· 臨床實踐指南食管癌：診斷、治療及隨訪臨床實踐指南原作者：M. Stahl, W. Budach, H.-J. Meyer& A. Cervantes 代表ESMO指南工作組撰寫* 如美國臨床腫瘤學會（ASCO）所應用的證據(jù)水平[I–V]及推薦級別[A–D]顯示于方括號中。沒有進行分級的聲明為專家及ESMO 成員認為合理及標準的臨床實踐。發(fā)病率在歐洲，食管癌的粗發(fā)病率約為4.5 /10 萬/年(43700 例)，有很大的地域差異，希臘發(fā)病率最低為3/10 萬，法國發(fā)病率最高為10/10萬。年齡調(diào)整死亡率男性為5.4/10 萬/年(20750 例死亡)，女性為1.1/10萬/年(6950 例死亡)。在西方國家食管鱗癌的主要風險因素為吸煙及酒精消耗，而食管腺癌患者大多數(shù)罹患胃食管返流性疾病，風險與其體重指數(shù)有關。在西方國家腺癌的發(fā)病率迅速增加，目前大約占食管癌病例的一半左右。診斷診斷應該依賴于內(nèi)鏡活檢，組織學的分類依據(jù)世界衛(wèi)生組織標準。小細胞癌非常罕見，必須與鱗癌及腺癌相鑒別并且進行相應的治療。分期分期應當包括臨床檢查、全血計數(shù)及肝、肺、腎功能檢測，內(nèi)鏡檢查（當腫瘤位于氣管分叉或上方時應包括上呼吸消化道內(nèi)鏡檢查），胸部及上腹部CT 掃描。準備做手術的患者還應增加超聲內(nèi)鏡檢查以評估腫瘤T 分期及N 分期。食管造影有助于手術計劃[II, B]。條件允許的話，正電子發(fā)射斷層掃描術(PET)對明確潛在的遠處轉移及診斷可疑復發(fā)復發(fā)有幫助[II, B]。PET/CT 優(yōu)于單獨的PET。局部晚期(T3/T4)食管胃結合部腺癌浸潤至賁門時，腹腔鏡檢查可排除腹膜轉移。[II, A]選擇腫瘤的局部治療時應根據(jù)部位分為頸段、胸段及食管胃結合部癌。[IV, C]分期是依據(jù)相應的AJCC 分期，值得注意的是第七版UICC 分期自2010年1 月更新（表1）。表1.食管癌AJCC 分期TNM 定義(2009)原發(fā)腫瘤(T)TX原發(fā)腫瘤無法評價T0無原發(fā)腫瘤的證據(jù)Tis原位癌/高度不典型增生T1腫瘤浸潤固有層、粘膜肌層或黏膜下層T1a腫瘤浸潤粘膜層、固有層或粘膜肌層T1b腫瘤浸潤粘膜下層T2腫瘤浸潤固有肌層T3腫瘤浸潤外膜T4腫瘤浸潤鄰近結構T4a腫瘤浸潤胸膜、心包或膈肌T4b腫瘤浸潤其他鄰近結構如主動脈、椎體或氣管區(qū)域淋巴結(N)NX區(qū)域淋巴結不能評估N0無區(qū)域淋巴結轉移N11-2 個區(qū)域淋巴結轉移N23–6 個區(qū)域淋巴結轉移N3≥ 7 個淋巴結轉移* 區(qū)域淋巴結, 不管原發(fā)腫瘤的位置位置如何，包括腹腔干淋巴結及食管旁淋巴結在內(nèi)的食管引流區(qū)域，但不包括鎖骨上淋巴結。遠處轉移(M)MX遠處轉移不能評價M0無遠處轉移M1有遠處轉移分期組合(食管癌及胃食管結合部癌)0 期Tis N0 M0IA 期IA T1 N0 M0IB 期T2 N0 M0IIA 期T3 N0 M0IIB 期IIIA 期T1, T2 N1 M0T4a N0 M0T3 N1 M0T1, T2 N2 M0IIIB 期T3 N2 M0IIIC 期T4a N1, N2 M0T4b Any N M0Any T N3 M0IV 期Any T Any N M1治療治療原則初始治療時應進行多學科制定治療計劃。選擇初始治療的主要因素是根據(jù)腫瘤分期、部位、醫(yī)療條件及患者的要求。經(jīng)選擇的不適合手術的局限期患者可以進行根治性聯(lián)合放化療。另外無法根治的患者推薦姑息性治療（見轉移性疾病的治療）。手術只有在經(jīng)慎重選擇的局限期腫瘤患者中才被視為標準治療。經(jīng)胸兩野淋巴結清掃食管癌切除術及左頸部胃食管吻合推薦用于胸腔內(nèi)鱗癌患者[III, B]。