本文來源：中華醫(yī)學(xué)雜志, 2019,99(21) : 1615-1620. 遺尿癥（NE）是兒童和青少年常見疾病，如不及時治療，常給患者身心健康帶來不利影響，甚至產(chǎn)生精神障礙、情感障礙和社交障礙等。近年，NE越來越受到社會的關(guān)注。本共識參考了國際小兒尿控協(xié)會（ICCS）、世界衛(wèi)生組織、日本、美國、英國等NE相關(guān)指南并結(jié)合PubMed數(shù)據(jù)庫以及中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫中最近發(fā)表的NE相關(guān)研究結(jié)果進行編撰，旨在制定和規(guī)范我國NE患者診斷和治療方案及診治過程中使用的相關(guān)術(shù)語，為臨床提供參考。 一、定義 NE俗稱尿床，是一種特殊類型的尿失禁。NE定義標(biāo)準(zhǔn)在不同衛(wèi)生機構(gòu)之間有所不同。ICCS和世界衛(wèi)生組織把NE定義為兒童5歲以后，每月至少發(fā)生1次夜間睡眠中不自主漏尿癥狀且持續(xù)時間>3個月。美國精神障礙疾病分類和統(tǒng)計手冊（DSM-Ⅳ）將兒童NE定義為年齡≥5歲兒童平均每周至少發(fā)生2次夜間睡眠中不自主漏尿，并持續(xù)3個月以上，排除先天性和獲得性的神經(jīng)源性排尿異常。國際疾病分類（ICD-10）把NE定義為5~6歲兒童每月至少發(fā)生2次夜間睡眠中不自主漏尿癥狀，7歲及以上兒童每月至少尿床1次，且連續(xù)3個月以上，沒有明顯精神和神經(jīng)異常。鑒于隨著兒童生活質(zhì)量的提高，對尿床的癥狀越來越不能容忍，尤其是學(xué)齡兒童，即使每月只有1次尿床也常有強烈治療要求。因此，ICD-10制定的NE定義標(biāo)準(zhǔn)較為合理，對于大齡兒童及青少年，可放寬診斷標(biāo)準(zhǔn)，積極治療。 推薦：NE的定義采用ICD-10標(biāo)準(zhǔn)。 二、流行病學(xué) 由于定義不同，世界各地調(diào)查的NE發(fā)生率并不統(tǒng)一。根據(jù)ICCS的定義，2005年我國大樣本流行病學(xué)調(diào)查顯示5歲兒童中尿床的發(fā)生率為11.8%，5~18歲兒童總體發(fā)生率為4.07%。NE在社會經(jīng)濟地位低的群體和社會福利院中成長的兒童中的發(fā)生率更高。如果父母一方有NE病史，孩子NE的發(fā)生率為40%，父母雙方有NE病史，孩子NE的發(fā)生率高達70%。最近的研究發(fā)現(xiàn)和10年前相比我國兒童NE的發(fā)生率有上升的趨勢，5歲兒童中NE的發(fā)生率為15.3%，5~18歲兒童NE的發(fā)生率為7.88%；調(diào)查顯示這可能與尿不濕使用增多和把尿訓(xùn)練減少有關(guān)，尿不濕使用時間越長，把尿時間開始越晚，NE的發(fā)生率越高。遺尿癥具有自愈傾向，在生長發(fā)育期每年約有15%的NE兒童自愈。但最終仍有1%~2%兒童NE癥狀會持續(xù)到成年。除此之外，NE發(fā)生還與患兒的自身因素和環(huán)境因素有關(guān)。自身因素包括性別、下尿路其他癥狀以及腸道和其精神行為功能狀態(tài)等。男性NE發(fā)生率略高于女性，這些性別差異多在青春期前消失。排尿異常、便秘及功能性大便失禁也是NE相關(guān)因素。環(huán)境因素包括家庭環(huán)境、社會環(huán)境和居住環(huán)境等。母乳喂養(yǎng)和良好培養(yǎng)教育方式以及家庭成員和諧關(guān)系有助于預(yù)防NE的發(fā)生。 三、病因及發(fā)生機制 NE的發(fā)病機制尚不完全清楚，主要為夜間尿量和膀胱容量間的不匹配，伴有夜間膀胱充盈覺醒神經(jīng)控制異常。常見相關(guān)致病因素包括遺傳因素、精神因素、內(nèi)分泌因素和中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)及受體異常等。夜間遺尿發(fā)病機制及常見病因見表1。 表1 夜間遺尿發(fā)病機制及常見病因 發(fā)病機制 病因 覺醒功能異常 覺醒閾值增高 中樞對膀胱充盈信號不敏感 膀胱感覺減退 白天睡眠剝奪 睡眠中缺氧 夜間多尿 睡前飲水過多 抗利尿激素夜間分泌不足（節(jié)律異常） 抗利尿激素敏感性下降 膀胱尿道功能異常 膀胱容量小 逼尿肌過度活動 尿道括約肌不穩(wěn)定 控尿功能發(fā)育延遲 四、臨床癥狀分類和分型 根據(jù)NE發(fā)生的特點，可以分為原發(fā)性遺尿（PNE）和繼發(fā)性遺尿（SNE）。