楊波1 朱立勤2 吳志恒1 朱鐵梁1*（1武警醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科 天津 300162；2天津第一中心醫(yī)院 天津 300192）摘要 連續(xù)性腎替代治療作為一種新技術(shù)，在重癥急性腎功能衰竭、全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、多臟器功能障礙綜合征和急性壞死性胰腺炎等危重病的救治中已經(jīng)和正在發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢，是搶救危重病患者的重要措施之一。然而接受CRRT治療的病人藥物清除率變異極大，許多抗生素不能達(dá)到有效的血藥濃度或不能維持有效的時(shí)問，就不能產(chǎn)生療效，反而容易誘導(dǎo)耐藥菌株的產(chǎn)生。CRRT時(shí)影響抗生素的因素包括：機(jī)械因素、蛋白結(jié)合率、代謝途徑、分子質(zhì)量、表觀分布容積、所帶電荷等。CRRT時(shí)使用抗生素，應(yīng)注意劑量的調(diào)整，以達(dá)到滿意的治療效果。關(guān)鍵詞 CRRT 抗生素Dosing and influencing factors for antibiotics in CRRTYANG Bo1，ZHU Li-qin2，WU Zhi-heng1，ZHU Tie-liang1*(1 Department of Pharmacy, The Affiliated Hospital of Medical College of Chinese People's Armed Police Forces, Tianjin 300162, PR China 2 The Frist Central Hospital of Tianjin，Tianjin 300192，PR China)ABSTRACT Continuous renal replacement therapy (CRRT) is now commonly used as a means of support for critically ill patients with ARF, SIRS, ARDS, MODS and ANP. CRRT is one of the important measures to save critically ill patients. However, the drug clearance rate of the patients receiving CRRT varied significantly and many antibiotics can not reach an effective plasma concentration, or can not maintain an effective time. We can not have a curative effect, but easily induced by the emergence of drug-resistant strains. Many factors may strongly impact on antimicrobial pharmacokinetics in critically ill patients receiving CRRT, cuch as mechanical factors, PB, metabolic pathways, molecular weight, Vd, electric charge and so on. The antibiotic dose adjustment should be noted that in order to achieve satisfactory therapeutic effects in critically ill patients receiving CRRTKEY WORDS CRRT；antibiotics血液凈化技術(shù)最初主要用于治療急、慢性腎功能衰竭，經(jīng)過多年的發(fā)展已擴(kuò)展為多種技術(shù)，應(yīng)用也涉及到更多領(lǐng)域。1977年，Kramer等[1]首先將連續(xù)性動(dòng)靜脈血液濾過(CAVH) 應(yīng)用于臨床后，已發(fā)展形成了連續(xù)性腎替代治療(continuous renal replacement therapy，CRRT)的一系列血液凈化技術(shù)，連續(xù)靜-靜脈血液濾過(CVVH)、連續(xù)靜-靜脈血液透析(CVVHD)和連續(xù)靜-靜脈血液濾過透析(CVVHDF)是最常用的CRRT技術(shù)[2]。CRRT是近年來危重醫(yī)學(xué)治療中最重要的進(jìn)展之一， 已廣泛應(yīng)用于急性腎功能衰竭(ARF) 以及其他非腎臟危重疾病，如膿毒血癥(Sepsis)、多臟器功能不全(MODS)、急性呼吸窘迫癥(ARDS)、急性壞死性胰腺炎（ANP）等。