作者：亓昕李洪振作者單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院放射治療科隨著調(diào)強(qiáng)放射治療、影像引導(dǎo)放射治療、立體定向放射治療、質(zhì)子放射治療等放射治療技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步,前列腺癌的放射治療進(jìn)入了一個(gè)全新的精準(zhǔn)放射治療時(shí)代。精準(zhǔn)放射治療可在有效殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí),盡量避免或減少對(duì)腫瘤周?chē)＝M織的損傷,從可顯著提高前列腺癌放射治療的臨床療效,并可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本文將對(duì)不同時(shí)期前列腺癌的放射治療策略與進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),主要包括非轉(zhuǎn)移性前列腺癌的根治性放射治療、根治性前列腺切除術(shù)后的輔助放射治療或挽救性放射治療、轉(zhuǎn)移性前列腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的放射治療。1、非轉(zhuǎn)移性前列腺癌的根治性放射治療1.1提高放射治療劑量對(duì)生存的影響MRCRT01隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明,提高放射治療劑量可以顯著改善非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的無(wú)生化失敗生存率[1]。目前對(duì)于局限期的低中危前列腺癌患者,推薦給予75.6~79.2Gy的常規(guī)分割根治劑量:對(duì)于高危病例,建議給予81Gy以上的常規(guī)分割根治劑量[2]。需要強(qiáng)調(diào)的是,如此高的放射治療劑量必須建立在優(yōu)質(zhì)質(zhì)量控制的前提下,如采用每日影像引導(dǎo)放射治療可明顯減少不良反應(yīng),提高臨床療效。一項(xiàng)來(lái)自21個(gè)中心的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示,與采用每周影像引導(dǎo)放射治療比較,采用每日影像引導(dǎo)放射治療可顯著減少前列腺癌患者3級(jí)以上晚期直腸不良反應(yīng)的發(fā)生,同時(shí)可改善前列腺癌患者的無(wú)生化失敗生存率[3]。1.2劑量分割模式多項(xiàng)研究均證實(shí),與常規(guī)分割根治劑量(1.8~2Gy/次)比較,中等分割根治劑量(2.4~4Gy/次)模式可將前列腺癌患者的放射治療總時(shí)長(zhǎng)從過(guò)去的8周縮減至3~5周,且臨床療效更佳,患者依從性更好[4-8]。NOSSITER等[9]的研究報(bào)道,與前列腺癌常規(guī)分割根治劑量比較,中等分割根治劑量的治療失敗率更低,安全性方面兩者無(wú)顯著差異。因此,目前國(guó)際主流指南均推薦,非轉(zhuǎn)移性前列腺癌的根治性放射治療可以選擇中等分割根治劑量替代常規(guī)分割根治劑量,可供參考的劑量分割模式有:3Gy×20次、2.7Gy×26次、2.5Gy×28次以及2.8Gy×25次。與常規(guī)分割比較,大分割放射治療(單次劑量＞5Gy,立體定向消融放射治療)能否提高前列腺癌患者的總生存率和腫瘤特異性生存率仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí),但大分割放射治療可使患者消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的晚期不良反應(yīng)發(fā)生率顯著升高[10]。因此,現(xiàn)階段推薦將大分割放射治療納入臨床研究的范疇更為安全、合理。近年來(lái),為降低大分割放射治療可能帶來(lái)的直腸不良反應(yīng)發(fā)生率,國(guó)內(nèi)外均嘗試采用在直腸前壁和前列腺之間注射凝膠間隔物等新技術(shù)來(lái)解決,間隔物可以顯著減少直腸高劑量照射區(qū)域[11]。1.3局部加量：由于前列腺癌是多灶性病變,在影像學(xué)上很難發(fā)現(xiàn)所有衛(wèi)星病灶,所以過(guò)去都是將前列腺整體進(jìn)行高劑量放射治療。已有研究顯示,放射治療后前列腺穿刺活檢陽(yáng)性的前列腺癌患者的預(yù)后明顯差于前列腺穿刺活檢陰性的前列腺癌患者,復(fù)發(fā)部位一般位于磁共振成像可見(jiàn)的結(jié)節(jié)處[12]。更為精準(zhǔn)的前列腺特異性膜抗原正電子發(fā)射斷層成像(positronemissiontomography,PET)/計(jì)算機(jī)斷層掃描(computedtomography,CT)和多參數(shù)磁共振成像使得對(duì)前列腺癌臨床顯著病灶進(jìn)行局部加量成為可能。局部加量的方式有常規(guī)分割序貫近距離加量、常規(guī)分割同步加量以及立體定向消融放射治療同步加量等。FLAME研究顯示,采用常規(guī)分割同步加量模式可顯著降低局限性中高危前列腺癌患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)傳轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[13]。目前,如何精準(zhǔn)定義局部加量區(qū)是研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn),已有研究顯示,采用前列腺特異性膜抗原PET/CT聯(lián)合多參數(shù)磁共振成像定義局部加量區(qū)的敏感度和特異度分別為91%和84%[14]。因此,推薦采用前列腺特異性膜抗原PET/CT聯(lián)合多參數(shù)磁共振成像來(lái)定位前列腺癌病灶。1.4聯(lián)合治療ProtecT研究發(fā)現(xiàn),局限期極低危、低危以及預(yù)后良好的中危前列腺癌患者采用單純根治性放射治療可以獲得與根治性前列腺切除術(shù)相同的臨床療效,無(wú)論采取手術(shù)還是單純放射治療,這部分患者的腫瘤特異性生存率均為99%,因此這類(lèi)患者采用放射治療時(shí)無(wú)須聯(lián)合雄激素剝奪療法[15]。對(duì)于預(yù)后不良的中危前列腺癌患者,與單純放射治療比較,采用同步短程雄激素剝奪療法+放射治療可以顯著降低其生化失敗率和疾病特異性死亡率[16]。對(duì)于高危、極高危、局部進(jìn)展期的前列腺癌患者，EORTC22863研究結(jié)果顯示,與單純放射治療比較,長(zhǎng)程雄激素剝奪療法+放射治療可顯著改善患者的10年總生存率(39.8%比58.1%,HR=0.6,P=0.0004)[17]。1.5高惡性度前列腺癌的綜合治療：高惡性度前列腺癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高,因此,常需聯(lián)合其他全身治療手段,化療可能是有效方法。RTOG0521研究結(jié)果顯示,在雄激素剝奪療法+放射治療放療的基礎(chǔ)上輔助多西他賽化療,可以改善高惡性度前列腺癌患者的4年總生存率(89%比93%,HR=0.69,P=0.034)[18]。2、根治性前列腺切除術(shù)后的放射治療2.1放射治療時(shí)機(jī)：輔助放射治療是指對(duì)具有病理高危因素(pT3-4、切緣陽(yáng)性、Gleason評(píng)分為8~10分)的前列腺癌根治性前列腺切除術(shù)后患者,待術(shù)后尿失禁緩解后進(jìn)行放射治療。挽救性放射治療是指對(duì)術(shù)后生化失敗的前列腺癌患者（術(shù)后前列腺特異性抗原(prostatespecifcantigen,PSA)水平未降至正常水平或降低后又升高,超過(guò)0.1ug/L進(jìn)行放射治療。關(guān)于術(shù)后輔助放射治療和挽救性放射治療的爭(zhēng)論從未停止,率先獲得高級(jí)別證據(jù)支持的是輔助放射治療。4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(SWOG8794研究、EORTC22911研究、ARO9602研究、FinnProstateGroup研究)評(píng)估了術(shù)后輔助放射治療的價(jià)值,結(jié)果顯示,對(duì)術(shù)后具有病理高危因素的前列腺癌患者,輔助放射治療可降低53%的生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[19-22]。