無論是自愈或者經(jīng)過治療，只要曾經(jīng)有過連續(xù)6個月的不尿床期，就可以診斷為SNE。SNE兒童多經(jīng)歷過家庭不良事件，伴隨精神異常的概率更高，治療更加困難。根據(jù)是否伴有白天下尿路癥狀將NE分為原發(fā)單癥狀性夜間遺尿（MNE），非單癥狀性夜間遺尿（NMNE）。根據(jù)遺尿患兒是否有夜間多尿和膀胱容量小（詳見后面常用術(shù)語及其定義）可以將MNE分為5種類型：夜間多尿型、膀胱功能異常型、尿道功能異常型、混合型（同時存在前面幾種類型）、其他型（既無夜間多尿也無膀胱容量小）。該分型可以作為指導(dǎo)選擇一線治療方案的依據(jù)。ICCS推薦將每周尿床夜晚數(shù)>4定義為嚴(yán)重NE。頑固性遺尿（RNE）特點為經(jīng)過行為治療、遺尿警鈴和去氨加壓素（DDAVP）等正規(guī)治療3個月后療效欠佳或者停藥后復(fù)發(fā)。遺尿的不同分型詳見圖1。 注：NE：遺尿癥 ▲圖1 遺尿癥分型及輔助檢查流程圖 五、診斷 依據(jù)臨床癥狀即可明確NE診斷。明確NE的嚴(yán)重程度、類型、病因、發(fā)生機制及預(yù)后等還需要通過詳細的病史、體格檢查和適當(dāng)?shù)膶嶒炇壹坝跋駥W(xué)評估。頑固性NE需要尿動力學(xué)檢查，有明顯心理障礙的兒童需要進行心理學(xué)測試。 1．病史： 詳細采集病史是診斷NE的關(guān)鍵。病史重點詢問內(nèi)容包括：（1）NE頻率和類型及睡眠情況，如夜晚能否叫醒排尿等。夜間喚醒困難尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前主要通過讓家長喚醒兒童并讓兒童進行簡單回答數(shù)學(xué)計算題來判斷其喚醒的難易程度和是否清醒；（2）是PNE還是SNE；（3）白天排尿異常癥狀（尿頻、尿急、尿失禁、排尿延遲、腹壓排尿、間斷排尿、異常排尿姿勢）；（4）每天液體攝入量和產(chǎn)尿量（一般通過排尿日記完成）；（5）排便情況（包括便秘、腹瀉和大便失禁）；（6）既往NE治療史；（7）NE家族史；（8）有無心理、行為和精神異常，以及運動和學(xué)習(xí)障礙；（9）把尿訓(xùn)練開始時間；（10）其他相關(guān)的病史（如呼吸睡眠暫停、貧血、糖尿病、反復(fù)尿路感染、步態(tài)異?；蛏窠?jīng)泌尿系統(tǒng)疾?。? 2．排尿日記： 排尿日記指在一定時間內(nèi)采用特定的表格連續(xù)記錄自然狀態(tài)下的排尿相關(guān)數(shù)據(jù)，包括每次排尿時間、尿量及其他參數(shù)等。學(xué)齡期兒童需連續(xù)記錄1周尿床情況（包含晨起首次排尿量）和2天（周末）白天排尿日記。使用排尿日記表（表2，表3），需電子稱、量杯、尿不濕等輔助工具記錄。通過排尿日記不僅可準(zhǔn)確計算患兒功能性膀胱容量和夜間尿量，判斷是否伴有下尿路癥狀和煩渴癥等以決定是否需要進一步檢查；還可了解患兒和家屬治療依從性，為治療提供預(yù)后信息。夜間多尿（NP）是指至少50%尿床夜晚夜間尿量超過同年齡段兒童預(yù)期膀胱容量的130%。夜間尿量是指入睡后產(chǎn)生的尿液總量包括晨起首次排尿量，計算方法為入睡前排空膀胱，睡眠后夜間尿不濕增重量（1 g≈1 ml）或睡眠后夜間排尿尿量和晨起首次排尿量之和。膀胱容量小是指小于預(yù)期膀胱容量的65%。最大排尿量（MVV）是24 h內(nèi)出現(xiàn)的單次最大排尿量（早晨第1次排尿除外），該排尿量需要至少3 d的排尿日記確定。 表2 夜間排尿日記表 日期 入睡時間 入睡尿墊重量（g） 晨起尿墊重量（ml） 晨起首次排尿量（ml） 是否尿床（√, ×) 夜間尿量（ml） 夜間產(chǎn)尿量（ml） 備注 周一 周二 周三 周四 周五 周六 周日 注：入睡時稱尿墊重量，記錄夜間排尿量，第二天早上起床后稱尿墊重量，起床后上廁所并記錄尿量。備注請?zhí)顚懯欠癜凑找笏芭趴瞻螂准八? h限水等。夜間產(chǎn)尿量一欄由醫(yī)生填寫 表3 24小時排尿日記表 日期 飲水 排尿 備注 時間 體積（ml） 時間 體積（ml） 注：需記錄白天夜晚飲水時間、飲水量和排尿時間、排尿量，有無尿急、尿失禁、便秘等癥狀 推薦：排尿日記推薦連續(xù)記錄1周，也可記錄周末3個夜晚及2個白天排尿日記。 3．