不吸收、吸收緩慢和復發(fā)性肺炎：感染性病原體和非感染性病原體S1 不消散或消散緩慢性肺炎一、定義 指肺部異常的X線表現持續(xù)存在，超過病灶預期吸收的時間。是一種臨床綜合征，雖然經過至少10天的抗生素治療，但“與急性肺部感染的一些臨床表現（如發(fā)熱、咳嗽、不適和/或呼吸困難）同時出現的局灶性浸潤性陰影在預期的時間內未消退”。二、宿主因素表1 社區(qū)獲得性肺炎延遲吸收的危險因素 宿主因素 慢性阻塞性肺疾病 年齡〉50歲 免疫抑制 酗酒 肺炎的嚴重程度 伴隨疾病 多葉受累 糖尿病 菌血癥 CAP的消散率很大程度上決定于宿主因素（如年齡、合并癥等），是死亡率的獨立預示因子。四周X線病灶消散率在支原體大約為50%，有或無菌血癥的肺炎球菌肺炎分別為41%和60%。只有1/3的軍團菌肺炎病人的病灶在4周可以完全消散。影像學病灶延遲吸收和開始就有惡化通常是軍團菌肺炎的特征。三、不同病原體肺炎的消散率1.肺炎鏈球菌 肺炎鏈球菌是CAP的主要致病菌，占肺炎的30-70%，也是CAP最常見的死亡原因。高齡、極度衰弱、免疫抑制治療和有嚴重合并癥等宿主因素可使預后惡化和影像學病灶延遲消散。菌血癥或多葉肺炎可延遲病灶的消散，增加死亡率。年齡、酒精中毒和COPD是病灶延遲消散的獨立因素。X線惡化常見于有菌血癥的病人。2.軍團菌 引起CAP的所有病原體，軍團菌肺炎消散最慢，而且X線肺部病灶進展和惡化是軍團菌肺炎的X線特征之一。盡管給予了恰當的治療，但仍有29-100%的病人病情可以發(fā)生惡化。開始主要見片狀肺泡浸潤，病變繼續(xù)發(fā)展，可出現實變征象，或擴散到鄰近肺葉，并可累及對側，病變可持續(xù)30天才吸收，多數胸片異常的高峰期發(fā)生在發(fā)病的2-7天。雖然病程的延長和惡化可能反應了有效治療的延遲，但在臨床治療及時而有效時X線表現病變還可呈進展狀態(tài)。 通常來說，只有1/3軍團菌肺炎的病人在4周時胸部X線病灶完全吸收，幾乎一半的病人胸部異常的改變持續(xù)時間超過12周。其吸收率變化很大。少數延遲至6個月。在免疫妥協(xié)病人，更容易發(fā)生軍團菌肺炎的爆發(fā)、病程延長和有空洞的壞死性肺炎。3.肺炎支原體 肺炎支原體占CAP的1/3。肺炎支原體對青少年和青年影響不同，輕度肺炎病灶的吸收較快（使用或不使用特異性抗生素）。數項早期研究對肺炎支原體肺炎胸部Ｘ線病灶的吸收情況進行了評估，即使開始就使用了有效的抗生素仍有８－１７％病人胸部Ｘ線病灶發(fā)生惡化，有效抗生素治療延遲病灶發(fā)生進展更為常見，可達４０％。雖然病灶吸收的時間不一，但６３－９８％的病人的病灶可在８周時完全吸收。在２項研究中，所有病人胸部Ｘ線在１２周和２０周恢復正常。 Ｘ線異常的情況與臨床的病程有關。在一項研究中發(fā)現，縱隔淋巴結腫大或肺門周圍致密陰影吸收慢，胸部Ｘ線間質浸潤改變４周的完全吸收率為５８％，而肺泡浸潤的完全吸收率只有２６％。對１００例血清學陽性的支原體肺炎病人進行回顧性分析中，根據臨床表現將病人分類，具有肺炎典型癥狀（發(fā)熱、咳嗽和Ｘ線顯示肺實變）的病人抗生素治療的效果好，病灶在５－１４天完全吸收。 多數支原體ＣＡＰ病人胸部Ｘ線病灶可迅速吸收，尤其是急性肺炎。不典型的病人可表現為病程長和胸部Ｘ線持續(xù)異常。鐮狀細胞病、無脾或免疫系統(tǒng)嚴重缺陷者有可能突然爆發(fā)或抗生素治療無效。４．肺炎衣原體 衣原體ＣＡＰ的發(fā)病率有報道為２－８％。由于支原體血清學檢測和培養(yǎng)不能常規(guī)進行，對肺炎衣原體感染的認識也較少。肺炎衣原體肺炎的胸部Ｘ線征象常顯示肺亞段少量片狀浸潤，多葉受累的嚴重者少見。胸部Ｘ線超過６周者診斷為肺炎衣原體ＣＡＰ的可能性小。鸚鵡熱衣原體肺炎（鸚鵡熱）為鸚鵡熱衣原體引起的急性傳染性疾病，臨床罕見，但有接觸鳥類病史和肺部病灶不吸收的肺炎應該考慮由給病的可能。 診斷有耐于接觸史或有關職業(yè)史，最近發(fā)展的血清學試驗有一定的診斷價值。鸚鵡熱支原體肺炎胸部X線吸收的速度較肺炎鏈球菌肺炎快，但較支原體肺炎慢。5.金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 在住院的CAP病人中，金黃色葡萄球菌CAP占2-10%。