但需要注意的是,在這4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,只有ARO9602研究納入患者的PSA是處于測(cè)不出水平,其他3項(xiàng)研究中有1/3患者的PSA水平超過(guò)了0.2ng/ml,因而無(wú)法解釋清楚是挽救性放射治療還是輔助放射治療所起的作用。為了弄清挽救性放射治療是否可以替代輔助放射治療,3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RADICALS-RT研究、RAVES研究、GETUG-AFU17研究)比較了輔助放射治療和挽救性放射治療的臨床療效[23-25]。截至目前這3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)只公布了無(wú)生化失敗生存率的結(jié)果,輔助放射治療和挽救性放射治療比較無(wú)顯著差異。值得注意的是,這3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)選擇的患者均為術(shù)后進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較低的前列腺癌患者(pT3R0或pT2R1),其本身可能無(wú)法從輔助放射治療中顯著獲益。目前,國(guó)內(nèi)更多前列腺癌患者具有更高的Gleason評(píng)分和切緣陽(yáng)性率,這部分人群更需要盡早進(jìn)行輔助放射治療。因此,仍推薦對(duì)術(shù)后具有高危病理因素者的前列腺癌患者行輔助放射治療,對(duì)術(shù)后無(wú)病理高危因素者但PSA未降至正常水平或生化復(fù)發(fā)的前列腺癌患者行挽救性放射治療。2.2復(fù)發(fā)高危因素和基因分型：術(shù)后國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)分級(jí)≥3級(jí)、包膜受侵、精囊受侵、切緣陽(yáng)性是前列腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素,術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)50%。對(duì)于術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者,淋巴結(jié)清掃數(shù)目、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)包膜受侵是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子,淋巴結(jié)密度(陽(yáng)性淋巴結(jié)/清掃淋巴結(jié))＞20%是預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素。近年來(lái),生物標(biāo)志物的迅速發(fā)展助力前列腺癌術(shù)后患者的精準(zhǔn)分層,其中研究較為深入的是Decipher基因檢測(cè),可以預(yù)測(cè)前列腺癌術(shù)后患者未來(lái)的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。2.3前列腺特異性膜抗原正電子發(fā)射斷層成像對(duì)術(shù)后放射治療的影響PERERA等[26]的研究納入4790例前列腺癌患者,結(jié)果顯示,PSA＜0.2ug/L時(shí),前列腺特異性膜抗原PET的病灶檢出率為33%:PSA為0.2~0.5ug/L時(shí),其病灶檢出率為45%。AFSHAR-OROMIEH等[27]的研究納入2533例前列腺癌患者,結(jié)果顯示,PSA＜0.2ug/L時(shí),前列腺特異性膜抗原PET/CT的病灶檢出率為43%，PSA為0.2~0.5ug/L時(shí),其病灶檢出率為58%，PSA為0.5~1ug/L時(shí),其病灶檢出率為72%。前列腺特異性膜抗原PET的結(jié)果可影響前列腺癌患者后續(xù)治療方案的制訂,影響方式主要包括:改變放射治療計(jì)劃(增加放射治療范圍和提高放射治療劑量)，增加全身用藥,如發(fā)現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移,可行轉(zhuǎn)移部位放療,如發(fā)現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移,需要聯(lián)合新型內(nèi)分泌治療藥物或化療。但這種治療方案的改變是否可提高前列腺癌患者的總生存期,目前尚無(wú)高級(jí)別的證據(jù)支持。另外對(duì)于術(shù)后即刻開(kāi)始內(nèi)分泌治療的患者,無(wú)需進(jìn)行前列腺特異性膜抗原PET檢查。2.4術(shù)后放射治療劑量：美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦前列腺癌的術(shù)后放射治療劑量為64~72Gy[28],范圍較為寬泛,尚缺乏更為個(gè)體化的推薦方案。目前國(guó)際上報(bào)道了2項(xiàng)關(guān)于前列腺癌術(shù)后放射治療劑量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),分別是北京大學(xué)第一醫(yī)院的研究[29]和歐洲的SAKK09/10研究[30]。北京大學(xué)第一醫(yī)院的研究率先公布結(jié)果,中位隨訪4.2年后,與傳統(tǒng)劑量(66Gy)比較,強(qiáng)化劑量(72Gy)放射治療后患者的生存結(jié)果和不良反應(yīng)均無(wú)顯著差異,但是在Gleason評(píng)分≥8分的亞組前列腺癌患者中,72Gy可使患者獲得優(yōu)于66Gy的無(wú)進(jìn)展生存期(P=0.0498)[29]。2021年SAKK09/10研究公布結(jié)果,其生存結(jié)果與北京大學(xué)第一醫(yī)院的研究相似,但不良反應(yīng)發(fā)生率更高[30]。目前北京大學(xué)第一醫(yī)院的研究的中位隨訪時(shí)間已經(jīng)達(dá)到7.5年,更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間進(jìn)一步體現(xiàn)出了強(qiáng)化劑量(72Gy)對(duì)Gleason評(píng)分≥8分前列腺癌患者的生存獲益(P=0.0118),進(jìn)一步的亞組分析結(jié)果顯示,術(shù)后多灶切緣陽(yáng)性的前列腺癌也需要更高的放射治療劑量[29]。2.5聯(lián)合治療對(duì)于術(shù)后僅有病理高危因素、無(wú)生化復(fù)發(fā)的前列腺癌患者,目前尚無(wú)輔助放射治療同時(shí)聯(lián)合內(nèi)分泌治療的臨床證據(jù)。但是對(duì)于生化失敗的前列腺癌患者,特別是PSA倍增時(shí)間短、惡性度高的前列腺癌患者,建議輔助內(nèi)分泌治療6個(gè)月左右。對(duì)于術(shù)后PSA倍增時(shí)間長(zhǎng)、PSA水平低的患者,可首先進(jìn)行挽救性放射治療,若放射治療后PSA水平下降,無(wú)需再進(jìn)行內(nèi)分泌治療[31]。另外分子分型也可指導(dǎo)術(shù)后內(nèi)分泌治療策略,若Decipher評(píng)分＞0.6分,建議行放射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。3、轉(zhuǎn)移性前列腺癌放射治療根據(jù)放射生物學(xué)理論,前列腺癌的a/β值較低,更適合大分割立體定向消融放射治療模式,對(duì)單發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者均可采用立體定向消融放射治療模式。對(duì)于無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)移性前列腺癌,是否能通過(guò)放射治療達(dá)到減瘤,并進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生存期值得進(jìn)一步討論。