體格檢查： 生長發(fā)育（應(yīng)包含外生殖器檢查）；是否有腭扁桃體肥大或者其他睡眠呼吸困難的體征；腹部觸診，可以幫助發(fā)現(xiàn)直腸團塊和巨大膀胱；腰骶部和會陰部檢查與下肢的神經(jīng)系統(tǒng)檢查有助于發(fā)現(xiàn)脊柱發(fā)育異常。腰骶部隱性脊柱裂常有相應(yīng)部位的背部包塊、小凹、多毛、色素沉著、臀裂不對稱和異常步態(tài)、異常腱反射、不對稱性足萎縮和高足弓等；內(nèi)褲潮濕可能提示白天尿失禁。 4．實驗室檢查： 尿常規(guī)可以幫助排除糖尿病和無癥狀的泌尿系感染等。晨起首次尿比重有助于判斷去氨加壓素治療NE的療效。 推薦：初診NE患者進行晨尿常規(guī)檢查。 5．影像學(xué)檢查： 腹部和盆腔超聲檢查可以發(fā)現(xiàn)泌尿系統(tǒng)結(jié)構(gòu)異常、膀胱壁厚度、殘余尿量和直腸是否有糞塊。腰骶部X線平片或磁共振檢查可以了解有無脊柱裂和脊髓及神經(jīng)病變。排尿期膀胱尿道造影對診斷有顯著白天排尿癥狀和反復(fù)泌尿系感染的患者有幫助。 推薦：初診患者常規(guī)行泌尿系超聲檢查；頑固性NE及NMNE患者拍攝腰骶部X線和磁共振檢查了解有無脊柱裂和脊髓神經(jīng)病變。 6．尿動力學(xué)檢查： MNE一般不需要行尿動力學(xué)檢查。RNE和NMNE或有尿道、膀胱病史，家屬不能配合完成記錄排尿日記患兒，需要進行尿動力學(xué)檢查，可明確膀胱功能障礙的類型，更精準(zhǔn)治療夜間遺尿。自由尿流率聯(lián)合B超測定殘余尿量是篩選患兒是否存在下尿路功能障礙的最常用的方法，并可用于判斷是否需要微創(chuàng)性尿流動力學(xué)檢查。充盈期膀胱和尿道同步測壓有助于發(fā)現(xiàn)是否伴有逼尿肌過度活動和尿道不穩(wěn)定。夜間動態(tài)尿動力學(xué)檢查更符合患兒尿床發(fā)生的生理條件，明確患兒夜間膀胱功能障礙的類型及嚴(yán)重程度。 推薦：對NE患兒常規(guī)進行尿流率和超聲測定殘余尿量篩查。若初篩結(jié)果異常，或懷疑有膀胱或尿道功能異常者，以及NMNE和RNE需進行微創(chuàng)膀胱壓力-流率檢查，有條件者進行同步膀胱尿道測壓、影像尿動力學(xué)檢查，必要時進行夜間動態(tài)尿動力學(xué)檢查。 7．心理評估： 20%~40% NE患兒伴隨精神或行為異常。 推薦：如果患兒存在逐漸加重的集中注意力或?qū)W習(xí)困難、孤僻、暴力傾向等，應(yīng)及時到精神科就診。遺尿癥分型及輔助檢查流程圖詳見圖1。 六、治療 NE治療原則為重視基礎(chǔ)治療，依據(jù)病因和臨床分型選擇警鈴（叫醒）和藥物療法。后者包括DDAVP、M受體拮抗劑等。夜間多尿型選擇DDAVP治療，膀胱功能異常型則可能對DDAVP治療抵抗，而對警鈴療法更敏感，可聯(lián)合M受體拮抗劑；針對混合型患兒，可選擇DDAVP聯(lián)合警鈴療法，或聯(lián)合M受體拮抗劑等；尿道功能異常（尿道不穩(wěn)定、逼尿肌-括約肌協(xié)同失調(diào)）選擇生物反饋和括約?。〞幉浚╇姶碳く煼?；其他型（膀胱容量和夜間尿量均正常）患兒則給予警鈴療法或DDAVP治療；伴有晚上覺醒障礙者睡前口服健瑙素（鹽酸甲氯芬酯膠囊）。 NE的基礎(chǔ)治療貫穿治療的全過程，主要包括作息飲食調(diào)節(jié)、行為治療、覺醒訓(xùn)練與心理治療。心理治療是指強調(diào)家庭需認(rèn)識到夜間尿床不是孩子的錯，避免指責(zé)患兒，鼓勵其正常學(xué)習(xí)和生活；同時，在醫(yī)師和家長幫助下使其樹立治療信心，減輕心理負(fù)擔(dān)，積極參與治療。作息飲食調(diào)節(jié)主要是指幫助家庭制定規(guī)律作息時間；患兒白天正常飲水，避免食用含茶堿、咖啡因的食物或飲料；晚餐定時宜早，且宜清淡，少鹽少油，飯后不宜劇烈活動或過度興奮；保持良好的作息習(xí)慣，睡前排空膀胱，睡前2~3 h應(yīng)不再進食和大量飲水；行為治療主要為養(yǎng)成日間規(guī)律排尿、睡前排尿的良好排尿排便習(xí)慣。覺醒訓(xùn)練主要是指應(yīng)當(dāng)在膀胱充盈至即將排尿時將其從睡眠中完全喚醒至清醒狀態(tài)排尿。 1．警鈴療法： 警鈴療法是ICCS推薦的NE一線治療方案，為患兒夜晚睡眠中發(fā)生遺尿時感應(yīng)器報警喚醒患兒，反復(fù)訓(xùn)練以期最終能使其感受到尿意而醒來排尿。