二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12~24小時(shí)大約可清除90%。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍對(duì)腎臟沒(méi)有損害。 二甲雙胍通過(guò)胃腸道吸收進(jìn)行血液循環(huán)，幾乎不與血漿白蛋白結(jié)合，不經(jīng)過(guò)肝臟代謝，在體內(nèi)也不降解，而是直接作用于肝臟和肌肉, 減少肝糖異生, 增加肌肉對(duì)葡萄糖的利用酵解。因此，二甲雙胍無(wú)肝毒性。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 100730 付研 王大為利尿劑從20世紀(jì)40年代開(kāi)始應(yīng)用于心力衰竭（HF，heart failure）的治療，至今仍是急、慢性心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療方案中必不可少的藥物。與其他治療心力衰竭的藥物相比，利尿劑是迅速緩解心力衰竭急性發(fā)作癥狀的首選藥物，可使肺水腫和外周水腫在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)消退,并能有效控制液體潴留。利尿劑使用恰當(dāng)與否不僅與不良反應(yīng)的出現(xiàn)密切相關(guān)而且還會(huì)顯著影響其他治療心力衰竭藥物的療效，從而影響患者的預(yù)后。因此，合理使用利尿劑是治療急、慢性心力衰竭尤其是重癥心力衰竭的基石。一 利尿劑的應(yīng)用現(xiàn)狀回顧利尿劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用歷史，我們發(fā)現(xiàn)，數(shù)十年的臨床應(yīng)用，已經(jīng)讓臨床醫(yī)生對(duì)于利尿劑快速利尿及改善癥狀的療效達(dá)成共識(shí)。美國(guó)每年有100萬(wàn)患者因急性失代償性心力衰竭（ADHF，acute decompensated heart failure）住院，其中90％的患者應(yīng)用利尿劑，足見(jiàn)利尿劑在HF治療中應(yīng)用的普遍性。盡管對(duì)于利尿劑的用法積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，但高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)卻很少。目前，由于沒(méi)有確切的證據(jù)指導(dǎo)利尿劑的使用，造成不同醫(yī)療單位、不同醫(yī)生在實(shí)際臨床工作中對(duì)該藥的使用方式和劑量存在很大差異。如果利尿劑使用不當(dāng),反而會(huì)造成患者病死率的增加,因此,必須重視利尿劑的科學(xué)與合理應(yīng)用,盡量避免不良反應(yīng),使患者從中受益。二 利尿劑的種類(lèi)與特點(diǎn)合理應(yīng)用利尿劑,首先要對(duì)利尿劑的藥理特點(diǎn)有所了解。常用的利尿劑有袢利尿劑和噻嗪類(lèi)利尿劑。不同的利尿劑作用部位不同，作用機(jī)制也各不相同。利尿劑的藥理效應(yīng)由該藥到達(dá)其作用位點(diǎn)的劑量(由尿流速度決定) 和利鈉反應(yīng)的關(guān)系決定，這種關(guān)系適用于所有利尿劑。醛固酮受體拮抗劑，主要適用于中、重度心力衰竭，NYHA分級(jí)心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者及急性心肌梗死后并發(fā)HF的患者，但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能和可能發(fā)生的高鉀血癥。但HF治療中應(yīng)用此類(lèi)藥物的目的是生物學(xué)治療，所以藥物劑量不宜過(guò)大，如螺內(nèi)酯用量為10-20 mg/d。作用于遠(yuǎn)曲腎小管的噻嗪類(lèi)利尿劑增加尿鈉排泄的分?jǐn)?shù)僅為鈉濾過(guò)負(fù)荷的5%-10%，并減少游離水的清除，在腎功能中度損害（肌酐清除率＜30 ml/min)時(shí)失效。所以,噻嗪類(lèi)利尿劑僅適用于有輕度液體潴留、伴有高血壓而腎功能正常的HF患者。氫氯噻嗪100 mg/d時(shí)就已達(dá)最大效應(yīng)（劑量-效應(yīng)曲線已達(dá)平臺(tái)期），再增加劑量有害無(wú)利。袢利尿劑增加尿鈉排泄可達(dá)鈉濾過(guò)負(fù)荷的20%-25%，且能加強(qiáng)游離水的清除,劑量與效應(yīng)呈線性關(guān)系。藥物的藥理特點(diǎn)決定了袢利尿劑（如呋塞米或托拉塞米）是多數(shù)HF患者尤其是重癥HF急性期的首選藥物，特別適用于有明顯液體潴留或伴有腎功能受損的患者。