需要先甄別能夠從局部治療中獲益的前列腺癌人群,轉(zhuǎn)移性前列腺癌常見(jiàn)分類(lèi)方式包括按照腫瘤負(fù)荷(高瘤負(fù)荷、低瘤負(fù)荷)分類(lèi)和按照轉(zhuǎn)移時(shí)機(jī)(同時(shí)性、異時(shí)性)分類(lèi)。其中低瘤負(fù)荷,又稱(chēng)寡轉(zhuǎn)移,目前常定義為轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤5處,是一種介于無(wú)轉(zhuǎn)移和廣泛轉(zhuǎn)移的中間狀態(tài),有可能通過(guò)強(qiáng)化局部治療,獲得治愈機(jī)會(huì)。2018年以前,國(guó)際主流指南(美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南、美國(guó)泌尿?qū)W會(huì)指南、歐洲泌尿?qū)W會(huì)指南)對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的推薦治療方式僅有以雄激素剝奪療法為基石的藥物治療。2019年,隨著2項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(HORRAD研究和STAMPEDE研究)結(jié)果的發(fā)布,原發(fā)灶放射治療被證實(shí)可以延長(zhǎng)初診為寡轉(zhuǎn)移激素敏感性前列腺癌患者的總生存期,因此轉(zhuǎn)移性前列腺癌原發(fā)灶放射治療成為了指南中的1類(lèi)推薦,這是轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療原則的一個(gè)重要改變[32-33]。STAMPEDE研究中瘤負(fù)荷是采用CHAARTED研究中的定義,高瘤負(fù)荷的標(biāo)準(zhǔn)是4處及以上骨轉(zhuǎn)移灶+1處及以上轉(zhuǎn)移位置不在椎體/骨盆,或有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,需要注意的是,CHAARTED研究中所用的影像學(xué)檢查手段為傳統(tǒng)影像學(xué)檢查手段(CT和骨掃描)。新一代影像學(xué)檢查手段,如前列腺特異性膜抗原PET發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶數(shù)目是否還能沿用既往的寡轉(zhuǎn)移定義,仍是一個(gè)值得商榷的問(wèn)題。寡復(fù)發(fā),又稱(chēng)異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移,此類(lèi)患者在根治性前列腺切除術(shù)或放射治療后,原發(fā)灶得以控制,但復(fù)查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)PSA水平升高,進(jìn)一步行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。目前,前列腺特異性膜抗原PET檢查廣泛應(yīng)用于根治性前列腺切除術(shù)后生化失敗的前列腺癌患者中,其在PSA較低水平時(shí)即可檢查出臨床病灶。2項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(STOMP研究和ORIOLE研究)結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)移灶放射治療能夠延長(zhǎng)寡復(fù)發(fā)患者的無(wú)進(jìn)展生存期,推遲開(kāi)始內(nèi)分泌治療的時(shí)間[34-35]。目前,關(guān)于同時(shí)性和異時(shí)性前列腺癌患者內(nèi)分泌治療的方案和持續(xù)時(shí)間尚無(wú)定論。目前指南只推薦原發(fā)灶放射治療,從理論上講,只有所有病灶都接受了治療,才能阻止原發(fā)灶向轉(zhuǎn)移灶、轉(zhuǎn)移灶向轉(zhuǎn)移灶的播散,從而實(shí)現(xiàn)最大程度的減瘤,讓寡轉(zhuǎn)移患者得以向局限疾病的逆轉(zhuǎn),并可能達(dá)到根治的目的。因此,在臨床診療實(shí)踐中,北京大學(xué)第一醫(yī)院采用了原發(fā)灶+轉(zhuǎn)移灶“全覆蓋“的強(qiáng)化放射治療模式,初步結(jié)果顯示,對(duì)于寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者,“全覆蓋“放射治療模式安全、有效,且激素敏感性前列腺癌患者的預(yù)后優(yōu)于進(jìn)展至激素抵抗性階段再進(jìn)行“全覆蓋“放射治療,因此推薦轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者盡早接受“全覆蓋“放射治療?？傮w來(lái)說(shuō),各個(gè)分期前列腺癌的放射治療策略未來(lái)都會(huì)朝精準(zhǔn)化、個(gè)體化方向發(fā)展,且還需要更多中國(guó)人群的研究數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐。參考文獻(xiàn)：略。（出處：中國(guó)醫(yī)刊2023年第58卷第6期）

前列腺癌放射治療策略與進(jìn)展（綜述）作者：亓昕李洪振作者單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院放射治療科隨著調(diào)強(qiáng)放射治療、影像引導(dǎo)放射治療、立體?定向放射治療、質(zhì)子放射治療等放射治療技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步,前列腺癌的放射治療進(jìn)入了一個(gè)全新的精準(zhǔn)放射治療時(shí)代。精準(zhǔn)放射治療可在有效殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí),盡量避免或減少對(duì)腫瘤周?chē)＝M織的損傷,從可顯著提高前列腺癌放射治療的臨床療效,并可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。本文將對(duì)不同時(shí)期前列腺癌的放射治療策略與進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),?主要包括非轉(zhuǎn)移性前列腺癌的根治性放射治療、根治性前列腺切除術(shù)后的輔助放射治療或挽救性放射治療、轉(zhuǎn)移性前列腺癌原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的放射治療。?1、非轉(zhuǎn)移性前列腺癌的根治性放射治療1.1????提高放射治療劑量對(duì)生存的影響?MRC?RT01?隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明,提高放射治療劑量可以顯著改善非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的無(wú)生化失敗生存率[1]。目前對(duì)于局限期的低中危前列腺癌患者,推薦給予75.6~79.2Gy?的常規(guī)分割根治劑量:對(duì)于高危病例,建議給予81Gy以上的常規(guī)分割根治劑量[2]。需要強(qiáng)調(diào)的是,如此高的放射治療劑量必須建立在優(yōu)質(zhì)質(zhì)量控制的前提下,如采用每日影像引導(dǎo)放射治療可明顯減少不良反應(yīng),提高臨床療效。一項(xiàng)來(lái)自21個(gè)中心的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示,與采用每周影像引導(dǎo)放射治療比較,采用每日影像引導(dǎo)放射治療可顯著減少前列腺癌患者3級(jí)以上晚期直腸不良反?應(yīng)的發(fā)生,同時(shí)可改善前列腺癌患者的無(wú)生化失敗?生存率[3]。1.2????劑量分割模式多項(xiàng)研究均證實(shí),與常規(guī)分割根治劑量(1.8~2Gy/次)比較,中等分割根治劑量?(2.4~4Gy/次)模式可將前列腺癌患者的放射治療總時(shí)長(zhǎng)從過(guò)去的8周縮減至3~5周,且臨床療效更佳,患者依從性更好[4-8]。NOSSITER?等[9]?的研究報(bào)道,與前列腺癌常規(guī)分割根治劑量比較,中等分割根治劑量的治療失敗率更低,安全性方面兩者無(wú)顯著差異。?