如果尿床開始的時候兒童不能被鈴聲或震動喚醒，則需要兒童的監(jiān)護人將其喚醒；使其在清醒的狀態(tài)下排尿，由此逐漸建立起患兒膀胱充盈和大腦覺醒之間的聯(lián)系，漸漸地患兒膀胱充盈到一定程度時可以自行覺醒。遺尿警鈴需要連續(xù)使用2~4個月或使用到連續(xù)14 d不尿床。通常使用8~10周起效，治愈率為30%~87%，復(fù)發(fā)率為4%~55%。 睡前限水和排空膀胱會降低遺尿警鈴的治療效果；在停止使用警鈴之前隔天強化訓(xùn)練（如睡前多喝水以增加膀胱逼尿肌的張力），連續(xù)14 d干床后方可停止使用警鈴。過去使用遺尿警鈴治療后復(fù)發(fā)并不影響再次警鈴治療的效果。反復(fù)使用的遺尿警鈴?fù)ǔ２恍枰尽? 遺尿警鈴不適用于以下情況：（1）患兒每周尿床

治療尿道狹窄常用的手術(shù)方式有哪幾種？ 尿道狹窄的手術(shù)方式主要是兩種，一種就是直接在尿道內(nèi)進行治療，也就是俗稱的“微創(chuàng)手術(shù)”，主要包括尿道內(nèi)切開手術(shù)，它的原理就是把尿道鏡從尿道口放進尿道腔內(nèi)，到達尿道狹窄的部位時，用冷刀刀片、激光或者電凝刀等把堵住尿道的東西切開，就可以治療尿道狹窄了。 還有一種開放手術(shù)，因為有的尿道狹窄是尿道周圍的海綿體長了瘢痕，壓迫到尿道才出現(xiàn)了狹窄，只切除尿道內(nèi)狹窄的部位沒有辦法徹底解決，必須通過開放手術(shù)清除疤痕化的尿道海綿體才能徹底解決狹窄的問題。 選擇哪種手術(shù)方式，需要綜合患者的具體情況，包括尿道狹窄的長度、部位等，進行仔細評估。 尿道內(nèi)手術(shù)海綿體瘢痕 狹窄長度小于1cm的尿道狹窄能做微創(chuàng)手術(shù)嗎？ 如果狹窄長度在1公分以內(nèi)，可以做微創(chuàng)治療，但如果做過一次以上的尿道內(nèi)切開術(shù)的話，即使尿道狹窄距離小于1公分，也不建議要再做微創(chuàng)手術(shù)了。因為反復(fù)做尿道內(nèi)切開手術(shù)，會導(dǎo)致尿道周圍海綿體組織廣泛疤痕化，加重尿道狹窄的程度。 做微創(chuàng)治療，選擇冷刀、電刀、激光切開有什么區(qū)別嗎？ 冷刀就是用尿道內(nèi)專用的手術(shù)刀直接把狹窄部位切開了，而激光或者電凝電切手術(shù)則靠高溫、電灼等方法把堵住尿道的東西燒掉。三者手術(shù)后的效果差不多，用激光和電刀切開時，高溫會讓血管瞬間閉合，出血極少，但也會有熱損傷，也就是燒過的地方容易出現(xiàn)壞死，長出更多疤痕，以后還會阻塞尿道，影響手術(shù)效果。如果要保證手術(shù)效果、減少復(fù)發(fā)的話，還是建議用冷刀做微創(chuàng)。而且單純的冷刀切開術(shù)也要比激光或電刀切開術(shù)等便宜2000~3000元。 尿道內(nèi)切開術(shù)會影響性功能嗎？ 如果狹窄的長度小于1公分，尿道內(nèi)切開對陰莖的損傷并不大，所以對性功能幾乎沒有影響。但是如果不管狹窄距離長短都做尿道內(nèi)切開手術(shù)，可能會留下嚴(yán)重的手術(shù)疤痕，反而會影響患者的性功能。 如果是外傷導(dǎo)致的尿道狹窄能做微創(chuàng)手術(shù)嗎？ 外傷引起的尿道狹窄一般出現(xiàn)在球部（如圖）以后，因為這里的尿道周圍有恥骨、坐骨等，外傷導(dǎo)致這些骨頭出現(xiàn)了骨折，骨折后碎裂的骨片就會壓迫或割傷尿道出現(xiàn)狹窄。 因為這樣的尿道狹窄位置比較深，處理起來會比一般的尿道狹窄棘手，但如果狹窄距離非常短，不超過1公分，完全可以通過微創(chuàng)手術(shù)來解決；如果狹窄長度超過1公分，還是需要做開放手術(shù)。 尿道 以前做尿道狹窄的手術(shù)，現(xiàn)在又復(fù)發(fā)了，還能做微創(chuàng)手術(shù)嗎？ 如果之前的尿道狹窄做的是開放性手術(shù)，海綿體里的疤痕都被清除干凈了，現(xiàn)在復(fù)發(fā)的尿道狹窄距離又小于1公分，可以做微創(chuàng)手術(shù)。 但是，如果前一次做的是微創(chuàng)手術(shù)，只能把尿道腔里面堵著的東西切開了，尿道海綿體還是有嚴(yán)重的疤痕，反復(fù)做微創(chuàng)手術(shù)會加重這些疤痕，甚至出現(xiàn)骨化，讓海綿體的疤痕變得像骨頭一樣硬，嚴(yán)重影響手術(shù)的效果。這種情況就不要繼續(xù)做微創(chuàng)手術(shù)，應(yīng)該通過開放手術(shù)把疤痕清除掉才能治好尿道狹窄。 還有哪些尿道狹窄不能做微創(chuàng)？ 狹窄長度越短，做微創(chuàng)手術(shù)效果越理想。如果狹窄長度在1公分以上的，還是建議做開放手術(shù)。 另外，前尿道狹窄，特別是陰莖段尿道狹窄也不適合做微創(chuàng)手術(shù)。因為陰莖部的尿道壁比較薄，即使做微創(chuàng)手術(shù)也會出血，可能引起嚴(yán)重的血腫，甚至?xí)?dǎo)致尿道壁出現(xiàn)穿孔等。