所以,重癥心力衰竭利尿劑的合理應(yīng)用主要指袢利尿劑的合理使用。三 利尿劑與心力衰竭預(yù)后的循證醫(yī)學(xué)利尿劑對(duì)HF病死率的影響仍無(wú)確切結(jié)論。短期臨床對(duì)照研究［1］顯示常規(guī)利尿劑治療可以提高患者活動(dòng)量、降低慢性HF患者的病死率，并減少HF的惡化。而Eshaghian等［2］研究者所進(jìn)行的一項(xiàng)長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照研究表明使用利尿劑可以增加HF患者死亡危險(xiǎn)，且袢利尿劑與HF死亡率呈劑量依賴關(guān)系，隨著每日呋噻米劑量增加，4組患者的生存率逐漸下降( 83%、81%、68%、53%)。在SOLVD 研究［3］中納入左室射血分?jǐn)?shù)<36%的HF患者,校正混雜因素(疾病嚴(yán)重程度,合并疾病和用藥情況)后, 對(duì)利尿劑、HF進(jìn)展及死亡進(jìn)行回顧性分析，袢利尿劑增加死亡率。 DIG研究［4］將6797名地高辛干預(yù)治療者按其使用利尿劑情況分為未使用利尿劑組、保鉀利尿劑組(單用或合用) 、非保鉀利尿劑組,采用精確匹配以控制基線的差異后仍然發(fā)現(xiàn)使用利尿劑增加31%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。最近，ESCAPE[5]研究分析證實(shí)利尿劑的劑量與進(jìn)展性心力衰竭住院患者6個(gè)月內(nèi)死亡率呈線性相關(guān)。近年來(lái)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)袢利尿劑(特別是大劑量時(shí))與HF患者不良臨床事件相關(guān),引起了人們對(duì)其安全性的關(guān)注，不能回避利尿劑確實(shí)存在許多不良反應(yīng)。四 利尿劑的不良反應(yīng)（1）利尿劑的神經(jīng)內(nèi)分泌效應(yīng)：袢利尿劑能夠激活RAAS和SNS，這兩者均是導(dǎo)致HF進(jìn)展的病理基礎(chǔ)。盡管利尿劑使用后導(dǎo)致的血容量減少也會(huì)引起RAAS和SNS的激活，但非容量機(jī)制在神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活中也起重要作用，這包括阻止致密斑對(duì)氯化鈉的吸收直接刺激腎素釋放和腎組織中腎素基因表達(dá)的上調(diào)等。研究表明［6］，袢利尿劑特別是呋噻米可使血中腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮水平均明顯增加。（2）利尿劑的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)：對(duì)于ADHF，尤其是出現(xiàn)急性肺水腫的患者，靜脈加用呋噻米可使左心室充盈壓迅速下降，并立刻緩解癥狀，呋噻米還可以擴(kuò)張血管，降低右房壓和肺毛細(xì)血管楔壓，最終減輕心臟前負(fù)荷。呋噻米介導(dǎo)腎素-血管緊張素產(chǎn)生，早期血管緊張素Ⅱ可刺激前列環(huán)素釋放產(chǎn)生擴(kuò)張血管作用［7］。但是，對(duì)于非充血性HF患者，加用利尿劑可產(chǎn)生相反的血管效應(yīng)，小動(dòng)脈收縮占據(jù)主導(dǎo)。早期研究指出HF患者長(zhǎng)期利尿劑治療可引起左室充盈壓升高，心搏指數(shù)下降，泵功能下降。Kiely 等［8］提出呋塞米可增加全身及肺血管抵抗。（3）對(duì)腎功能的影響：不恰當(dāng)?shù)拇罅渴褂美騽?，?huì)導(dǎo)致血容量不足，明顯減少腎小球?yàn)V過(guò)率，還可能導(dǎo)致心腎綜合征［9］，更能增加血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑( ACEI) 和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑出現(xiàn)腎功能不全的危險(xiǎn)［10］。美國(guó)國(guó)立ADHF登記研究［11］發(fā)現(xiàn)，肌酐水平高者使用了利尿劑比未用利尿劑病死率更高，住院時(shí)間更長(zhǎng)。研究表明無(wú)論慢性HF患者用藥初始的腎功能如何，長(zhǎng)期利尿劑治療者的死亡率都比沒(méi)有長(zhǎng)期治療者高。（4）電解質(zhì)紊亂：袢利尿劑導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂（低鉀、低鈉、低鎂等），其發(fā)生率從14% -60%［12］。