因此,目前國(guó)際主流指南均推薦,非轉(zhuǎn)?移性前列腺癌的根治性放射治療可以選擇中等分割?根治劑量替代常規(guī)分割根治劑量,可供參考的劑量分割模式有:3Gy×20次、2.7Gy×26次、2.5Gy×28?次以及2.8Gy×25次。與常規(guī)分割比較,大分割放射治療(單次劑量>?5Gy?,立體定向消融放射治療)能否提高前列腺癌患者的總生存率和腫瘤特異性生存率仍需要進(jìn)一步的?研究來(lái)證實(shí),但大分割放射治療可使患者消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的晚期不良反應(yīng)發(fā)生率顯著升高[10]。因此,?現(xiàn)階段推薦將大分割放射治療納入臨床研究的?范疇更為安全、合理。近年來(lái),為降低大分割放射治療可能帶來(lái)的直腸不良反應(yīng)發(fā)生率,國(guó)內(nèi)外均嘗試采用在直腸前壁和前列腺之間注射凝膠間隔物等新技術(shù)來(lái)解決,間?隔物可以顯著減少直腸高劑量照射區(qū)域[11]。1.3????局部加量：由于前列腺癌是多灶性病變,在影像學(xué)上很難發(fā)現(xiàn)所有衛(wèi)星病灶,所以過(guò)去都是將前列腺整體進(jìn)行高劑量放射治療。已有研究顯示,放射治療后前列腺穿刺活檢陽(yáng)性的前列腺癌患者的預(yù)后明顯差于前列腺穿刺活檢陰性的前列腺癌患者,?復(fù)發(fā)部位一般位于磁共振成像可見(jiàn)的結(jié)節(jié)處[12]。更為精準(zhǔn)的前列腺特異性膜抗原正電子發(fā)射斷層成像?(positron?emission?tomography?,PET)/計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed?tomography?,CT)和多參數(shù)磁共振?成像使得對(duì)前列腺癌臨床顯著病灶進(jìn)行局部加量成?為可能。局部加量的方式有常規(guī)分割序貫近距離加?量、常規(guī)分割同步加量以及立體定向消融放射治療同步加量等。FLAME?研究顯示,采用常規(guī)分割同步加量模式可顯著降低局限性中高危前列腺癌患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和遠(yuǎn)傳轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)[13]。目前,如何精準(zhǔn)定義局部加量區(qū)是研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn),已有研究顯示,采用前列腺特異性膜抗原PET/CT聯(lián)合多參數(shù)磁共振成像定義局部加量區(qū)的敏感度和特異度分別為?91%和84%[14]。因此,推薦采用前列腺特異性膜抗原?PET/CT?聯(lián)合多參數(shù)磁共振成像來(lái)定位前列腺癌病灶。1.4????聯(lián)合治療?ProtecT?研究發(fā)現(xiàn),局限期極低危、低危以及預(yù)后良好的中危前列腺癌患者采用單純根治性放射治療可以獲得與根治性前列腺切除術(shù)相同的臨床療效,無(wú)論采取手術(shù)還是單純放射治療,這部分患者的腫瘤特異性生存率均為99%,因此這類(lèi)患者采用放射治療時(shí)無(wú)須聯(lián)合雄激素剝奪療法[15]。對(duì)于預(yù)后不良的中危前列腺癌患者,與單純放射治療比較,采用同步短程雄激素剝奪療法+放射治療可以顯著降低其生化失敗率和疾病特異性死亡率[16]。對(duì)于高危、極高危、局部進(jìn)展期的前列腺癌患者，EORTC?22863研究結(jié)果顯示,與單純放射治療比較,長(zhǎng)程雄激素剝奪療法+放射治療可顯著改善患者的10年總生存率(39.8%比58.1%,HR=0.6,?P=0.0004)[17]。1.5????高惡性度前列腺癌的綜合治療：高惡性度前列腺癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高,因此,常需聯(lián)合其他全身治療手段,化療可能是有效方法。RTOG?0521研究結(jié)果顯示,在雄激素剝奪療法+放射治療放療的基礎(chǔ)上輔助多西他賽化療,可以改善高惡性度前列腺癌患者的4年總生存率(89%?比93%,HR=0.69,P=0.034)[18]。2、根治性前列腺切除術(shù)后的放射治療2.1????放射治療時(shí)機(jī)：輔助放射治療是指對(duì)具有病理?高危因素(pT2/pT3、切緣陽(yáng)性、Gleason?評(píng)分為8~?10?分)的前列腺癌根治性前列腺切除術(shù)后患者,待術(shù)后尿失禁緩解后進(jìn)行放射治療。挽救性放射治療是指對(duì)術(shù)后生化失敗的前列腺癌患者（術(shù)后前列腺特異性抗原(prostate?specifc?antigen?,PSA)水平未降至正常水平或降低后又升高,超過(guò)?0.1ug/L進(jìn)行?放射治療。關(guān)于術(shù)后輔助放射治療和挽救性放射治療的爭(zhēng)?論從未停止,率先獲得高級(jí)別證據(jù)支持的是輔助放射治療。4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(SWOG?8794研究、?EORTC?22911研究、ARO?9602研究、FinnProstateGroup?研究)評(píng)估了術(shù)后輔助放射治療的價(jià)值,結(jié)果顯示,對(duì)術(shù)后具有病理高危因素的前列腺癌患者,輔助放射治療可降低53%的生化復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[19-22]。但需要注意的是,在這4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,只有ARO9602研究納入患者的PSA?是處于測(cè)不出水平,其他3項(xiàng)研究中有1/3患者的PSA水平超過(guò)了0.2ng/ml?,?因而無(wú)法解釋清楚是挽救性放射治療還是輔助放射治療所起的作用。為了弄清挽救性放射治療是否可以替代輔助放射治療,3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RADICALS-RT?研究、?RAVES?研究、GETUG-AFU?17研究)比較了輔助放?射治療和挽救性放射治療的臨床療效[23-25]。截至目前這3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)只公布了無(wú)生化失敗生存率的結(jié)果,輔助放射治療和挽救性放射治療比較無(wú)顯著差異。值得注意的是,這3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)選擇的?患者均為術(shù)后進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較低的前列腺癌患者(pT3R0?或?pT2R1),其本身可能無(wú)法從輔助放射治療中顯著獲益。目前,國(guó)內(nèi)更多前列腺癌患者具有更高的Gleason?評(píng)分和切緣陽(yáng)性率,這部分人群更需要盡早進(jìn)行輔助放射治療。因此,仍推薦對(duì)術(shù)后具有高危病理因素者的前列腺癌患者行輔助放射治療,對(duì)術(shù)后無(wú)病理高危因素者但PSA?未降至正常水平或生化復(fù)發(fā)的前列腺癌患者行挽救性放射治療。2.2????復(fù)發(fā)高危因素和基因分型：術(shù)后國(guó)際泌尿病理協(xié)會(huì)分級(jí)≥3級(jí)、包膜受侵、精囊受侵、切緣陽(yáng)性是前列腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素,術(shù)后5年復(fù)?發(fā)率高達(dá)50%。對(duì)于術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者,?淋巴結(jié)清掃數(shù)目、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)包膜受侵是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子,淋巴結(jié)密度?(陽(yáng)性淋巴結(jié)/清掃淋巴結(jié))>20%是預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素。