先前健康的成人極少發(fā)生金黃色葡萄球菌CAP，但可見于流感并發(fā)癥或有特殊危險因素的病人（如年齡＞65歲、長期住護理院、靜脈注射吸毒或有合并癥者）。合并癥可引起宿主局部防御功能缺陷（肺疾病或流感后）或全身防御功能缺陷（如糖尿病、慢性腎衰）。金黃色葡萄球菌肺炎的X線沒有特異性，但形成壞死性肺炎、膿胸和空洞。肺膨出是兒童金黃色葡萄球菌肺炎的特征性改變。 甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌和耐藥葡萄球菌均可引起CAP。長期使用抗生素、極度衰弱和長期居住在護理院的病人是發(fā)生MRSA感染的易感人群。住院時發(fā)生MRSA感染最常見危險因素是先前的12個月內居住過保健護理院。四、非感染性吸收緩慢或不吸收的肺炎1.肺腫瘤2.閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎 閉塞性細支管炎伴機化性肺炎(BOOP)的典型表現為持續(xù)干咳、呼吸困難和其他癥狀（如發(fā)熱、不適和體重減輕），病程超過2周-6個月，胸部X線可表現為局灶性肺泡浸潤，與CAP相似。BOOP可以是CAP的并發(fā)癥，也可以源于炎癥（如肺軍團菌感染、支原體感染或病毒感染）、接觸某些藥物或自身免疫性疾病。因此，ＢＯＯＰ可能是宿主對氣道損傷產生炎癥反應的方式。 胸部Ｘ線表現多種多樣，沒有特異性。６０－８０％的病人出現一段、多段或肺葉的肺泡樣浸潤陰影，有時肺泡浸潤可呈游走性、自行變大或縮小或對抗生素治療似乎有效，從而與ＣＡＰ相混淆。２０－３０％病例表現為彌漫的網狀結節(jié)樣陰影，4-10%的病人的胸片正?；騼H過度充氣征。致密的肺泡浸潤在急性期病人較常見，皮質激素治療的效果很好，而彌漫性網狀結節(jié)或間質性改變多見于慢性BOOP，治療的有效率較低。3.過敏性肺炎（外源性變應性肺泡炎）（hypersensitivity pneumonia, HP） 是反復吸入有機抗原物或職業(yè)和環(huán)境中的病原體所引起的免疫介導的肺部疾病。急性HP是指在接觸抗原后4-12小時內，出現發(fā)熱、咳嗽、周圍白細胞計數增高或肺部浸潤陰影等臨床特征。在此接觸抗原后癥狀又出現。胸部X線的典型表現為雙側肺泡或間質浸潤樣改變。急性期的癥狀和影像學改變易與CAP相混淆。 在諸多的HP中，最典型的是農民肺。農民在發(fā)霉的干燥環(huán)境中，每分鐘吸入75000霉菌孢子，其中大多數是嗜熱放射菌，該菌是農民肺發(fā)病最常見、最重要的病因，發(fā)病率達8%。同樣，飼養(yǎng)鴿子的人接觸鴿子抗原后可發(fā)生飼鴿子者肺，發(fā)病率為6-15%。與急性HP不同的是，慢性HP類似肺間質纖維化，而不像CAP。是反復持續(xù)接觸抗原引起。在數月或數年中逐漸出現咳嗽、呼吸困難、胸片示雙下肺間質性浸潤，限制性通氣功能障礙和低氧血癥。亞急性或慢性期改變的X線以線樣陰影或小結節(jié)狀陰影和囊樣改變?yōu)橹鳌？砂l(fā)生肺氣腫、肺心病或致致命性呼吸功能不全。 急性HP，BAL細胞數增多，增多的大多數是淋巴細胞，可達40%以上，在淋巴細胞中主要是CD8+細胞。 診斷的可能標準: 1)有對環(huán)境或職業(yè)過敏原接觸史；2）血清學檢查出沉淀抗體；3）BAL中淋巴細胞增高；4）脫離過敏原后癥狀消失。4.藥源性肺炎 許多藥物和違禁藥物可引起肺部浸潤性改變，可以有或無臨床癥狀，易與CAP混淆。臨床、BAL和組織學已證實了可以引起急性HP的幾種藥物（如氨甲蝶呤、呋喃妥因、金制劑、水楊酸偶氮磺胺吡啶等）。誘發(fā)因素取消后有利于該病的恢復。重癥或進行性病例可采用皮質類固醇治療。 已知可以引起中毒性肺炎的藥物fludarubine、白消安、博來霉素和胺碘酮?；熕幬镆鸬暮粑到y(tǒng)癥狀很難與CAP混淆。慢性胺碘酮性肺炎易與感染性肺炎相鑒別，但急性胺碘酮性肺炎的局限性肺泡浸潤、發(fā)熱和嚴重的呼吸困難易與CAP混淆。5.慢性嗜酸細胞肺炎6.急性嗜酸細胞性肺炎7.