低鉀程度與利尿劑劑量直接相關(guān)，而低鉀直接增加心律失常和猝死風(fēng)險(xiǎn)。五 利尿劑的合理應(yīng)用重癥心力衰竭患者多為ADHF患者,其中許多患者長(zhǎng)期應(yīng)用口服利尿劑,且不同程度的伴有利尿劑抵抗。利尿劑用量不足會(huì)導(dǎo)致液體潴留,降低ACEI反應(yīng),增加使用β受體阻滯劑的危險(xiǎn);而用量太大,則會(huì)出現(xiàn)血容量不足,低血壓,腎功能不全等危害,所以利尿劑治療策略的選擇更為困難。2008年ESC指南明確指出利尿劑用于體循環(huán)容量負(fù)荷過(guò)重的AHF患者,給予負(fù)荷量后持續(xù)靜脈滴注比單一彈丸式給藥更有效,噻嗪類(lèi)和螺內(nèi)酯可與袢利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，與單一藥物大劑量相比，小劑量聯(lián)合應(yīng)用更有效，副作用更小。與增加利尿劑劑量相比，多巴酚丁胺、多巴胺或硝酸之類(lèi)藥物與袢利尿劑聯(lián)合應(yīng)用，更有效，而且副作用更小。這些措施可以協(xié)助減少利尿劑抵抗的出現(xiàn)。為了進(jìn)一步明確袢利尿劑臨床應(yīng)用的最佳劑量及最佳給藥途徑，美國(guó)國(guó)家心肺血液研究所心衰臨床研究網(wǎng)絡(luò)中心開(kāi)展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)對(duì)照研究，即利尿劑最佳治療策略評(píng)估（DOSE）研究[13]。研究結(jié)果顯示，每12小時(shí)靜脈推注與持續(xù)靜脈滴注，大劑量（平時(shí)口服劑量的2.5倍）與小劑量（平時(shí)口服劑量相同），不同呋塞米治療策略在患者總體癥狀的改善、腎功能變化等方面均無(wú)顯著不同，而且持續(xù)靜脈滴注并不能改善次要終點(diǎn)事件如尿量增加、體重降低、治療失敗等。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，治療72小時(shí)后大劑量呋塞米組與小劑量組相比臨床癥狀有進(jìn)一步改善的趨勢(shì)。如果以基線至72小時(shí)血清肌酐變化的中位數(shù)水平作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，大劑量呋塞米并沒(méi)有導(dǎo)致腎功能的顯著惡化。部分反應(yīng)水鈉潴留的次級(jí)指標(biāo)，如純?nèi)萘縼G失和體重變化，在大劑量組改善也更明顯。這些結(jié)果表明，在ADHF的處理中大劑量呋塞米方案可能比小劑量更具優(yōu)勢(shì)，其對(duì)腎功能的影響也相對(duì)較弱且是一過(guò)性的。2012年ESC指南在AHF治療流程中首次明確指出利尿劑的具體應(yīng)用策略,見(jiàn)圖1,AHF患者診斷后首先給予靜脈應(yīng)用袢利尿劑,對(duì)于已經(jīng)口服利尿劑的患者,推薦應(yīng)用現(xiàn)有口服劑量的2.5倍,必要時(shí)可重復(fù)應(yīng)用,見(jiàn)圖示①;一旦患者癥狀明顯好轉(zhuǎn),利尿效果穩(wěn)定,可以停用靜脈用利尿劑,代之以口服利尿劑治療;對(duì)于靜脈應(yīng)用利尿劑初始反應(yīng)不足(經(jīng)導(dǎo)尿證實(shí)),表現(xiàn)為觀察1-2小時(shí)尿量<100ml/l,可考慮用雙倍劑量的袢利尿劑,可達(dá)到呋塞米500mg(應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)輸入250mg及以上,見(jiàn)圖示②。如果左室充盈壓足夠,對(duì)雙倍劑量利尿劑沒(méi)有反應(yīng),則啟動(dòng)多巴胺2.5ug/kg/min靜脈輸入,為增強(qiáng)利尿,不推薦更大劑量;如果仍無(wú)足夠尿量,且有肺水腫存在,應(yīng)考慮超濾。

隨著社會(huì)人群的老齡化，各大醫(yī)院急診會(huì)有很多老年心衰患者就診，往往急診治療幾天后好轉(zhuǎn)出院，回家后幾天稍有誘因有犯病，給家屬，患者和社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，在我十五年治療心衰經(jīng)驗(yàn)中體會(huì)到，老年患者應(yīng)當(dāng)信心調(diào)整用藥，密切監(jiān)測(cè)達(dá)到病情穩(wěn)定，并且要長(zhǎng)期規(guī)律服藥。將轉(zhuǎn)換酶抑制劑，B受體阻滯劑，利尿劑達(dá)到患者最佳有效劑量。在我的工作中大量難治性心衰患者都的到了有效治療。若有需要請(qǐng)找我就診。出診日周二下午。可電話預(yù)約 北京同仁醫(yī)院南區(qū)綜合內(nèi)科主任醫(yī)師專(zhuān)家號(hào)。