近年來(lái),生物標(biāo)志物的迅速發(fā)展助力前列腺癌術(shù)后患者的精準(zhǔn)分層,其中研究較為深入的是?Decipher?基因檢測(cè),可以預(yù)測(cè)前列腺癌術(shù)后患者未來(lái)的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。2.3????前列腺特異性膜抗原正電子發(fā)射斷層成像對(duì)術(shù)后放射治療的影響?PERERA等[26]?的研究納入4790?例前列腺癌患者,結(jié)果顯示,PSA?<0.2ug/L?時(shí),前?列腺特異性膜抗原PET的病灶檢出率為33%:PSA?為?0.2~0.5ug/L?時(shí),其病灶檢出率為?45%。AFSHAR-OROMIEH?等[27]?的研究納入2533例前列腺癌患者,結(jié)果顯示,PSA?<0.2ug/L?時(shí),前列腺特異性膜抗原?PET/CT?的病灶檢出率為43%，PSA為0.2~0.5ug/L?時(shí),其病灶檢出率為?58%，PSA?為0.5~1ug/L?時(shí),?其病灶檢出率為72%。前列腺特異性膜抗原PET的結(jié)果可影響前列腺癌患者后續(xù)治療方案的制訂,影響方式主要包括:改變放射治療計(jì)劃(增加放射治?療范圍和提高放射治療劑量)，增加全身用藥,如發(fā)現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移,?可行轉(zhuǎn)移部位放療,如發(fā)現(xiàn)多發(fā)轉(zhuǎn)移,?需要聯(lián)合新型內(nèi)分泌治療藥物或化療。但這種治療方案的改變是否可提高前列腺癌患者的總生存期,?目前尚無(wú)高級(jí)別的證據(jù)支持。另外對(duì)于術(shù)后即刻開(kāi)?始內(nèi)分泌治療的患者,無(wú)需進(jìn)行前列腺特異性膜抗原?PET檢查。2.4????術(shù)后放射治療劑量：美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦前列腺癌的術(shù)后放射治療劑量為64~72Gy[28],?范圍較為寬泛,尚缺乏更為個(gè)體化的推薦方案。目前國(guó)際上報(bào)道了2項(xiàng)關(guān)于前列腺癌術(shù)后放射治療劑量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),分別是北京大學(xué)第一醫(yī)院的研究[29]?和歐洲的SAKK09/10研究[30]。北京大學(xué)第一醫(yī)院的研究率先公布結(jié)果,中位隨訪4.2年后,與傳統(tǒng)劑量(66Gy)?比較,強(qiáng)化劑量(72Gy)放射治療后患者的生存結(jié)果和不良反應(yīng)均無(wú)顯著差異,但是在Gleason評(píng)分≥8分的亞組前列腺癌患者中,72Gy可使患者獲得優(yōu)于66Gy?的無(wú)進(jìn)展生存期(P=0.0498)[29]。2021年SAKK09/10研究公布結(jié)果,其生存結(jié)果與北京大學(xué)第一醫(yī)院的研究相似,但不良反應(yīng)發(fā)生率更高[30]。目前北京大學(xué)第一醫(yī)院的研究的中位隨訪時(shí)間已經(jīng)達(dá)到7.5年,更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間進(jìn)一步體現(xiàn)出了強(qiáng)化劑量(72Gy)對(duì)Gleason?評(píng)分≥8分前列腺癌患者的生存獲益(P=0.0118),進(jìn)一步的亞組分析結(jié)?果顯示,術(shù)后多灶切緣陽(yáng)性的前列腺癌也需要更高?的放射治療劑量[29]。2.5????聯(lián)合治療對(duì)于術(shù)后僅有病理高危因素、無(wú)生化復(fù)發(fā)的前列腺癌患者,目前尚無(wú)輔助放射治療同時(shí)聯(lián)合內(nèi)分泌治療的臨床證據(jù)。但是對(duì)于生化失敗的前列腺癌患者,特別是PSA?倍增時(shí)間短、惡性度高的前列腺癌患者,建議輔助內(nèi)分泌治療6個(gè)月左?右。對(duì)于術(shù)后PSA?倍增時(shí)間長(zhǎng)、PSA水平低的患者,?可首先進(jìn)行挽救性放射治療,若放射治療后PSA?水平下降,無(wú)需再進(jìn)行內(nèi)分泌治療[31]。另外分子分型也可指導(dǎo)術(shù)后內(nèi)分泌治療策略,若Decipher?評(píng)分>?0.6分,建議行放射治療聯(lián)合內(nèi)分泌治療。3、轉(zhuǎn)移性前列腺癌放射治療根據(jù)放射生物學(xué)理論,前列腺癌的a/β值較低,?更適合大分割立體定向消融放射治療模式,對(duì)單發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者均可采用立體定向消融放射治療模式。對(duì)于無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)移性前列腺癌,是否能通過(guò)放射治療達(dá)到減瘤,并進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生存期值得進(jìn)一步討論。需要先甄別能夠從局部治療中獲益的前列腺癌人群,轉(zhuǎn)移性前列腺癌常見(jiàn)分類(lèi)方式包括按照腫瘤負(fù)荷(高瘤負(fù)荷、低瘤負(fù)荷)分類(lèi)和按照轉(zhuǎn)移時(shí)機(jī)?(同時(shí)性、異時(shí)性)分類(lèi)。其中低瘤負(fù)荷,?又稱(chēng)寡轉(zhuǎn)移,目前常定義為轉(zhuǎn)移灶數(shù)目≤5處,是?一種介于無(wú)轉(zhuǎn)移和廣泛轉(zhuǎn)移的中間狀態(tài),有可能通過(guò)強(qiáng)化局部治療,獲得治愈機(jī)會(huì)。2018年以前,國(guó)際主流指南(美國(guó)國(guó)家綜合?癌癥網(wǎng)絡(luò)指南、美國(guó)泌尿?qū)W會(huì)指南、歐洲泌尿?qū)W會(huì)?指南)對(duì)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的推薦治療方式僅有以雄激素剝奪療法為基石的藥物治療。2019年,隨著?2項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(HORRAD?研究和?STAMPEDE?研究)結(jié)果的發(fā)布,原發(fā)灶放射治療被證實(shí)可以延長(zhǎng)初診為寡轉(zhuǎn)移激素敏感性前列腺癌患?者的總生存期,因此轉(zhuǎn)移性前列腺癌原發(fā)灶放射治?療成為了指南中的1類(lèi)推薦,這是轉(zhuǎn)移性前列腺癌?治療原則的一個(gè)重要改變[32-33]。STAMPEDE?研究中瘤負(fù)荷是采用?CHAARTED研究中的定義,高瘤負(fù)荷的標(biāo)準(zhǔn)是4處及以上骨轉(zhuǎn)移灶+1處及以上轉(zhuǎn)移位置不在椎體/骨盆,或有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,需要注意的是,CHAARTED?研究中所用的影像學(xué)檢查手段為傳統(tǒng)影像學(xué)檢查手段(CT?和骨掃?描)。新一代影像學(xué)檢查手段,如前列腺特異性膜抗?原PET?發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶數(shù)目是否還能沿用既往的寡轉(zhuǎn)移定義,仍是一個(gè)值得商榷的問(wèn)題。寡復(fù)發(fā),又稱(chēng)異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移,此類(lèi)患者在根治?性前列腺切除術(shù)或放射治療后,原發(fā)灶得以控制,?但復(fù)查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)PSA?水平升高,進(jìn)一步行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。目前,前列腺特異性膜抗原PET?檢查廣泛應(yīng)用于根治性前列腺切除術(shù)后生化失敗的前列腺癌患者中,其在PSA?較低水平時(shí)即可檢查出臨床病灶。