然而，隨著肥胖流行的加劇，尤其是在年輕人中，以及更高的晚育率，對保留生育功能治療的選擇越來越關注。此外，隨著人口老齡化和合并癥的增加，更多患者可能無法接受手術，需要替代的非手術治療方案。最后，一些患者可能因各種原因不同意接受子宮切除術，更傾向于非手術治療。2、孕激素治療孕激素可誘導細胞分化，是治療EIN的活性激素干預手段。由于選擇非手術治療的患者相對較少，臨床管理指南中孕激素藥物的劑量和方案尚未標準化。關于EIN的非激素治療數(shù)據(jù)有時難以解讀，因為EIN和1級子宮內膜癌通常被一起納入分析，使得難以明確EIN患者的具體預期緩解率。一項回顧性人群隊列研究評估了50例45歲以下的EIN或1級子宮內膜癌患者，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過6個月的孕激素治療后，58%的患者疾病持續(xù)存在，僅23%的患者在最后一次隨訪（中位23個月）時病情完全緩解。值得注意的是，在接受子宮切除術的患者中，絕大多數(shù)患有局限在子宮內膜的低風險疾?。◤碗s性非典型增生或1級子宮內膜癌），這表明在不惡化腫瘤學結局的情況下，有可能通過藥物而非手術治療。這與更大規(guī)模的子宮內膜癌患者人群的數(shù)據(jù)一致，顯示對于某些女性，早期、低級別子宮內膜癌患者保留生育功能治療是安全有效的。一項針對孕激素治療EIN的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，86%的患者實現(xiàn)完全緩解，16%的緩解者最終復發(fā)。體重指數(shù)＜35的絕經(jīng)前EIN患者與接受孕激素治療的更高緩解率相關。在子宮內膜癌患者中，體重指數(shù)＜25、維持治療和妊娠均與長期腫瘤學結局改善相關。EIN的非手術治療選擇包括孕激素治療，即左炔諾孕酮宮內節(jié)育器、口服孕激素、肌內注射或陰道用孕激素。醋酸甲羥孕酮是治療EIN的首選口服孕激素，劑量為80mgbid；之前關于更高劑量孕激素的研究未顯示益處。口服孕激素的副作用包括體重增加、腹脹、惡心和靜脈血栓栓塞。由于這些副作用以及對每日服藥方案的依從性問題，含孕激素的宮內節(jié)育器已成為EIN非手術治療的首選。在一項對超過300例非典型增生患者的研究中，宮內節(jié)育器治療患者的緩解率（95%）高于口服孕激素治療患者（84%）。最近一項針對57例子宮內膜癌和非典型增生患者的前瞻性2期研究顯示，宮內節(jié)育器治療的緩解率達91%，5.5%的患者出現(xiàn)進展?？傮w而言，9.5%的患者在初始緩解后出現(xiàn)復發(fā)。因此，選擇保守治療的患者需要仔細監(jiān)測，通常每3~6個月進行一次子宮內膜活檢，持續(xù)一到兩年。對孕激素治療的緩解預計在開始治療后的6~12個月內出現(xiàn)，因此在3個月活檢時未見緩解并不罕見。在完成生育后，建議進行手術，即完成子宮切除術，根據(jù)情況可選擇是否進行雙側輸卵管卵巢切除術。3、新療法的探索由于孕激素治療的緩解率低于100%，需要探索新療法以改善這些病變的治療效果。二甲雙胍是一種潛在策略，它具有抗增殖作用，并能增強子宮內膜對孕激素的敏感性。一項初步研究將EIN患者隨機分為二甲雙胍聯(lián)合醋酸甲羥孕酮組、醋酸甲羥孕酮單藥治療組。聯(lián)合治療組的緩解率更高（75%vs.25%），非緩解者更少（25%vs.50%）；然而，結果沒有統(tǒng)計學差異，可能是因為樣本量?。▋H16例患者）。最近的體外和體內證據(jù)顯示，二甲雙胍和孕激素聯(lián)合使用具有協(xié)同作用，添加二甲雙胍對子宮內膜癌細胞的抑制作用大于單用二甲雙胍或孕激素。多項綜述表明，二甲雙胍可能有助于提高EIN對孕激素的緩解率，但數(shù)據(jù)并不一致。