肺血管炎 全身性壞死性血管炎綜合征（systemic necrotizingvasculitis, SNV）的影像學改變千變萬化，臨床上常有發(fā)熱，易與CAP相混淆。少數SNV，特別是Wegenar肉芽腫（Wegenar’s granulomatosis,WG）、變應性肉芽腫血管炎（Churg-Strauss syndrome,CSS） 和顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangitis, MPA）,易累及肺臟。 肺血管炎常伴有循環(huán)中抗中性粒細胞胞質自身抗體，這種抗體被稱為抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）。ANCA對不同抗原的親和力有助于不同種類SNV的鑒別。間接免疫熒光可產生兩種熒光形態(tài): 胞漿型ANCA(c-ANCA)和核周型ANCA（p-ANCA），c-ANCA的靶抗原主要為特異性蛋白酶-3（ＰＲ３），與肉芽腫性血管炎（特別是ＷＧ）有高度特異性關系，少數ＭＰＡ或ＣＳＳ的病人也呈陽性。ｐ－ＡＮＣＡ的主要抗原為髓過氧化物酶，它沒有特異性，可見于許多非血管炎性疾病、膠原性血管炎和炎性腸病。（１）Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫 大約７０－８５％的ＷＧ病人可累及肺部，少數病人僅有肺部浸潤陰影而無癥狀。典型的出現上呼吸道癥狀，Ｘ線往往表現單發(fā)或多發(fā)的結節(jié)影（可見空洞），有時有全身癥狀和肺部浸潤性改變，這種情況下，易誤診為CAP。其他的表現有胸腔積液、塊陰影、氣管或支氣管狹窄、肺不張賀肺泡出血（肺毛細血管炎所指）。 典型的WG表現為腎、上呼吸道和下呼吸道三聯(lián)征，局限性WG可僅表現累及1-2個部位。上呼吸道可表現為慢性鼻炎、中耳炎或鼻出血等癥狀，是一個良性過程，但可以引起聽力喪失、鞍鼻畸形或氣管狹窄。腎臟受損的病人可以出現蛋白尿和鏡下血尿，發(fā)生明顯腎功能不全者少見（<20%），2/3以上的病人可發(fā)生腎小球腎炎，其中30%的病人需要透析治療。常見的多臟器受累有非壞死性關節(jié)炎（60%）、皮膚損害（40-50%）、眼部損害（20-50%）、中樞神經系統(tǒng)和周圍神經系統(tǒng)癥狀（10-34%）、心臟受累（10-15%）或胃腸道癥狀（5%）。1/3的病人有發(fā)熱、不適或體重減輕。 c-ANCA-PR3對WG有高度特異性（90%）和敏感性（60-92%），其滴度高低與疾病活動度有關，但也并非完全如此。實際上，即使病人的臨床癥狀完全消失，仍有40%的病人c-ANCA的滴度仍持續(xù)升高。ESR和CRP雖然沒有特異性，但可用于疾病活動期的評估和追蹤。 WG小血管性血管炎病理組織學改變包括：小動脈炎、小靜脈炎和毛細血管炎；肉芽腫性炎癥；廣泛壞死。其可導致血管腔狹窄或阻塞。雖然WG易侵犯上呼吸道，但上呼吸道活檢診斷的陽性率<20%，經氣管活檢陽性率更低（<10%）。病灶局限的病人可行開胸肺活檢，診斷陽性率>90%。腎組織活檢主要為腎小球腎炎，腎小動脈肉芽腫或血管炎改變少見10%。（２）Churg-Strauss綜合征（變應性肉芽腫血管炎） ＣＳＳ典型三聯(lián)征：重度哮喘；肺和肺外器官有中小動脈及靜脈炎及壞死性肉芽腫；周圍血或組織中嗜酸粒細胞增高。３０－７０％的病人出現局限性肺泡浸潤，可與ＣＡＰ混淆。肺外器官受累、血管嗜酸粒細胞增高和ＥＳＲ增快應懷疑有ＣＳＳ可能。 全部患者均有過敏癥或哮喘，７０％的病人有鼻竇炎或過敏性鼻炎史，且發(fā)生于系統(tǒng)性疾病發(fā)生前數月至數年。隨著血管炎加重，哮喘也加重，９０％的病人可有肺部受累，主要表現為咳嗽、發(fā)熱、體重下降及疲乏。也可皮膚受累（６５％）、周圍或中樞神經（４０－５０％）、心臟（３０－５０％）、腎５０％和腹腔器官（２０－４０％）。急性期和緩解期血嗜酸粒細胞和ＥＳＲ升高，多數病人循環(huán)中ＡＮＣＡ（ｃ－ＡＮＣＡ和ｐ－ＡＮＣＡ）陽性。 ＣＳＳ的病理組織學特征為小血管壞死性血管炎和肉芽腫，血管外組織可有嗜酸粒細胞和柵欄樣組織細胞。