前列腺癌（prostate cancer，Pca）的內(nèi)分泌治療已有60多年的歷史，自1941年加拿大醫(yī)生Huggins和Hodges首次報道以來, Pca的內(nèi)分泌治療即在臨床上得到了廣泛應(yīng)用[1]。目前，內(nèi)分泌治療仍是晚期Pca的主要治療手段，其目的在于減少或消除雄激素對前列腺癌細胞的生長促進作用。主要包括去勢治療、抗雄激素藥物治療、最大雄激素阻斷、間歇性雄激素阻斷及雄激素非依賴性前列腺癌的治療等。本文就目前這一領(lǐng)域研究的最新觀點加以綜述。1 去勢治療 去勢治療的目的是使血清睪酮（testosterone,T）濃度降低至去勢水平。一般認(rèn)為Ｔ降低到治療前基線值的5%-10%以下，即可判斷達到去勢水平。但也有學(xué)者認(rèn)為去勢水平應(yīng)以Ｔ低于50ng/dl,甚至以低于20ng/dl為標(biāo)準(zhǔn)[2]。包括手術(shù)去勢和藥物去勢兩種。1.1 手術(shù)去勢 采用雙側(cè)睪丸切除術(shù)仍是目前國內(nèi)外晚期Pca去勢治療的金標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后可去除體內(nèi)90%-95%的Ｔ，并可明顯減輕Pca骨轉(zhuǎn)移灶所引起的疼痛。手術(shù)操作簡單，除出血及感染外，幾乎沒有并發(fā)癥，可在局麻下進行，具有高效、安全、簡便及廉價特點。Pca患者做雙側(cè)睪丸切除術(shù)或雙側(cè)睪丸精曲小管剝除術(shù)后，血清中T、游離睪酮（FT）分別可下降92.27%、92.26%，雙氫睪酮（DHT）僅下降58.36%[3],這是因為腎上腺網(wǎng)狀帶所產(chǎn)生DHT不會隨去勢手術(shù)而消除,因此去勢術(shù)后必須加用藥物才能達到最大限度雄激素阻斷或全雄激素阻斷。1.2 藥物去勢 是指在不切除睪丸的前提下使用雌激素類藥物、黃體生成素釋放激素（lufeihizing hormone releasing hormone，LHRH）類似物阻斷雄激素的產(chǎn)生，使Ｔ濃度達到去勢水平。1.2.1 雌激素藥物治療 雌激素可抑制垂體促黃體生成素(LH)釋放,從而使血中Ｔ下降而發(fā)揮治療Pca的作用。雌激素中最常用的是己烯雌酚(diaethylstilbestrol,DES),其價格便宜,也有較好的療效,對于經(jīng)濟條件有限的患者,也是一種很好的選擇。DES的劑量減為1mg/d,并加用阿斯匹林(aspirin) 75mg,可減低心血管毒性。DES曾是經(jīng)典的去勢藥物，但由于可能導(dǎo)致明顯的心血管疾?。òㄐ募」Ｈ?、腦血栓和肺梗塞）限制了其在臨床上的廣泛使用。因LHRH類似物具有與雌激素類似的療效，且無心血管并發(fā)癥，故隨著LHRH類似物的應(yīng)用而被逐漸淘汰，目前，已烯雌酚已不作為藥物去勢的一線選擇。1.2.2 LHRH類似物 包括LHRH激動劑（LHRH-a）及LHRH拮抗劑。LHRH-a常用藥物為戈舍瑞林（goserelin）,商品名：諾雷德(zoladex)，3.6mg；亮丙瑞林(leuprolide)，商品名：郁那通(enantone)，3.75mg；此外還有曲普瑞林(triptorelin),商品名：達菲林(depherelin)3.75mg；均為皮下注射,每4周一次。LHRH-a是目前使用最廣泛的去勢藥物，能與腦垂體促性腺激素產(chǎn)生細胞上的受體結(jié)合，并在治療初期導(dǎo)致短暫的促性腺激素釋放及血清Ｔ上升，這種一過性Ｔ升高可能出現(xiàn)臨床癥狀的加劇，如骨痛、急性尿潴留以及高凝狀態(tài)導(dǎo)致的心血管疾患，這也是此類藥物的主要副作用，因此初次用藥的前2周需同時服用抗雄激素治療。在LHRH-a治療大約1周后，LHRH受體減少，腦垂體對LHRH的反應(yīng)逐漸降低，并于3-4周后達到去勢效果。國內(nèi)僅在患者拒絕接受手術(shù)去勢且經(jīng)濟上又能接受時方才使用。