BMJ綜述：子宮內膜癌的最新進展近年來，子宮內膜癌（endometrialcancer）已成為全球范圍內女性最常見的婦科惡性腫瘤之一，并且在某些地區(qū)其發(fā)病率和死亡率呈顯著上升趨勢。傳統(tǒng)上，子宮內膜癌的治療方式主要包括手術、放療和化療。然而，伴隨對疾病分子機制理解的不斷深入，基于腫瘤分子分型的個體化治療逐漸興起，為患者帶來了新的希望。BritishMedicalJournal近日發(fā)表了名為Advancesinthemanagementofendometrialcancer的綜述，簡要介紹如下（文末掃碼可下載中英文對照版本）：一、流行病學與疾病負擔1、全球發(fā)病率與死亡率持續(xù)上升子宮內膜癌是全球女性第四大常見癌癥，其發(fā)病率在一些發(fā)達國家和經(jīng)濟轉型迅速的地區(qū)快速攀升。在部分人群中，子宮內膜癌導致的死亡已超過卵巢癌，成為最致命的婦科惡性腫瘤之一。2、高危因素主要高危因素包括肥胖、不良代謝狀態(tài)（如糖尿?。?、雌激素暴露（如絕經(jīng)后長期單一雌激素補充）及不良生活方式。隨著這些因素在社會人群中日益普遍，子宮內膜癌的發(fā)病不斷增長。3、種族與社會經(jīng)濟差異研究顯示，子宮內膜癌在某些種族群體（如非裔、部分亞裔/太平洋島裔）中發(fā)病率及死亡率顯著上升，腫瘤生物學差異、醫(yī)療資源可及性及早診篩查不足等均可能導致這些差異。減少診斷延誤、優(yōu)化治療方案對于提高整體預后具有重要意義。二、癌前病變（EIN）及預防管理1、EIN（子宮內膜上皮內瘤變）過去常稱為“子宮內膜增生伴異型增生”，是一種公認的子宮內膜癌癌前病變。EIN若未及時干預，約有40%以上風險會進展或合并為子宮內膜癌。2、標準治療：手術切除對確診為EIN且無保留生育要求的患者而言，最安全徹底的方式是行子宮全切除術，有時根據(jù)情況需同時切除雙側卵巢輸卵管。手術可有效預防進一步惡變或發(fā)現(xiàn)早期癌灶。3、保留生育功能的藥物治療對年輕或有生育需求及不宜手術的患者，可考慮采用高劑量孕激素（如口服或宮內節(jié)育器釋放孕激素）的方式進行保守治療，并需定期進行子宮內膜活檢復查。部分研究顯示，與口服藥物相比，宮內放置左炔諾孕酮系統(tǒng)（LNG-IUD）可獲得較高緩解率，且全身副作用更少。4、生活方式及預防肥胖與超重常導致更高的循環(huán)雌激素水平，是子宮內膜癌及其癌前病變的重要危險因素。通過體重管理、控制血糖血脂和合理使用激素，有望降低EIN的發(fā)生并延緩其進展。三、分子分型與精準診斷1、四大分子亞型基于基因組學和分子特征，目前普遍認可子宮內膜癌可分為以下四大類型：①POLE超突變型（Polε突變）：具有極高的突變負荷，往往預后較好。②MSI-H/MMRd型（高微衛(wèi)星不穩(wěn)定或錯配修復缺陷）：對免疫治療（PD?1/PD?L1抑制劑）常有良好響應。③NSMP型（無特異分子譜）：占比最高，病程和預后差異較大，需要結合其他風險指標進一步評估。④p53突變/拷貝數(shù)高型：惡性程度較高，復發(fā)風險大，往往需更強化的綜合治療。2、臨床意義分子分型有助于指導輔助治療策略，例如POLE突變型患者往往無需強化化療，MSI-H/MMRd型?？