本病有多量的嗜酸細胞浸潤和肉芽腫，有別于其它的血管炎。治療常用環(huán)磷酰胺和皮質類固醇。（３）顯微鏡下多血管炎 MPA（以前稱為顯微鏡下多血管炎或多血管炎重疊綜合征）表現為腎小球腎炎〉90%、肺毛細血管炎30-50%和循環(huán)中c-ANCA或p-ANCA。其他表現有白細胞分裂型脈管炎、口腔潰瘍和周圍神經病變。這些特征在典型的結節(jié)性多動脈炎罕見。MPA累及小血管或微血管（毛細血管、小動脈和小靜脈）,大血管受累不常見。雖然臨床和組織學改變與WG和CSS相似，但沒有肉芽腫。（４）肺泡出血綜合征 肺泡出血綜合征(diffuse alveolar hemorrhage,DAH)可由不同的免疫性和非免疫性疾病引起。在DAH綜合征中，40-55%并發(fā)于SNV，尤其是WG和MAP。在免疫性DAG綜合征中，18-32%是Goodpasture綜合征，即已知的抗腎小球基底膜抗體病。其鑒別診斷見表2。臨床表現為起病急劇、進行性呼吸困難和低氧性呼吸衰竭，咯血和缺鐵性貧血常見，但并非普遍性的特性。胸片顯示局灶性或彌漫性肺泡浸潤，常提示彌漫性毛細血管炎和肺泡出血。自身免疫性DAH常伴發(fā)急性進行性腎小球腎炎（rapidlyprogressive glomerulonephritis, RPGN），因此被稱為肺-腎出血綜合征，但也可單獨累及腎臟或肺臟。DAH不是肺泡浸潤的常見原因，但可威脅到病人的生命安全，及時的診斷和治療至關重要。表2 肺泡出血相關疾病 免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 Goodpasture綜合征（抗腎小球基底膜抗體?。? 全身壞死性血管炎 Wegener肉芽腫 Churg-Strauss綜合征 顯微鏡下血管炎 骨髓移植術 免疫缺陷狀態(tài) Kaposi肉瘤 外源性或藥物性特發(fā)性肺含鐵血黃色沉著癥 非免疫性疾病 巨大肺栓塞 肺靜脈閉塞 氣管內惡性腫瘤 潰瘍性氣管支氣管炎 出血性肺炎 支氣管擴張 充血性心力衰竭 尿毒癥 血小板減少癥 凝血病 DHA的鑒別診斷非常廣泛，因此需要進行全面的檢查。首先需要進行纖維支氣管鏡的檢查，以便確定出血的部位和范圍，支氣管鏡可以達到病變的部位，排除感染性因素。其次是血清學檢查，包括抗核抗體、ANCA和抗腎小球基底膜抗體，以及尿液分析和腎功能。如果不進行抗-GBM抗體或ANCA的檢查，則需要行器官的活檢。、 出現腎功能不全、尿沉渣鏡下血尿或紅細胞管形可能是RPGN，應及早進行經皮腎活檢。其組織病理學非特異性的，但免疫熒光染色有助于肺-腎出血綜合征的鑒別。危重病人或不能進行經皮腎活檢的病人，可經驗性地應用甲潑尼松沖擊治療（等待血清學檢查報告）或進行其他相關部位的活檢。 對于ＤＡＨ的診斷，是否采用開胸或胸腔鏡等外科方法進行肺活檢尚有爭議。肺活檢標本可顯示肺泡出血和毛細血管炎，這些表現缺乏特異性，不能將引起毛細血管炎的諸多病因加以鑒別（如ＳＮＶ、ＳＬＥ、抗ＧＢＭ病、特發(fā)性或免疫復合物介導的ＲＰＧＮ）。如果有肉芽腫、壞死或嗜酸粒細胞增多又助于ＷＧ或ＣＳＳ的診斷。嚴重的ＤＡＨ的危重病人禁止行外科肺活檢術，可改用纖維支氣管鏡ＢＡＬ。適當的臨床表現，結合氣道內肉芽可見的血液、血跡或血性ＢＡＬ灌洗液和含鐵血黃色細胞高度提示ＤＡＨ的診斷。威脅生命安全的ＤＡＨ，可用大劑量甲潑尼龍沖擊治療。ＳＮＶ性ＤＡＨ口服皮質類固醇和環(huán)磷酰胺是唯一的治療方法。抗ＧＢＭ病采用環(huán)磷酰胺、皮質類固醇和血漿置換聯(lián)合的治療方法。Ｓ２ 復發(fā)性肺炎一、定義和背景 復發(fā)性肺炎是指２次或２次以上的肺部感染，其間隙期胸部Ｘ線浸潤影完全消退或無癥狀間隔時間至少為１個月。部分作者認為復發(fā)的間隔時間應為１年，且肺炎的發(fā)生在病理生理學上有一定的關系。復發(fā)性肺炎很顯然是肺部發(fā)生了再次感染，兩次感染之間病人有一短暫的恢復期，很快由同一種病原體再次引起感染。 復發(fā)性肺炎較為常見，１５歲以上復發(fā)性肺炎的發(fā)生率為７．６％，１５歲以下為１４．５％。