由于這些病人疾病本身常處于急性期及危重狀態(tài)，加上血濾對機(jī)體代謝產(chǎn)生不同程度的影響，很容易造成抗生素使用不當(dāng)，故與血液濾過有關(guān)的抗生素使用問題應(yīng)引起臨床醫(yī)生的重視[3]。1 連續(xù)性腎替代治療及治療中抗生素的使用由于CRRT技術(shù)采用持續(xù)的操作方法加大體外循環(huán)中的血流量，使用高通量性、生物相容性好的濾器，配備大量的置換液，設(shè)置精確的液體平衡系統(tǒng)，從而具備了一系列優(yōu)點(diǎn)。CRRT發(fā)展至今主要的進(jìn)步包括從A-V途徑到V-V途徑，用血泵驅(qū)動(dòng)血液，采用中心靜脈留置導(dǎo)管，從而可以應(yīng)用于心功能不穩(wěn)定的患者，能夠較長時(shí)間保留導(dǎo)管，保證充足的血流量(Qb> 300ml／min)；CRRT血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定主要技術(shù)支持是內(nèi)環(huán)境緩慢與平穩(wěn)的變化，生命的理化參數(shù)變化沒有大幅度超出生理范圍；CRRT連續(xù)進(jìn)行彌補(bǔ)了單位時(shí)間內(nèi)溶質(zhì)清除率低的缺憾，通過延長治療時(shí)問、增加交換劑量以及附加吸附裝置可以達(dá)到高效血液凈化；最重要的進(jìn)展是對CRRT理論認(rèn)識(shí)的升華與更新[4]。對CRRT理論認(rèn)識(shí)的拓展表現(xiàn)4個(gè)方面[5]：①清除：從人們熟知的清除代謝毒素，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)還可以排除細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)、氧自由基、趨化因子、補(bǔ)體活化成分、血小板活化因子、白三烯、選擇素、二十烷類等，其最大的優(yōu)勢是無選擇性的清除不可知或不認(rèn)識(shí)的物質(zhì)；②平衡：從糾正酸堿、水電失衡，到發(fā)現(xiàn)可以平衡機(jī)體免疫、內(nèi)分泌、代謝、凝血與纖溶等系統(tǒng)的紊亂；③保護(hù)：一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是CRRT能夠修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞，保護(hù)心、腎、肝、肺、神經(jīng)、胃腸、血液、骨髓、腦等器官系統(tǒng)。④營養(yǎng)：按需要提供營養(yǎng)補(bǔ)充等，為重癥患者的救治提供了非常重要的、賴以生存的內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡，創(chuàng)造了良好的營養(yǎng)支持條件。許多伴有急性腎衰的重癥感染病人，往往需要1種以上的抗生素治療，接受CRRT治療的病人藥物清除率變異極大，許多抗生素不能達(dá)到有效的血藥濃度，不能維持有效的時(shí)問或有效的濃度，就不能產(chǎn)生療效，反而容易誘導(dǎo)耐藥菌株的產(chǎn)生?？股刂委熤凶钪饕膯栴}并不是過量導(dǎo)致的毒性反應(yīng)，而是致病病原體對治療無效與出現(xiàn)耐藥性。研究表明不僅嚴(yán)重感染、急性腎功能衰竭會(huì)明顯影響抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，不同模式的CRRT、濾過膜等因素都可能對藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)產(chǎn)生影響[6]。因此，臨床醫(yī)生必須了解CRRT時(shí)各種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，若條件允許，應(yīng)監(jiān)測藥物的血藥濃度，甚至組織濃度，都將有助于正確調(diào)整藥物的劑量及給藥間隔，達(dá)到滿意的治療效果2 CRRT時(shí)影響抗生素的因素2.1 CRRT機(jī)械因素濾器膜的通透性能夠影響抗生素的清除[7,8]。與高通量膜比較藥物不易透過纖維素膜和銅玢膜。膜的表面積與吸附能力同樣影響藥物清除。膜面積大小直接影響彌散和對流對藥物的清除效率，膜面積越大，清除越多。膜的吸附能力也會(huì)影響藥物的清除，容易被膜吸附的物質(zhì)(如：微球蛋白、腫瘤壞死因子和氨基糖苷類抗生素)，CRRT時(shí)清除明顯增多。不同的膜吸附能力不同，聚丙烯腈膜的吸附能力較強(qiáng)，尤其是對于氨基糖苷類和左氧氟沙星有很強(qiáng)的吸附能力。