另外約10%患者注射LHRH-a后Ｔ無法達到去勢水平,這部分患者可能需要用外科去勢的方法進行治療[4]。LHRH拮抗劑作用機理與激動劑相似，但由于其特殊的分子結(jié)構(gòu)，使用后不會導(dǎo)致Ｔ一過性升高及臨床癥狀加劇。常用藥物為阿巴瑞克（abarelix）,商品名：普來納西(Plenaxis），是由美國Praecis制藥公司開發(fā)的純LHRH阻滯劑，2003年獲美國FDA批準(zhǔn)，次年在美國上市[5]。阿巴瑞克是在患者沒有其他可供選擇的療法時，用于治療晚期前列腺癌的一種藥品。該藥標(biāo)明用于：不能采用其他激素療法的和拒絕手術(shù)去勢的晚期前列腺癌的癥狀治療。此外還有地蓋瑞利（degarelix），由Ferring公司開發(fā)，2006年2月開始進行III期臨床試驗，地蓋瑞利連續(xù)給藥一年可以快速持續(xù)地抑制Ｔ水平，同時還可以持久有效地維持前列腺特異性抗原（prostatic specific antigen，PSA）減少，主要不良反應(yīng)如疲勞是由Ｔ水平降低所引起的,沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒副作用及局部或系統(tǒng)性過敏,目前尚未發(fā)現(xiàn)它也具有像其他LHRH阻滯劑一樣引起組胺釋放的作用[6]。2 抗雄激素藥物治療 抗雄激素藥物（即雄激素受體阻滯劑）具有使用方便，不良反應(yīng)小等優(yōu)點，并且避免了睪丸切除術(shù)后患者的心理異常，因而在臨床上被廣泛應(yīng)用[5]．能與前列腺癌細胞核內(nèi)的雄激素受體結(jié)合,從而降低Ｔ和DHT對癌細胞生長促進作用,根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同,分為甾類與非甾類兩種。2.1 甾類抗雄激素藥 以醋酸環(huán)丙孕酮（cyproterone acetate，CPA）為代表，此外還包括醋酸甲地孕酮及醋酸甲羥孕酮，但總體療效低于CPA，甾類抗雄激素除了有阻斷雄激素受體的作用外，還有抑制垂體分泌LH及腎上腺分泌雄激素的作用，由于沒有量效相關(guān)研究，因此無法確定CPA的最佳治療劑量，一般推薦每次100mg,tid。由于CPA降低血清Ｔ，因此具有性趣降低，勃起功能障礙等副作用，少數(shù)患者出現(xiàn)乳房脹痛、心血管毒性及肝臟損害。2.2 非甾類抗雄激素 常用的有氟他胺（fiutamide），比卡魯胺（bicalutamide）及尼魯米特（nilutamide）。這類藥物作用單一，僅僅是與雄激素受體結(jié)合，故又稱為純抗雄激素，最大優(yōu)點是保持患者的性功能，而且對心血管無副作用亦不引起血栓。2.2.1 氟他胺（商品名：福至爾，以前稱緩?fù)肆觯?建議用量為250mg，tid，是現(xiàn)使用最多的抗雄激素藥物。由于其需要在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性藥物形式羥基氟他胺，因此具有臟臟毒性，輕度的肝臟損害如轉(zhuǎn)氨酶等往往在停藥后具有自限性（發(fā)生率約10％），但也有報道服用氟他胺后致命性肝損害的發(fā)生率為3/10 000，高于普通人群10倍，因此服藥期間應(yīng)定期檢查肝臟功能[7]。2.2.2 比卡魯胺，商品名：康士德(casodex） 常用量50mg，qd，是目前應(yīng)用較多的一種選擇性抗雄激素藥，與雄激素受體的親和力比fiutamide強4倍，其結(jié)構(gòu)和成分與fiutamide不同，某些被fiutamide刺激而突變的雄激素受體可被比卡魯胺所抑制[8]，說明兩種藥物在雄激素受體的作用位點不同。與氟他胺相比，比卡魯胺對晚期Pca患者生活質(zhì)量的提高、PSA控制率及癥狀緩解效果類似，但其肝臟毒性及其它副作用均低于氟他胺，目前認(rèn)為比卡魯胺的安全性和耐受性最佳。2.2.3 尼魯米特 誘導(dǎo)劑量300mg/d，連服4周，維持劑量150mg/d。nilutamide在體內(nèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)較少受代謝變化，對受體的作用較持久，如與手術(shù)或化學(xué)(用LHRH類似物)去勢合用，可使外周抗雄激素作用更為完全，即可抑制去勢后腎上腺皮質(zhì)仍然分泌的雄激素的效應(yīng)，并可抑制使用LHRH類似物作用后最初幾天出現(xiàn)的血清T增加、Pca惡化現(xiàn)象。