在一項經典的研究中，在過去的１１年里有４２９例病人因２次或兩次以上的急性肺炎住院，其中發(fā)生過２次肺炎者３０６例，發(fā)生過３次或３次以上肺炎者１２３例，復發(fā)的間隔時間為４周－１２年，多數發(fā)生在第一次肺炎后的２－４年。如果發(fā)病的間隔期定為１年，那么復發(fā)性肺炎的發(fā)病率則較低。二、復發(fā)性肺炎的病因１．宿主因素 健康人很少發(fā)生，ＣＯＰＤ、支氣管擴張癥、慢性酒精中毒、充血性心力衰竭和糖尿病、ＨＩＶ感染、惡性血液病、皮質類固醇或免疫抑制劑或細胞毒藥物治療、脾切除、多發(fā)性骨髓瘤、慢性肉芽腫等等是復發(fā)性肺炎的病因。２．呼吸道因素 單葉的往往提示為孤立的結構異常，可以是氣管內病變也可是氣道外受壓，兒童最常見氣道內異物。氣道內腫瘤、腺瘤和錯構瘤造成氣道內局限性阻塞。支氣管肺癌的外壓性改變和中葉綜合征常見。繼發(fā)于結核或真菌感染的縱隔和肺門腫大的淋巴結可壓迫中間支氣管，發(fā)生中葉復發(fā)性肺炎。其它原因有ＣＯＰＤ、α－抗胰蛋白酶缺乏性肺氣腫和支氣管擴張。復發(fā)性肺炎的其他呼吸系統(tǒng)病因有支氣管肺隔離癥和支氣管囊腫。左下肺后基底段復發(fā)性肺炎常提示肺隔離癥。 免疫性或特發(fā)性肺綜合征常被誤診為復發(fā)性肺炎，如ＢＯＯＰ、肺泡蛋白沉者癥、過敏性肺炎、ＣＥＰ。 過敏性支氣管肺曲菌病和放射性肺炎易與復發(fā)性肺炎混淆。 急性放射性肺炎常發(fā)生于放射治療后3-8周，臨床表現有發(fā)熱和浸潤影，浸潤陰影通常發(fā)生在放療照射的部位，但并非完全如此。3.非肺源性因素 最常見慢性酒精中毒。還有充血性心力衰竭、防間隔缺損、糖尿病、慢性腎功能不全、胸廓畸形。三、診斷 首先確定復發(fā)性肺炎的解剖部位，反復在同一部位的肺炎，常提示呼吸系統(tǒng)有結構異常（如支氣管內病變、氣管外壓和阻塞性病變、支氣管肺隔離癥或支氣管囊腫）。胸部CT和氣管鏡檢查有助于前者的診斷。支氣管肺隔離癥通常需要行主動脈造影，以便確定滋養(yǎng)血管的起源，胸主動脈還是腹主動脈，為手術治療提供依據。多部位的復發(fā)性肺炎可能是誤吸或全省性疾病所致?？紤]是誤吸可能的病人應及早行食道吞鋇，了解食道的功能和解剖完整性。有支氣管擴張者應進行汗腺試驗、血清免疫球蛋白測定或鼻粘膜活檢。有哮喘史或發(fā)現哮喘者表明有ABPA或CEP。還有HIV等。

慢阻肺是一種漸進性疾病，在疾病晚期，即使患者靜坐時，也會出現呼吸極其困難的癥狀。慢阻肺經常未被診斷，若治療不當可能威脅生命。慢阻肺急性加重是指病情發(fā)作，患者呼吸較平常惡化。根據急性發(fā)作的原因和嚴重程度，可能導致患者產生危及生命的并發(fā)癥。慢阻肺急性加重的原因在大多數情況下，慢阻肺急性加重與肺內或體內感染相關。感染通常是由病毒引起，但也可由細菌或其他病原體引起。感染引起肺內炎癥，導致氣道狹窄。氣道腫脹和產生的粘液堵氣道。急性加重也可由來自于環(huán)境中刺激性物質（如嚴重空氣污染）引發(fā)。其他原因包括：天氣變化活動過量睡眠不足或跑步在一些情況下原因未知癥狀和體征急性加重可快速出現，有時幾乎無警示。胸片和血液檢測等典型檢測通常無法檢測急性加重的嚴重程度，所以理解早期體征時非常重要的。對于慢阻肺患者而言，了解典型癥狀的輕微變化也是相當重要的。慢阻肺患者自己可以預防急性加重。通過了解癥狀和體征，可以有助于立即限制并發(fā)癥的暴發(fā)。急性加重的癥狀和體征與患者日常病情的改變相關。包括：喘息加劇持續(xù)咳嗽氣促加劇，呼吸比平時更潛或更快粘液分泌增加粘液顏色變化，可能是黃色、綠色、棕褐色或帶血發(fā)熱意識改變或嗜睡腳或腳踝腫脹治療和預防急性加重可以是嚴重和危及生命的。出現首個癥狀時，患者應快速尋求醫(yī)療房主。根據病情的嚴重程度和病因，患者通常需住院治療。一些急性加重可在家治療，主要依據患者的整體健康狀況。治療包括氧療糖皮質激素針對肺部細菌感染的抗菌素治療流感的抗病毒藥物支氣管擴張劑呼吸興奮劑呼吸或呼吸機支持慢阻急性加重的頻率因人而異，并且很多疾病可誘發(fā)慢阻肺急性加重。PLOS One 2014年的一份報告指出，既往有急性加重史、肺功能較差的、頻繁咳嗽的高齡女性患者在下一年內有≥1次的急性加重可能。