2項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(STOMP?研究?和ORIOLE?研究)結(jié)果顯示,轉(zhuǎn)移灶放射治療能夠?延長(zhǎng)寡復(fù)發(fā)患者的無(wú)進(jìn)展生存期,推遲開(kāi)始內(nèi)分泌?治療的時(shí)間[34-35]?。目前,關(guān)于同時(shí)性和異時(shí)性前列腺癌患者內(nèi)分泌治療的方案和持續(xù)時(shí)間尚無(wú)定論。目前指南只推薦原發(fā)灶放射治療,從理論上講,?只有所有病灶都接受了治療,才能阻止原發(fā)灶向轉(zhuǎn)移灶、轉(zhuǎn)移灶向轉(zhuǎn)移灶的播散,從而實(shí)現(xiàn)最大程度的減瘤,讓寡轉(zhuǎn)移患者得以向局限疾病的逆轉(zhuǎn),并可能達(dá)到根治的目的。因此,在臨床診療實(shí)踐中,?北京大學(xué)第一醫(yī)院采用了原發(fā)灶+轉(zhuǎn)移灶"全覆蓋"?的強(qiáng)化放射治療模式,初步結(jié)果顯示,對(duì)于寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者,"全覆蓋"放射治療模式安全、有效,且激素敏感性前列腺癌患者的預(yù)后優(yōu)于進(jìn)展至激素抵抗性階段再進(jìn)行"全覆蓋"放射治療,因此推薦轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者盡早接受"全覆蓋"放射治療?？傮w來(lái)說(shuō),各個(gè)分期前列腺癌的放射治療策略?未來(lái)都會(huì)朝精準(zhǔn)化、個(gè)體化方向發(fā)展,且還需要更多中國(guó)人群的研究數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步指導(dǎo)臨床實(shí)踐。?參考文獻(xiàn)：略。（出處：中國(guó)醫(yī)刊2023年第58卷第6期）

寡轉(zhuǎn)移前列腺癌放療的研究進(jìn)展作者：亓昕、李洪振北京大學(xué)第一醫(yī)院前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2023年美國(guó)前列腺癌新發(fā)病例位居美國(guó)男性腫瘤第一位，死亡率位居第二位。我國(guó)的前列腺癌發(fā)病率和死亡率與西方國(guó)家相比較低，但隨著人均壽命的延長(zhǎng)和前列腺特異性抗原（Prostatespecificantigen，PSA）檢查的廣泛應(yīng)用，前列腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)，2016年在惡性腫瘤新發(fā)病例中居第六位。在不同國(guó)家和地區(qū)之間，前列腺癌發(fā)病率存在巨大差異，發(fā)達(dá)國(guó)家是發(fā)展中國(guó)家的5倍以上。主要受累人群是老年患者，隨著社會(huì)人口老齡化，前列腺癌將成為各個(gè)國(guó)家面臨的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。在中國(guó)，超過(guò)30%的前列腺癌在確診時(shí)就有轉(zhuǎn)移，還有一部分患者經(jīng)過(guò)根治性治療后，在復(fù)查中出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。在第八版AJCCTNM分期中，IV期前列腺癌定義為轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)（N1）或非區(qū)域淋巴結(jié)淋巴結(jié)（M1a）或骨（M1b）或內(nèi)臟器官（M1c）的患者。一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，預(yù)后要差于局限期患者。如何提高轉(zhuǎn)移患者的療效，是前列腺癌治療面臨的重要問(wèn)題。過(guò)去，轉(zhuǎn)移性前列腺癌以全身藥物治療為主。近年來(lái)，放射治療越來(lái)越多的參與到轉(zhuǎn)移患者，特別是寡轉(zhuǎn)移患者的治療中，取得了比單純藥物治療更好的療效。本綜述針對(duì)寡轉(zhuǎn)移前列腺癌，從①寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的定義與治療策略；②放療在寡轉(zhuǎn)移前列腺癌中的實(shí)施與療效；③寡轉(zhuǎn)移前列腺癌放療后的復(fù)發(fā)模式與生物標(biāo)記物這三方面進(jìn)行綜述，探討寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的放射治療的進(jìn)展和未來(lái)發(fā)展方向。一、寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的定義與治療策略1、寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的定義1995年Hellman和Weichselbaum教授提出寡轉(zhuǎn)移是一種惡性腫瘤介于局部病灶和廣泛轉(zhuǎn)移的中間狀態(tài)，這類(lèi)患者有望通過(guò)局部治療達(dá)到治愈。寡轉(zhuǎn)移概念的提出，對(duì)腫瘤治療領(lǐng)域的貢獻(xiàn)是從轉(zhuǎn)移患者中挑選出一部分人群，通過(guò)治療轉(zhuǎn)移病灶，延遲疾病進(jìn)展而改變轉(zhuǎn)移性疾病的自然病程，并最終改善生存結(jié)果，讓一部分患者達(dá)到無(wú)瘤或治愈狀態(tài)。不僅為患者帶來(lái)生存獲益，還能減輕家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的定義，業(yè)界最關(guān)注的是轉(zhuǎn)移灶數(shù)目。CHAARTED研究中，低瘤負(fù)荷（寡轉(zhuǎn)移）的定義是＜4處骨轉(zhuǎn)移灶，且不伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。后續(xù)多項(xiàng)研究使用了CHARRTED研究的定義，包括證實(shí)原發(fā)灶放療可以獲益的STAMPEDE研究。需要注意的是，臨床研究中判斷轉(zhuǎn)移灶所用的影像學(xué)檢查多數(shù)為傳統(tǒng)手段（CT和骨掃描）。在新一代影像學(xué)檢查條件下（PET、多參數(shù)核磁）發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶，數(shù)目能否沿用過(guò)去的寡轉(zhuǎn)移定義，是一個(gè)值得商榷的問(wèn)題。前列腺癌的檢查手段和治療手段始終處于快速發(fā)展的進(jìn)程中，許多問(wèn)題在沒(méi)有明確結(jié)論的時(shí)候，可能就會(huì)被新的檢查和治療手段所取代。除了轉(zhuǎn)移灶數(shù)量，轉(zhuǎn)移部位也值得關(guān)注。在一項(xiàng)STAMPEDE研究二次分析[30]中發(fā)現(xiàn)，僅有非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者整體預(yù)后好于骨轉(zhuǎn)移者，從雄激素剝奪治療（Androgendeprivationtherapy，ADT）和化療中獲益的趨勢(shì)更明顯。另外，腫瘤惡性度也可能是寡轉(zhuǎn)移定于需要考慮的，LATITUDE研究中，將GS≥8作為高危的標(biāo)準(zhǔn)之一。筆者認(rèn)為，未來(lái)寡轉(zhuǎn)移的定義，可借鑒ESTRO和EORTC共識(shí)[34]所提及的，能夠安全有效的完成所有病灶局部處理的觀點(diǎn)。2、寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的分類(lèi)和治療選擇ESTRO和EORTC共識(shí)將腫瘤寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)按照其發(fā)生在病程中的不同階段劃分為4類(lèi)：①初診寡轉(zhuǎn)移（De-novo）：初診轉(zhuǎn)移性疾病，病灶數(shù)量較少；②寡復(fù)發(fā)：初診無(wú)轉(zhuǎn)移，根治性治療后，隨診中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶，且數(shù)量較少；③寡進(jìn)展：經(jīng)系統(tǒng)治療后，少數(shù)病灶影像學(xué)進(jìn)展。