頸段食管癌沒有統(tǒng)一的標準治療。腺癌的手術范圍仍有爭議，一項隨機研究顯示經(jīng)胸擴大切除較經(jīng)膈切除在長期生存方面沒有明顯改善。術前放療（聯(lián)合或不聯(lián)合術后放療）較單純手術沒有沒有增加任何生存益處。這種治療手段不被推薦[I, A]。術前化療的臨床受益證據(jù)適合于各種類型的食管癌，但是對于腺癌證據(jù)水平更高。對于下段食管及胃食管結合部腺癌應當進行術前及術后化療[I, B]。盡管薈萃分析及最近的一個III 期臨床試驗術前放化療能使生存獲益，但沒有明確哪些患者（根據(jù)分期、腫瘤部位及組織學）最能從這種治療手段中獲益[I, B]，并且術后死亡率似乎增加。除了低位食管及胃食管結合部腺癌進行非根治性手術（淋巴結清掃為D1 或低于D1）外，輔助化（放）療的數(shù)據(jù)是有限的。在局限期食管癌中，靶向治療的價值未被證實。局限期的治療(Tis–T2N0–1 M0)在早期癌(Tis–T1aN0)中，手術是治療選擇。在專業(yè)治療中心經(jīng)選擇的患者進行內(nèi)鏡下切除作為一種治療選擇可獲得相同的治愈率[II, B]。手術被視為局限期病變(T1–2 N0–1 M0)的標準治療，盡管如果出現(xiàn)區(qū)域淋巴結受累長期生存率未超過25% 。對于不能手術或不愿手術的患者聯(lián)合放化療由于單純放療[Ia,A]。在美國4 周期順鉑/5-FU 方案聯(lián)合50.4 Gy 的放療作為標準治療。根治性放化療時增加放療劑量至60 Gy 或更高在歐洲及日本獲得推薦，由于此劑量在多中心試驗中有較多的經(jīng)驗。圍手術期化療對于局限期腺癌可考慮作為一種標準治療選擇。然而這種隨機試驗的數(shù)據(jù)主要限于腺癌。廣泛期疾病的治療(T3–4N0–1M0 or T1–4N0–1M1)在這些病期中單純手術不是一種標準治療，由于即便M0 的患者，有大約30% (pT3)及50% (pT4)的腫瘤也是不可能完全切除的。然而即便完全切除的患者，術后長期生存率很少超過20% 。M0 的鱗癌許多薈萃分析顯示局部晚期的患者能從術前化療中受益，或從更大程度上說，能從術前放化療中受益，增加了腫瘤完全切除率，提高了腫瘤局部控制率，改善了生存率[Ia, A]。然而術前放化療會增加術后死亡率。對于新輔助化療（放療40–50 Gy）有緩解的患者，進一步放化療推量可以與手術獲得相同的總生存率，盡管腫瘤局部復發(fā)率增加（來源于法國及德國的III 期試驗）。因此對于經(jīng)選擇的局部晚期患者，尤其是上三分之一食管癌患者，放化療聯(lián)合密切隨訪及腫瘤局部進展后及早手術挽救可作為根治性治療手段[Ib, B]。此種治療方法必須在富有經(jīng)驗的多學科治療團隊協(xié)作完成，放療劑量及放療與手術之間的間隔問題可能會增加術后死亡率。對于不能手術或不愿手術的患者參照局限期病變的推薦。M0 的腺癌對于局部晚期腺癌應用順鉑及5-FU 進行圍手術期化療應作為標準治療[Ia, A]。圍手術期放化療（順鉑及5-FU 聯(lián)合放療40 Gy）對部分患者也是一種選擇。因為最近的薈萃分析顯示此方法對于腺癌有明顯生存益處，并且對于例如局部晚期的高?；颊邅碚f，這種優(yōu)勢明顯突出。最近的一個比較術前放化療及術前化療的III 期臨床研究也支持這一結論。轉移性病變轉移性食管癌的患者可以根據(jù)臨床表現(xiàn)可以選擇不同的姑息治療。單次劑量的近距離治療可能是首選方式，因為其與植入金屬支架相比，能獲得較高的吞咽困難緩解率且并發(fā)癥較少[Ib, B]。化療對于部分患者的姑息治療是有指征的[III, B]。尤其是一般狀況較好的腺癌患者更應該考慮。以鉑類/氟尿嘧啶類藥物為基礎的新型聯(lián)合方案較“經(jīng)典”的順鉑/5-FU 方案能獲得更高的有效率并能改善生活質(zhì)量。