慢阻肺急性加重復發(fā)的患者肺功能下降更快，死亡風險增加。病情輕度暴發(fā)的患者可在家用藥。慢阻肺急性加重需立即治療，因為患者需要一段時間才能康復。呼吸道感染引起的急性加重可導致粘液分泌增加，產生炎癥，肺功能喪失。罹患病毒性疾病的患者繼發(fā)細菌感染的風險增加。病毒性肺部感染一旦發(fā)作，除抗流感治療外，沒有藥物可以緩解。并非所有的慢阻肺急性加重都可以預防，尤其是慢阻肺晚期患者。但是，患者可以盡力限制其復發(fā)，并降低嚴重性。戒煙是任何肺病患者最重要的事情，這可以改善疾病情況和患者生活質量。其他有助于預防急性加重的做法包括：定期就醫(yī)并維持用藥接種疫苗。流感病毒對慢阻肺患者而言是非常危險的，其可以引起威脅生命的急性加重和并發(fā)癥。肺炎疫苗和百日咳疫苗也建議接種，從而預防這些感染經常用肥皂和水洗手，以盡量減少病毒，細菌和其他細菌的傳播充分休息。慢阻肺患者睡眠或休息不足更可能發(fā)生急性加重鍛煉，尤其是肺康復鍛煉，并且合理飲食。超重或體重不足增加慢阻肺患者疾病風險避免污染物和刺激物在流感和寒冷季節(jié)遠離擁擠的地方患者應了解疾病風險，在家中制定家庭管理計劃疾病嚴重程度增加的體征包括呼吸惡化，下肢液體積聚，胸痛，家庭用藥癥狀無改善，意識改變。出現以上任何一項癥狀時，需立即就醫(yī)。

第三代EGFR-TKIs的研究進展2015-04-15王健鄭大二附院肺癌新進展福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院胸外科林敏2004年，兩篇有關表皮生長因子受體（EGFR）突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者從小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療中獲益的文章分別發(fā)表Science和N Engl J Med雜志上[1、2]，開創(chuàng)了非小細胞肺癌靶向治療的時代。目前第一代EGFR-TKIs已在臨床中廣泛應用，EGFR突變的NSCLC患者對EGFR-TKIs的總體反應率（ORR）大概為60%，中位無進展生存期（PFS）通常在9-13個月。研究顯示，第一代或第二代EGFR-TKIs治療后的大部分患者（>50%）會出現EGFR T790M突變而導致獲得性耐藥。靶向EGFR T790M耐藥突變的第三代EGFR-TKIs已進入臨床研究，目前雖尚未被美國FDA獲批，但已取得了一些可喜成果，現整理如下。1、AZD9291AZD9291是一種不可逆的EGFR-TKI藥物，可以特異性地與EGFR T790M突變受體結合并能同時阻斷常見的敏感突變（19外顯子和21外顯子突變）以及新的T790M突變[3-5]。AZD9291對野生型受體沒有明顯的抑制作用，因此較第一代或第二代EGFR-TKIs更具針對突變的特異性。AZD9291的Ⅰ期臨床試驗（AURA研究）結果顯示，EGFR T790M突變患者對AZD9291治療的總體反應率（ORR）為61%，疾病控制率DCR（CR+PR+SD）為95%，中位PFS 為9.6個月[6]。由于AZD9291對野生型受體影響小，因此與第一代或第二代EGFR-TKIs相比其藥物毒性也很小，患者耐受性好。應用推薦劑量80mg/d的患者皮疹的發(fā)生率為32%，腹瀉發(fā)生率也較低。而且大部分的皮疹和腹瀉也都只有2級，3級和4級毒性很少見[6]。目前正在進行的AURA3研究是一項AZD9291的Ⅲ期隨機對照臨床試驗。試驗設計為AZD9291與含鉑兩藥化療對比，二線治療一線EGFR-TKIs治療后進展的EGFR T790M突變的化療初治的晚期NSCLC患者，主要研究終點是PFS。研究要求所有一線EGFR-TKIs治療后進展的入組患者必須重新活檢，評價EGFR T790M突變狀態(tài)。本研究結果將會明確AZD9291與目前的標準化療相比，療效如何[7]。