由此，作用表現(xiàn)較徹底。適用于已轉(zhuǎn)移的Pca，可與手術(shù)或化學(xué)去勢合用。3 最大雄激素阻斷（maximal androgen blockade，MAB）治療MAB又稱雄激素全阻斷或聯(lián)合雄激素阻斷（combined androgen blockade，CAB），其目的在于阻斷睪丸和腎上腺分泌的所有T對雄激素的作用。男性90%-95%T由睪丸產(chǎn)生,其余5%-10%由腎上腺產(chǎn)生,手術(shù)去勢與藥物去勢效果相當(dāng),但都對腎上腺來源的T沒有影響, 由此可見,單純?nèi)輰π奂に氐淖钄嗍遣煌耆?而且這種部分雄激素阻斷被認(rèn)為有可能引起雄激素非依賴性腫瘤細胞的迅速生長[9]，導(dǎo)致內(nèi)分泌治療的失敗。因此有人提出睪丸切除或LHRH類似物+抗雄激素藥物(如氟他胺)治療模式,即雄激素全阻斷（MAB）治療[10],可徹底阻斷體內(nèi)T對前列腺癌細胞的生長促進作用,進而提高晚期Pca的治療效果。MAB目前已逐漸成為晚期Pca患者最常用的內(nèi)分泌治療方法。Janknegt研究結(jié)果表明，睪丸切除聯(lián)合緩?fù)肆鲂Ч黠@優(yōu)于單純睪丸切除者[11]。目前MAB主要應(yīng)用于晚期及復(fù)發(fā)性Pca，根治術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療及配合放療的輔助內(nèi)分泌治療。然而迄今MAB是否較單一的內(nèi)分泌治療更為有效還存在爭論。歐美前列腺協(xié)作臨床試驗工作組（PCTCG）[12]有一項迄今最具規(guī)模的比較雄激素完全阻斷治療與單一去勢的薈萃分析，包括了27項臨床隨機試驗的8 275例局部晚期或轉(zhuǎn)移性Pca患者，結(jié)果顯示，接受MAB治療的患者5年存活率為25.4%，略高于僅接受單一藥物或手術(shù)支勢者的23.6%，統(tǒng)計學(xué)差異無顯著性。且長期MAB治療有三個明顯的弊端：治療費用高、不可避免的出現(xiàn)雄激素非依賴性、生活質(zhì)量的惡化。4 間歇性雄激素阻斷（Intermittent androgen blockade，IAB）治療 IAB治療是指Pca患者行內(nèi)分泌治療一段時間后血清T下降至去勢水平， PSA降至正常水平以下停止治療，根據(jù)腫瘤進一步發(fā)展情況（如PSA升高）再重新開始下一個治療同期的循環(huán)治療方法。目前文獻中IAB又稱為間斷性雄激素去除（Intermittent androgen deprivation，IAD）或間斷性雄激素抑制（Intermittent androgen suppression，IAS）。隨著MAB治療的進行，大部分Pca患者最終將發(fā)展成不依賴于雄激素而生長的雄激素非依賴性前列腺癌（androgen independent prostate cancer，AIPC）。最近的研究表明，MAB不能延長前列腺癌細胞進展到非雄激素依賴的時間[13]，還可使患者生活質(zhì)量下降，如性欲低下、陽痿、疲乏、抑郁等，而且費用昂貴。因此有人提出了間歇性雄激素阻斷，以延長腫瘤細胞向非激素依賴細胞轉(zhuǎn)變的時間[14]。最近的三期臨床報道顯示，隨訪51個月時，進行間歇內(nèi)分泌治療的局部晚期和轉(zhuǎn)移患者的生存與持續(xù)治療者相似，并且首次治療后PSA降至2ng/ml以下者有82%的生存時間無需治療[15]。目前研究顯示，IAB是一種切實可行的治療策略，延長了生存期和耐藥出現(xiàn)時間，且患者花費少并獲得了較好的生存質(zhì)量[16]。目前國外的IAB治療方案是聯(lián)合應(yīng)用藥物去勢和雄激素受體阻斷劑間歇性治療Pca患者。常見的聯(lián)合方法主要為LHRH類似物enantone或zoladex加非甾類抗雄激素藥氟他胺或康士德[17]。IAB每周期治療的時間及停止治療的標(biāo)準(zhǔn)各家報道不一，國內(nèi)推薦停藥標(biāo)準(zhǔn)為PSA<0.2ng psa="">4ng/ml時開始新一輪治療。