④寡殘留：經(jīng)系統(tǒng)治療后，少數(shù)病灶殘留并有活性。?針對(duì)以上轉(zhuǎn)移時(shí)機(jī)和狀態(tài)，需要采取不同的治療策略。①初診寡轉(zhuǎn)移：2018年以前，主流指南（NCCN、EAU、AUA）推薦的治療僅有以ADT為基石的藥物治療。隨著技術(shù)進(jìn)步，放療毒性減輕，寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的治療策略逐漸發(fā)生變化。多項(xiàng)回顧研究表明，轉(zhuǎn)移灶較少患者中，局部放療可獲生存受益，特別是基線PSA值較低、T分期較低、僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和GS評(píng)分較低的患者中，局部放療的生存獲益更大。2019年，隨著兩項(xiàng)RCT（HORRAD和STAMPEDE）結(jié)果的發(fā)布，原發(fā)灶放療被證實(shí)可以延長(zhǎng)初診寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的生存，原發(fā)灶放療意義在于獲得原發(fā)腫瘤的控制，消除轉(zhuǎn)移的來(lái)源，阻止可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)，控制局部癥狀。目前前列腺原發(fā)灶放療在國(guó)際權(quán)威指南中被列為I類(lèi)推薦。?②寡復(fù)發(fā)（異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移）：根治性手術(shù)或放療后，復(fù)查影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。尤其是目前PSMAPET廣泛應(yīng)用于根治后生化失敗患者，在PSA較低水平即可檢查出臨床病灶，為局部放療提供了精準(zhǔn)定位的條件。這類(lèi)患者有可能通過(guò)轉(zhuǎn)移灶放療達(dá)到二次根治，免于或推遲內(nèi)分泌治療，提高生活質(zhì)量。寡復(fù)發(fā)患者行轉(zhuǎn)移灶放療有兩項(xiàng)經(jīng)典RCT研究（STOMP和ORIOLE），入組原發(fā)灶經(jīng)根治性治療后異時(shí)性寡轉(zhuǎn)移病例，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目1-3，均未接受ADT，隨機(jī)分為轉(zhuǎn)移灶放療組和觀察組，結(jié)果顯示放療可以延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，推遲開(kāi)始內(nèi)分泌治療時(shí)間。值得注意的是，包括上述兩項(xiàng)研究的大多數(shù)針對(duì)寡復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶放療的研究，都將試圖避免ADT及相關(guān)不良反應(yīng)作為研究的假設(shè)和目標(biāo)。目前，局部治療、全身治療是否需要聯(lián)合？如何聯(lián)合？尚不清楚。未來(lái)針對(duì)這類(lèi)寡復(fù)發(fā)人群的診療方向是通過(guò)分子和基因?qū)用娴纳飿?biāo)記物預(yù)測(cè)預(yù)后和療效，指導(dǎo)具體哪部分患者可能免于全身治療。?③寡進(jìn)展：此類(lèi)前列腺癌患者是初診時(shí)多發(fā)轉(zhuǎn)移，一線內(nèi)分泌藥物治療后，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)全身多數(shù)轉(zhuǎn)移灶穩(wěn)定、僅少數(shù)病灶進(jìn)展的狀態(tài)。出現(xiàn)寡進(jìn)展的最主要原因在于腫瘤異質(zhì)性的存在，個(gè)別病灶對(duì)內(nèi)分泌治療耐藥。依據(jù)現(xiàn)有指南，進(jìn)入mCRPC后，應(yīng)采用二線藥物治療方案，包括新型內(nèi)分泌治療藥物、化療、靶向治療、核素治療、免疫治療等。但前列腺癌二線治療往往毒性大，且總體療效欠佳。對(duì)于進(jìn)展病灶采取控制力更強(qiáng)的局部放療，可以有效的消滅這些異質(zhì)性病灶，使得患者整體恢復(fù)對(duì)于內(nèi)分泌治療的敏感性。一項(xiàng)多中心回顧性研究[69]入組mCRPC寡進(jìn)展患者，給予進(jìn)展病灶局部放療，結(jié)果顯示放療后中位進(jìn)展至下一階段系統(tǒng)治療時(shí)間為11.1個(gè)月，中位無(wú)影像進(jìn)展時(shí)間為12.3個(gè)月。多因素分析顯示診斷mCRPC時(shí)的轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、診斷mCRPC的PSA倍增時(shí)間是生存的獨(dú)立預(yù)后因素。放療適用于寡進(jìn)展患者，特別是高齡或一般狀況差，無(wú)法耐受化療、核素治療、PARP抑制劑等毒副作用更大治療的患者。另外，對(duì)于更為后線的多發(fā)轉(zhuǎn)移mCRPC患者，可以嘗試SABR與免疫的聯(lián)合用藥，研究顯示SABR可激活腫瘤免疫，改善PD1或PDL1免疫治療的效果。一項(xiàng)澳大利亞的多中心單臂II期臨床研究ICE-PAC研究入組多發(fā)轉(zhuǎn)移mCRPC患者，選取1-2處轉(zhuǎn)移灶給予SABR20Gy/1f，聯(lián)合阿維單抗免疫治療，DCR為48%，放療外病灶ORR達(dá)33%，中位rPFS時(shí)間8.4個(gè)月，中位OS14.1個(gè)月，明顯優(yōu)于免疫治療單藥的數(shù)據(jù)，并且不良反應(yīng)可耐受。????④寡殘留是指初診時(shí)為多發(fā)轉(zhuǎn)移，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)治療后多數(shù)病灶得到控制，少數(shù)病灶殘留、有活性的寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)。確定寡殘留狀態(tài)高度依賴(lài)于新一代功能影像學(xué)檢查如PET或MR成像。過(guò)去對(duì)于其他瘤種如肺癌，有寡殘留行局部鞏固放療帶來(lái)臨床獲益的數(shù)據(jù)，但是對(duì)于前列腺癌，在疾病出現(xiàn)進(jìn)展之前，行殘留病灶放療能否延長(zhǎng)藥物治療的有效時(shí)間，進(jìn)而提高生存，目前尚無(wú)臨床研究和數(shù)據(jù)公布。二、放療在寡轉(zhuǎn)移前列腺癌中的實(shí)施與療效1、現(xiàn)代放療技術(shù)在轉(zhuǎn)移性腫瘤治療中的應(yīng)用近年來(lái)，調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulatedradiationtherapy，IMRT）以及容積調(diào)強(qiáng)（volumetricarcradiationtherapy，VMAT）技術(shù)，在此基礎(chǔ)之上的全程影像引導(dǎo)（imageguidedradiationtherapy,IGRT）已經(jīng)成為國(guó)內(nèi)大醫(yī)院的主流放療技術(shù)。低毒條件下的局部治愈性放療使得寡轉(zhuǎn)移局部放療逐漸被業(yè)界接受。更加高效、準(zhǔn)確的立體定向消融放療（Stereotacticablativeradiotherapy，SABR）是目前最常使用的轉(zhuǎn)移灶放療劑量分割模式，已經(jīng)被證明是安全、經(jīng)濟(jì)、有效的局部治療手段。2021年發(fā)表在JAMAOncology上的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述和Meta分析[75]總結(jié)了目前多瘤種轉(zhuǎn)移灶放療的安全性和臨床療效，回顧過(guò)去15年內(nèi)發(fā)表的21項(xiàng)研究，包括943例患者和1290個(gè)病灶，SABR模式次數(shù)≤8次，單次劑量≥5Gy，中位隨訪時(shí)間為16.9個(gè)月，最常見(jiàn)的原發(fā)部位為前列腺(22.9%)、結(jié)腸(16.6%)、乳腺(13.1%)和肺(12.8%)。