胃食管結合部的腺癌應該進行檢查Her-2 蛋白有無過表達或基因擴增。對于Her-2 陽性的腫瘤轉移性患者姑息性化療除了應用聯(lián)合順鉑及5-FU 外還應當包含EGFR2 抗體曲妥珠單抗。療效評估常規(guī)的療效評估手段有癥狀變化、食管造影、內(nèi)鏡檢查（進行活檢）及CT 掃描。腺癌的療效可以通過PET 來及早預測。隨訪除了那些根治性放化療后需要挽救性手術的患者，沒有證據(jù)表明初始治療后的定期隨訪會改善預后。隨訪時應著重于癥狀、有營養(yǎng)狀態(tài)及心理社會問題[IV, D]。食管癌的治療流程圖1：食管癌的治療流程。C 為順鉑，F(xiàn) 為氟尿嘧啶，E 為表柔比星，R0 為完全切除，R1–2 為不全切除。

中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會腫瘤分子靶向治療，是將腫瘤細胞表達而正常細胞較少表達或不表達的特定基因或基因的表達產(chǎn)物作為治療靶點，以最大程度殺死腫瘤細胞而對正常細胞傷害較小的治療模式。人表皮生長因子受體2(human epidermal receptor 2，Her-2)是乳腺癌明確的預后指標和藥物治療效果的預測指標。作為第一個靶向Her-2的人源化單克隆抗體，曲妥珠單抗的問世改善了Her-2陽性乳腺癌患者的預后，影響了乳腺癌的診治模式，是乳腺癌藥物治療的重要突破心。2007年，拉帕替尼作為晚期乳腺癌二線治療藥物也在歐美批準上市。為了更好地推廣規(guī)范的Her-2檢測，準確評估乳腺癌患者預后，最大程度地發(fā)揮Her-2靶向藥物治療的療效，減少治療盲目性，使更多患者獲益，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會專家組成員，根據(jù)2010年發(fā)表的“Her-2陽性乳腺癌臨床診療專家共識”，結合近兩年國內(nèi)外研究結果，專家討論后更新如下。1 標準Her-2檢測和結果判定(1)Her-2是乳腺癌患者重要預后指標，也是靶向Her-2藥物治療的主要預測指標。(2)Her-2靶向藥物治療適應證是患者腫瘤組織Her-2過表達。(3)Her-2陽性的定義，可以是有資質(zhì)認可病理實驗室標準免疫組化“munohistochemistry，IHC)檢測(+++)，或熒光原位雜交fluorescence insitu hybridization，F(xiàn)ISH)BH性。特別強調(diào)組織標本的標準采樣、4％甲醛溶液固定及其他標準檢查操作程序。(4)患者I HC (+++)，可以直接判斷為Her-2陽性；IHC(++)，應該再進行FISH或顯色原位雜交法(chromogenic in situ hybridizatione，CISH)等方法進行Her-2基因擴增檢測；IHC(+)或IHC(一)，則可以判斷為Her-2陰性。(5)Her-2陽性判斷也可以通過FISH檢測。FISH檢測比值>2.2則提示Her-2基因擴增；<1.8則提示無擴增；如果所得結果為1.8～2.2的臨界值，則應參考IHC結果，或重復進行FISH或IHC檢測，慎重推薦靶向Her-2治療。(6)復發(fā)轉移患者建議進行Her-2的重新檢測，以明確Her-2狀況，可以復查原發(fā)腫瘤標本，但更提倡復發(fā)病灶再活檢。如果患者病情發(fā)展不符合Her-2陰性特點，臨床認為有Her-2陽性可能，更應重新檢測Her-2。2 Her-2陽性復發(fā)轉移乳腺癌治療2.1基本原則(1)Her-2陽性復發(fā)轉移乳腺癌，治療應該首選含曲妥珠單抗，方案選擇要充分考慮患者腫瘤組織激素受體狀況、既往(新)輔助治療用藥情況、目前腫瘤負荷和患者一般情況。(2)盡管曲妥珠單抗單藥治療Her一2陽性復發(fā)轉移乳腺癌有一定療效，但更多臨床研究顯示，曲妥珠單抗與化療藥物聯(lián)合效果更好。