IAB重新治療的標(biāo)準(zhǔn)也存在很大差異，一般來說，根據(jù)患者臨床分期、治療前血清PSA水平，實現(xiàn)血清PSA水平個體化：（1）治療前血清PSA水平不高患者，當(dāng)血清PSA值達到最初水平則恢復(fù)治療；（2）治療前血清PSA水平高的患者，當(dāng)血清PSA>20ug/L左右恢復(fù)治療；（3）治療3個月血清PSA<4ug psa="">10ug/L；無癥狀患者PSA>20ug/L均恢復(fù)治療[18]。5 雄激素非依賴性前列腺癌（AIPC）的內(nèi)分泌治療 AIPC是指在血清T處于去勢水平而病變發(fā)生進展，出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶、原有病灶增大或間隔2周連續(xù)檢測的PSA水平上升。AIPC是Pca內(nèi)分泌治療后的必然結(jié)果，也是造成患者癌死亡的原因。對初始內(nèi)分泌治療失敗后的AIPC患者仍可給予二線內(nèi)分泌治療，因其毒副作用較少，故應(yīng)在全身化療之前優(yōu)行采用。治療方式包括抗雄激素藥物撤退、加用或換用抗雄激素藥物、使用腎上腺來源雄激素的抑制藥及皮質(zhì)類固醇藥物的應(yīng)用等。5.1 抗雄激素藥物撤停 Kelly和Scher[19]發(fā)現(xiàn)采用flutamide治療后反應(yīng)良好的患者,長期應(yīng)用后癥狀復(fù)發(fā)并有加重,血PSA水平升高,撤退后癥狀迅速好轉(zhuǎn)且血PSA下降,稱之為抗雄激素撤退綜合癥(antiandrogen withdraw syndrome)。任何抗雄激素藥物都存在所謂的“撤退”效應(yīng)，因此停止使用后部分患者可有一定效果。5.2 加用或換用雄激素藥物 因各類雄激素藥物對雄激素受體的作用不同，對初始抗雄激素或雄激素完全阻斷治療失敗的患者仍可使用其它替代的抗雄激素藥物治療。Small[20]等認(rèn)為,對fiutamide發(fā)生抵抗的患者,換用bicalutamide仍有效。故可將二者交替使用以延緩耐藥發(fā)生，每次用藥最好不超過2個月[21]。5.3 腎上腺素雄激素抑制劑 對已更換雄激素藥物并行撤退治療仍無效的患者可使用腎上腺雄激素抑制劑（如酮康唑等）。酮康唑不但可抑制腎上腺合成雄激素，且對前列腺癌細胞具有直接的細胞毒性作用。酮康唑在國外被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的二線內(nèi)分泌治療藥物，不同的研究者分別采用酮康唑1200mg/d，800mg/d，600mg/d 治療AIPC[22-24]，療效相似而低劑量時毒副反應(yīng)較輕。Small等[25]報道了50例雄激素完全阻斷治療失敗后經(jīng)抗雄激素藥物撤停仍出現(xiàn)腫瘤進展的患者應(yīng)用酮康唑（400mg，tid）和氫化可的松治療的療效。5.4 皮質(zhì)類固醇類藥物 上述這些治療仍無效后可使用糖皮質(zhì)激素治療，糖皮質(zhì)激素（如強的松、地塞米松和氫化可的松）能減低垂體產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)激素（corticotrophin，ACTH），從而抑制腎上腺激素（包括腎上腺雄激素）的生成，還可通過干擾細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)路徑，直接抑制腫瘤細胞生長。Sartor等[26]報道了29例AIPC 患者接受強的松（10mg，bid）治療的療效。6 總結(jié) Pca是一種雄激素依賴性腫瘤,對晚期Pca患者一般首先采用手術(shù)去勢或LHRH類似物的藥物去勢。由于手術(shù)去勢操作簡單，安全有效，是目前內(nèi)分泌治療的首選方法，其效果肯定，已在臨床上得到廣泛使用。藥物去勢的治療可采用zoladex，3.6mg或enantone，3.75mg等類似藥物每四周一次皮下注射。對單一去勢治療無效的患者可采用最大雄激素阻斷治療。也可根據(jù)患者身體狀況，采用單一抗雄激素藥物治療。IAB治療提出了Pca內(nèi)分泌治療的新策略，以最小的藥物蓄積毒性提高患者生活質(zhì)量，表現(xiàn)為治療間歇期性功能恢復(fù)和全身情況改善，延長雄激素依賴狀態(tài)，減少治療費用。雄激素阻斷治療一般在2年左右減退并逐漸失效，此時即進入AIPC治療階段，可繼續(xù)給予二線內(nèi)分泌治療。對于AIPC患者，維持雄激素在去勢水平是必要的，即使患者已進入激素抵抗性前列腺癌（hormonal refractory prostate cancer，HRPC）期，也仍需要維持內(nèi)分泌治療。