急性期3-5級(jí)副反應(yīng)發(fā)生率為1.2%，晚期3-5級(jí)副反應(yīng)發(fā)生率為1.7%，1年局部控制了為94.7%，1年OS為85.4%，1年P(guān)FS為51.4%，結(jié)果顯示SABR對(duì)寡轉(zhuǎn)移治療是安全有效的。國(guó)際上具有廣泛影響力的SABR-COMET系列研究，針對(duì)多瘤種寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)下進(jìn)行轉(zhuǎn)移灶放療進(jìn)行療效探索。該系列的第一個(gè)研究是一項(xiàng)II期RCT，在2012年至2016年間納入轉(zhuǎn)移灶數(shù)目在1-5個(gè)的99名實(shí)體瘤患者，乳腺癌18例，肺癌18例，結(jié)直腸癌18例和前列腺癌16例，1:2隨機(jī)分配至對(duì)照組（SOC）（n=33)和試驗(yàn)組（SOC+SABR）（n=66)，2020年公布了長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，中位隨訪時(shí)間51個(gè)月，SOC組和SOC+SABR組的5年總生存率分別為17.7%vs.42.3%，中位生存期分別為28個(gè)月vs.50個(gè)月，差異顯著。在此II期研究基礎(chǔ)上，繼續(xù)開(kāi)展III期研究SABR-COMET-3，入組轉(zhuǎn)移灶數(shù)目1-3枚，并對(duì)不同轉(zhuǎn)移灶放療劑量分割模式做出了推薦，例如前列腺癌最常見(jiàn)的骨轉(zhuǎn)移灶推薦給予35Gy/5f或24Gy/2f。椎體轉(zhuǎn)移灶的勾畫(huà)參照國(guó)際脊椎立體定向放療共識(shí)和指南。同期開(kāi)展的還有SABR-COMET-10，入組條件中將轉(zhuǎn)移灶數(shù)目提高至4-10枚，目前尚未公布結(jié)果，讓我們拭目以待。SABR作為安全有效的腫瘤局部治療手段，如何與系統(tǒng)治療排兵布陣，特別是在預(yù)期壽命有限的患者中，權(quán)衡生活質(zhì)量、治療效果與可能帶來(lái)的毒副作用，為腫瘤患者提供個(gè)體化的最優(yōu)治療方案，是越來(lái)越值得重視和考驗(yàn)醫(yī)生的問(wèn)題。2、放療用于寡轉(zhuǎn)移前列腺癌在各瘤種的橫向?qū)Ρ戎?，前列腺癌是更加適合大分割SABR放療模式的。根據(jù)放射生物學(xué)理論，前列腺癌的α/β值低，單次大劑量放療能更好的拉開(kāi)腫瘤損傷與正常組織修復(fù)之間差距。關(guān)于前列腺癌轉(zhuǎn)移灶放療的局部控制率，有Meta分析[83]納入了23項(xiàng)研究1441個(gè)病灶（骨轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移），BED3＞100Gy時(shí)局部控制率能夠達(dá)到95%以上?，進(jìn)一步提高劑量至＞130Gy時(shí)并未進(jìn)一步提高局部控制，因此推薦前列腺癌轉(zhuǎn)移灶放療時(shí)BED3＞100Gy。對(duì)單發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移均可采用SABR放療模式。對(duì)于腹膜后、縱隔、頸部等多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)法SABR的病例，可以嘗試在確保正常器官（如小腸、脊髓）安全的前提下，行中等分割放療，或腫瘤中心遠(yuǎn)離正常器官的區(qū)域行部分大分割放療。前列腺癌轉(zhuǎn)移灶的影像學(xué)診斷，PSMAPET具有較高的敏感性與特異性。PSMAPET引導(dǎo)下的精準(zhǔn)放療成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。一項(xiàng)II期單中心單臂研究[88]入組根治術(shù)+術(shù)后放療后PSA升高（0.4-3ng/ml）患者，常規(guī)影像學(xué)檢查陰性，未行ADT治療，所有患者行PSMAPET/CT，對(duì)轉(zhuǎn)移灶行SABR或手術(shù)。72例患者中37例（51%）有PSMA探測(cè)到的寡復(fù)發(fā)病灶，10例行手術(shù)，27例行SABR，中位隨訪時(shí)間15.9個(gè)月，60%患者實(shí)現(xiàn)了生化控制，其中22%CR（PSA下降100%）達(dá)到治愈，38%PR（PSA較基線下降50%以上），中位PSA進(jìn)展時(shí)間17.7個(gè)月，PSMAPET指導(dǎo)的局部治療可中位推遲1.5年的全身治療。該研究設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)之處是全部患者都行術(shù)后放療，去除了瘤床復(fù)發(fā)的因素，而且患者均為傳統(tǒng)影像學(xué)檢查陰性者，突出了新一代影像檢查手段的重要性。三、寡轉(zhuǎn)移前列腺癌放療后的復(fù)發(fā)模式與生物標(biāo)記物1、放療后復(fù)發(fā)模式一項(xiàng)來(lái)自約翰霍普金斯醫(yī)院的研究，報(bào)告了轉(zhuǎn)移灶局部治療后的復(fù)發(fā)和進(jìn)展模式，對(duì)于258名寡轉(zhuǎn)移患者（474個(gè)轉(zhuǎn)移病灶）。中位隨訪25.2個(gè)月，50.4%的患者同時(shí)接受ADT治療，最初僅有骨轉(zhuǎn)移灶的患者中，86.5%復(fù)發(fā)仍然是骨轉(zhuǎn)移。最初僅有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，64.5%復(fù)發(fā)仍然是淋巴結(jié)，另外32.3%在進(jìn)展時(shí)出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)移。該研究將進(jìn)展模式分為3類(lèi)：I類(lèi)為放療后長(zhǎng)期控制，發(fā)生率為40.9%；II類(lèi)為≤3處寡進(jìn)展，發(fā)生率為36%，其中包括7.9%的患者為PSA復(fù)發(fā)但無(wú)轉(zhuǎn)移，該組患者進(jìn)展病灶經(jīng)過(guò)再次治療還能達(dá)到疾病穩(wěn)定狀態(tài)；III類(lèi)為＞3處病灶多發(fā)進(jìn)展，發(fā)生率為23.1%。這項(xiàng)研究帶來(lái)的思考在于，如何在局部治療之前發(fā)現(xiàn)誰(shuí)是第III類(lèi)患者？可能需要借助于更敏感的成像技術(shù)，如膽堿、NaF、PSMA等更準(zhǔn)確的手段探測(cè)病灶，另外還可能從分子和基因?qū)用娣治龌颊叱霈F(xiàn)異質(zhì)性的原因。?2、寡轉(zhuǎn)移前列腺癌的生物標(biāo)記物及放療效果關(guān)聯(lián)寡轉(zhuǎn)移患者基因組學(xué)和預(yù)后的研究較少。一項(xiàng)研究，匯總分析了STOMP和ORIOLE入組患者的病理標(biāo)本基因表達(dá)（包含ATM、BRCA1/2、Rb1或TP53致病突變）對(duì)局部治療療效的預(yù)測(cè)能力，中位隨訪52.5個(gè)月合并分析顯示，兩項(xiàng)研究中易感基因突變的發(fā)生率為24.3%，無(wú)論是否存在易感基因突變，轉(zhuǎn)移灶局部放療均可獲得生存受益，且突變陽(yáng)性組從局部治療中獲益更大（易感基因突變陽(yáng)性組：HR0.05，p<0.01；易感基因突變陰性組：HR0.42，p=0.01；交互檢驗(yàn)p=0.12）。但含有有害突變的患者總體預(yù)后差，因此這部分患者，后續(xù)應(yīng)該接受強(qiáng)力的全身治療。?綜上，對(duì)于寡轉(zhuǎn)移前列腺癌，在藥物治療的基礎(chǔ)上，原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶的局部放療可以提高改善患者疾病進(jìn)展時(shí)間，并可提高總生存。SABR作為一種有效、安全、經(jīng)濟(jì)的手段，適用于多種情況下的轉(zhuǎn)移患者。新一代影像技術(shù)可以幫助醫(yī)生選擇更合理的治療策略。展望未來(lái)，我們期待能發(fā)現(xiàn)更多潛在的分子生物標(biāo)記物，幫助臨床醫(yī)生決策寡轉(zhuǎn)移前列腺癌治療。