另一項AZD9291的Ⅲ期隨機對照研究（FLAURA研究），對比AZD9291與厄羅替尼或吉非替尼一線治療初治的含EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者（包括EGFR T790M突變和非突變），結果將評價第三代EGFR-TKIs是否能較第一代EGFR-TKIs更好地改善患者生存，包括延長PFS和OS[8]。2、CO-1686CO-1686是另外一種第三代EGFR-TKI，也稱rociletinib。它也是一種不可逆的高選擇EGFR突變的酪氨酸激酶抑制劑，能同時阻斷敏感突變及EGFRT790M突變。在臨床前研究中，CO-1686已顯示出潛在的治療活性[9]。Ⅰ期和擴展的Ⅱ期臨床研究顯示，每日服藥兩次，每次500mg至1000mg的劑量范圍均有臨床活性。2014年ASCO報道了CO-1686對EGFRT790M突變患者的初步研究結果，接受CO-1686治療的患者ORR為58%。盡管更多的研究數據尚未公布，但預計中位PFS將大于12個月[10]。且研究顯示，患者對CO-1686有良好耐受，皮疹的發(fā)生率只有4%，而且均為1級，腹瀉發(fā)生率也不高。最常見的不良反應是高血糖癥和糖耐量異常，發(fā)生率為52%，其中3級發(fā)生率為22%，但可以口服二甲雙胍藥物控制[10]。目前還有幾項正在進行的CO-1686的臨床研究：1. TIGER 1研究：是一項Ⅱ期的隨機對照研究，CO-1686對比厄羅替尼一線治療初治EGFR敏感突變患者[11]。2.TIGER 2研究： 是一項Ⅱ期單臂試驗，CO-1686作為二線治療一線EGFR-TKIs治療后進展的EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者[12]。3.TIGER 3研究:是一項Ⅲ期隨機對照研究。CO-1686對比單藥化療治療一種以上EGFR-TKI治療和含鉑兩藥化療后進展的EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者[13]。3、其它其它正在研究的第三代EGFR-TKIs還有：HM61713 , EGFR 816, ASP8273。結語目前，化療仍是第一代或第二代EGFR-TKIs治療后出現獲得性耐藥患者的標準治療，但是研究已顯示，第三代EGFR-TKIs二線治療EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者有很好的臨床療效和良好的耐受性。第三代EGFR-TKIs正在開啟非小細胞肺癌治療的新篇章，使克服耐藥、延長EGFR突變患者的生存成為可能并指日可待。參考文獻：1.Paez JG, J渀渀攀 PA, Lee JC, etal. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response togefitinib therapy. Science. 2004;304:1497-1500. Abstract2.Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al.Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlyingresponsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med.2004;350:2129-2139. Abstract3.Cross DA,Ashton SE, Ghiorghiu S, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomesT790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov.2014;4:1046-1061. Abstract4.Steuer CE, Khuri FR, Ramalingam SS. Thenext generation of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitorsin the treatment of lung cancer. Cancer. 