蓮拿庖咧委熤酗@著獲益，而p53突變型更適合化療或聯(lián)合治療方案。精準分型為個體化醫(yī)療奠定了基礎。四、綜合治療策略的新進展1、手術早期手術對于早期子宮內膜癌，微創(chuàng)手術（腹腔鏡或機器人）是首選，不僅能實現(xiàn)有效切除，也能減少術后并發(fā)癥并加快患者恢復。手術范圍晚期或復發(fā)病例中，需根據(jù)病灶分布做個體化決策，包括是否行盆腔淋巴結或腹主動脈旁淋巴結清掃、是否切除其他累及臟器等。2、放射治療術后放療分層通過整合傳統(tǒng)病理和分子分型，可更準確地判斷是否需追加放療，以及選擇外照射、腔內近距離放療或二者結合來減少局部復發(fā)。精準放射術后如發(fā)現(xiàn)高風險病變或復發(fā)病灶，基于圖像引導及強度調控的放療（IMRT）可精準覆蓋腫瘤區(qū)域并降低周圍正常組織損傷。3、化療一線方案卡鉑+紫杉醇仍是復發(fā)/進展期子宮內膜癌的一線化療基石，適用于絕大部分有指征的患者。二線或后續(xù)方案包括多柔比星或紫杉醇單藥、口服氟尿嘧啶等，但療效有限，更多研究正探索將化療與新型藥物聯(lián)合以提高緩解率。4、免疫治療單藥治療PD?1/PD?L1抑制劑（如Pembrolizumab、Dostarlimab）在MSI-H/MMRd患者中療效顯著，臨床研究顯示高緩解率并延長生存期。聯(lián)合用藥對于錯配修復功能正常（pMMR）或病情進展患者，PD?1/PD?L1抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑（如Lenvatinib）或與化療同步使用，已成為新的臨床標準之一。一線免疫+化療的成功，為部分高級別或晚期患者帶來了明顯的預后改善。5、分子靶向與內分泌治療內分泌治療對于ER/PR陽性、低級別子宮內膜癌，孕激素、芳香化酶抑制劑或序貫性雌激素受體調控劑均可視病情選用，療效與安全性兼具。mTOR/CDK4/6抑制劑聯(lián)合通過抑制PI3K/AKT/mTOR通路或細胞周期調控，與內分泌治療聯(lián)合使用可進一步提升療效，并延緩耐藥的發(fā)生。其他創(chuàng)新療法抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）在部分亞型中有一定活性；PARP抑制劑及其他新靶點藥物也在積極探索中，尤其是與免疫治療或化療聯(lián)合，為高復發(fā)或治療抵抗病例開辟更多希望。五、結語與展望1、多學科協(xié)作子宮內膜癌的診治日益依賴多學科團隊，包括婦科腫瘤科、放療科、病理與分子診斷、腫瘤內科及營養(yǎng)管理等，形成“個體化精準診療”的綜合模式。2、個體化治療時代分子分型與基因組學檢測的成熟，使得臨床醫(yī)生能對腫瘤分子特征“按方抓藥”，顯著提升療效并減少不必要的毒副作用。3、健康管理與預防癌前病變（EIN）的早期識別和干預，對阻斷子宮內膜癌的發(fā)生或延緩進展具有關鍵價值。此外，推動體重管理、合理激素使用及改善代謝健康，均可在源頭上降低子宮內膜癌及其癌前病變的發(fā)生風險。4、臨床試驗和新藥研發(fā)未來，多種聯(lián)合治療（如免疫+靶向+化療或免疫+內分泌+新型小分子抑制劑）將進一步刷新治療格局，臨床試驗也將不斷推進子宮內膜癌診治向更高水平邁進。掃碼閱讀全文張翔醫(yī)生團隊將持續(xù)為大家提供優(yōu)質高效的醫(yī)療，盡可能的為大家提供幫助，幫您解決相應問題，感謝各位患友的關注！