2.2 抗生素的代謝途徑抗生素代謝途徑是影響藥物清除的關(guān)鍵[9]。通常藥物的清除是腎臟清除、腎外器官清除和體外清除的總和?？梢钥闯鏊幬锏那宄艿侥I臟、腎外器官和體外清除的共同影響。腎臟對藥物的清除包括腎小球?yàn)V過、腎小管分泌和重吸收3個(gè)方面，若藥物主要通過腎小球?yàn)V過清除，則在ARF時(shí)CRRT可能是該藥物的主要清除途徑。而對于主要通過腎小管分泌清除的藥物，就不能只根據(jù)體外測得的肌酐清除率來調(diào)整藥物劑量，CRRT對它的影響也是有限的。若藥物的清除以腎外途徑為主(如主要經(jīng)肝臟代謝、清除)，腎臟清除只占該藥物總清除率的25％以下，則ARF時(shí)對藥物的清除影響不大，不需調(diào)整劑量。腎功能正常并進(jìn)行CRRT的病人甚至可能需要增加給藥劑量，才能達(dá)到理想的藥物濃度。若藥物的體外清除率占總清除率的25％～30％以上時(shí)，說明體外清除對藥物的清除影響較大，CRRT時(shí)必須調(diào)整藥物劑量[10]。2.3 蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率也可以影響CRRT對藥物的清除。藥物在體內(nèi)的存在形式主要包括游離狀態(tài)和與蛋白結(jié)合狀態(tài)，通常只有游離狀態(tài)藥物有藥學(xué)活性、參與藥物代謝和分泌，并可能被CRRT清除。藥物與蛋白結(jié)合后分子質(zhì)量明顯變大，不易通過濾過膜，因此，藥物的蛋白結(jié)合率越高，越不易被CRRT清除。大多數(shù)抗生素有比較高的蛋白結(jié)合率(蛋白結(jié)合率>80％) [11]。有研究發(fā)現(xiàn)同一種藥物在健康志愿者、慢性腎功能不全和危重癥病人體內(nèi)的蛋白結(jié)合率明顯不同。另外，血pH、高膽紅素血癥、游離脂肪酸濃度、藥物與蛋白之間競爭性結(jié)合等因素均可影響藥物與蛋白的結(jié)合。2.4 分子質(zhì)量藥物分子質(zhì)量大小對藥物清除的影響主要與藥物的清除方式有關(guān)[12]。分子質(zhì)量大小主要影響彌散對藥物的清除，對流對藥物的清除與超濾率成正相關(guān)。當(dāng)溶質(zhì)以彌散方式清除時(shí)，分子質(zhì)量125，推薦CRRT時(shí)環(huán)丙沙星的劑量應(yīng)從400mg／d，增加至每12h 300mg或每8h 200mg。有研究發(fā)現(xiàn)，CVVH時(shí)哌拉西林／他唑巴坦劑量為每6~8h 4.5g，當(dāng)MIC≤32mg／L時(shí)，無論病人基礎(chǔ)腎功能如何，T>MIC的時(shí)問均可達(dá)100％；若MIC增加至64 mg／L，內(nèi)生肌酐清除率(CCr)MIC)的時(shí)間仍可達(dá)到100％，但CCr>50 mL／min時(shí)，T>MIC的時(shí)間卻只有16.6％。所以，MIC明顯增加時(shí)哌拉西林／他唑巴坦的劑量也應(yīng)增加，以確保T>MIC的時(shí)間>40％～60％。表1 CRRT時(shí)部分抗生素的藥代和藥效學(xué)參數(shù)藥物蛋白結(jié)合率，%主要代謝途徑表觀分布容積，L/kg半衰期,h時(shí)間或濃度依賴性目標(biāo)濃度,mg/L阿昔洛韋15腎0.62-4時(shí)間依賴不清楚氨芐西林28腎0.291.2時(shí)間依賴8氨曲南56腎0.21.7-2.9時(shí)間依賴8頭孢吡肟16腎0.252.1時(shí)間依賴8頭孢噻肟27-38腎0.15-0.551時(shí)間依賴8頭孢他啶21腎0.231.6時(shí)間依賴8頭孢曲松鈉90肝0.158時(shí)間依賴8西司他丁40腎0.201不清楚環(huán)丙沙星40腎1.84.1濃度依賴1克拉維30肝0.31不清楚克林霉素60-95肝0.6-1.23時(shí)間依賴2多粘菌素55腎0.342濃度依賴4達(dá)托霉素92腎0.138濃度依賴4氟康唑12腎0.6530時(shí)間依賴8-16亞胺培南20腎0.231時(shí)間依賴4伊曲康唑99肝1021時(shí)間依賴0.125-0.25左氧氟沙星24-38腎1.097-8濃度依賴2利奈唑胺31腎0.64.8-5.4時(shí)間依賴4美羅培南2腎0.251時(shí)間依賴4莫西沙星50肝1.7-2.712濃度依賴2哌拉西林16腎0.181時(shí)間依賴16他唑巴坦20-23腎0.18-0.331不清楚4替卡西林45-65腎0.171.2時(shí)間依賴16舒巴坦38腎0.25-051時(shí)間依賴1-4萬古霉素55腎0.76時(shí)間依賴10伏立康唑58肝4.612時(shí)間依賴0.5對于主要通過腎外器官清除的藥物，基礎(chǔ)腎功能不影響藥物清除，不需調(diào)整劑量。