2014 Dec 17. [Epub ahead of print]5.Ramalingham S, Ohe Y, Nagami M, et al.Preclinical and clinical evaluation of AZD9291, a mutation-specific inhibitorin treatment-na瘀攀 EGFR-mutated NSCLC. Presented at: EuropeanSociety of Medical Oncology (ESMO) Annual Congress; September 26-30, 2014;Madrid, Spain. Abstract 454P.6.Yang JC, KimD, Planchard D, et al. Updated safety and efficacy from a phase I study ofAZD9291 in patients (pts) with EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer(NSCLC). Presented at: European Society of Medical Oncology (ESMO) AnnualCongress; September 26-30, 2014; Madrid, Spain. Abstract 449PD.7.ClinicalTrials.gov.AZD9291 Versus Platinum-Based Doublet-Chemotherapy in Locally Advanced orMetastatic Non-Small Cell Lung Cancer (AURA3). NCT02151981.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02151981?term=aura3&rank=1. AccessedFebruary 5, 2015.8.ClinicalTrials.gov.AZD9291 Versus Gefitinib or Erlotinib in Patients With Locally Advanced orMetastatic Non-small Cell Lung Cancer (FLAURA). NCT02296125.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02296125?term=flaura&rank=1.Accessed February 5, 2015.9.Walter AO, Sjin RT, Haringsma HJ, et al.Discovery of a mutant-selective covalent inhibitor of EGFR that overcomesT790M-mediated resistance in NSCLC. Cancer Discov. 2013;3:1404-1415. Abstract10.Sequist L, Soria J-C, Gadgeel SM, et al.First-in-human evaluation of CO-1686, an irreversible, highly selectivetyrosine kinase inhibitor of mutations of EGFR (activating and T790M). J ClinOncol. 2014;32. Abstract 8010.11.ClinicalTrials.gov. Safety and EfficacyStudy of Rociletinib (CO-1686) or Erlotinib in Patients With EGFR Mutant NSCLCWho Have Not Had Any Previous EGFR Directed Therapy. 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