如喹諾酮類抗生素，F(xiàn)uhrmann等【22】的研究發(fā)現(xiàn)CRRT時(shí)，無論病人基礎(chǔ)腎功能情況如何，莫西沙星給藥劑量為400mg／d，不需調(diào)整。對于主要通過腎臟代謝的藥物，CRRT時(shí)須考慮殘存腎功能對藥物清除的影響。若病人存在部分腎功能或未出現(xiàn)腎功能不全時(shí)，CRRT須根據(jù)腎功能來調(diào)整藥物劑量，甚至增加給藥劑量。研究發(fā)現(xiàn)ARF病人(CCr50 mL／min時(shí)：哌拉西林／他唑巴坦的劑量應(yīng)增加至每4h 4．5g才能保證T>MIC的時(shí)間。在Gary的研究中發(fā)現(xiàn)，超濾率為3L／min，病人CCr0～5mL／min時(shí)，要維持頭孢他啶T>MIC超過90％，給藥劑量為每12h 500mg，而當(dāng)CCr增加至10～20 mL／min時(shí)，頭孢他啶的給藥劑量則需增加至每12h 750mg，方可維持T>MIC的時(shí)間。3.3給藥方案通過監(jiān)測血藥濃度，最好是組織濃度，指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整，是最合理化的給藥方案。DelDot等【23】研究ARF病人CRRT時(shí)使用萬古霉素，發(fā)現(xiàn)CVVHDF時(shí)萬古霉素tl／2明顯延長，其劑量為每12h 750mg時(shí)，CVVHDF的清除率僅76％，有蓄積，故推薦CVVHDF時(shí)萬古霉素的使用劑量為每12h 500mg。但筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，病人之間存在明顯的個(gè)體差異，部分病人每12h使用500mg即達(dá)到期望的峰、谷血藥濃度，而部分病人的給藥劑量可能要到每12h 1000mg，甚至更大劑量才可能達(dá)到期望的峰、谷濃度。再者，臨床上通常僅能監(jiān)測血藥濃度，而藥物的組織濃度往往無法監(jiān)測。因此，血藥濃度、尤其是藥物組織濃度的監(jiān)測是十分關(guān)鍵的，是調(diào)節(jié)藥物劑量的金標(biāo)準(zhǔn)。但目前臨床上可常規(guī)監(jiān)測藥物濃度的藥物種類并不多，更鮮有組織濃度的監(jiān)測，這是今后努力的方向。表2 CRRT時(shí)部分抗生素的推薦劑量藥物劑量（由血液濾過方式?jīng)Q定）CVVHCVVHD或CVVHDF兩性霉素B 脫氧膽酸0.4-1.0mg/kg,q24h0.4-1.0mg/kg,q24h 脂質(zhì)復(fù)合體3-5mg/kg,q24h3-5mg/kg,q24h 脂質(zhì)體3-5mg/kg,q24h3-5mg/kg,q24h阿昔洛韋5-5.7mg/kg,q24h5-7.5mg/kg,q24h氨芐西林3g,q12h3g,q8h氨曲南1-2g,q12h2g,q12h頭孢唑林1-2g,q12h2g,q12h頭孢吡肟1-2g,q12h2g,q12h頭孢噻肟1-2g,q12h2g,q12h頭孢他啶1-2g,q12h2g,q12h頭孢曲松鈉2g,q12-24h2g,q12-24h克林霉素600-900mg,q8h600-900mg,q8h環(huán)丙沙星200mg,q12h200-400mg,q12h多粘菌素2.5mg/kg,q48h2.5mg/kg,q48h達(dá)托霉素4或6mg/kg,q48h4或6mg/kg,q48h氟康唑200-400mg,q24h400-800mg,q24h亞胺培南-西司他丁250mg,q6h或500mg,q8h250mg,q6h;500mg,q8h或500mg,q6h左氧氟沙星250mg,q24h250mg,q24h利奈唑胺600mg,q12h600mg,q12h美羅培南1g,q12h1g,q12h莫西沙星400mg,q24h400mg,q24h苯唑西林2g,q4-6h2g,q4-6h哌拉西林2.25g,q6h2.25-3.375g,q6h替卡西林2g,q6-8h3.1g,q6h萬古霉素1g,q48h1g,q24h伏立康唑4mg/kg po q12h4mg/kg po q12h我們列舉了CRRT時(shí)部分抗生素的推薦劑量（見表2）[19]。通常，在CRRT時(shí)，推薦的抗生素濃度是與MIC范圍上限相關(guān)的，在達(dá)到最小毒性的同時(shí)保持必要的血藥濃度是合理用藥的目標(biāo)。總之，CRRT時(shí)影響藥物清除的因素是多方面的，此時(shí)藥物劑量的調(diào)整應(yīng)根據(jù)藥物本身的藥代藥效特性，并結(jié)合病人的器官功能狀態(tài)、疾病、CRRT的影響因素等多方面因素綜合判斷。最合理的給藥方案仍應(yīng)建立在藥物濃度的監(jiān)測基礎(chǔ)上。若無法監(jiān)測藥物濃度，也可依據(jù)現(xiàn)有臨床資料的推薦劑量來給藥。