(3)蒽環(huán)類化療藥物治療失敗的Her-2陽性復發(fā)轉移乳腺癌，首選曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇或多西紫杉醇作為一線方案。Her-2陽性復發(fā)轉移乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇加卡鉑，比曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇療效更好；曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇加卡培他濱，比曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇療效更好。(4)紫杉類化療藥物治療失敗的Her一2陽性乳腺癌，曲妥珠單抗可以聯(lián)合長春瑞濱、鉑類、卡培他濱、吉西他濱等其他化療藥物。(5)Her-2陽性、同時ER和(或)PR陽性的復發(fā)轉移乳腺癌，靶向Her-2治療可以聯(lián)合芳香化酶抑制劑。(6)聯(lián)合治療有效患者不能耐受化療時，可以考慮繼續(xù)使用靶向Her-2治療作為維持治療。2.2 曲妥珠單抗治療出現(xiàn)疾病進展后治療策略細胞毒藥物治療出現(xiàn)疾病進展，需要更換新的細胞毒化療藥物。而曲妥珠單抗由于其不同的作用機制，臨床研究顯示，持續(xù)應用曲妥珠單抗抑制Her-2表達有助于控制乳腺癌細胞生長，而停止應用曲妥珠單抗后，腫瘤生長加快?；颊咴?jīng)治療有效而其后出現(xiàn)疾病進展時并不一定需要停藥，臨床中可以根據(jù)具體情況采取以下策略。2.2.1 繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更換其他化療藥物Hermine研究顯示，一線使用曲妥珠單抗疾病進展后，繼續(xù)使用曲妥珠單抗，比停止使用曲妥珠單抗療效更好。GBG26／BIG03-05隨機臨床試驗中，曲妥珠單抗治療疾病進展轉移性Her-2陽性乳腺癌，隨機分為單用卡培他濱和卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗，結果顯示疾病進展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗的治療仍能取得更長的無疾病進展時間。因此，Her-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗聯(lián)合化療出現(xiàn)疾病進展后，可保留曲妥珠單抗繼續(xù)使用，并換用其他聯(lián)合化療方案。2.2.2拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱臨床研究證明，曲妥珠單抗治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱比單用卡培他濱的疾病進展時間延長，所以曲妥珠單抗方案治療后疾病進展Her-2陽性患者也可以選擇拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。2.2.3曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼不能耐受化療的患者，還可以考慮曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼的非細胞毒藥物的方案，但目前缺乏曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼優(yōu)于聯(lián)合化療的證據(jù)。3 Her-2陽性乳腺癌輔助治療3.1基本原則曲妥珠單抗用于Her-2陽性乳腺癌術后輔助治療，可明顯降低復發(fā)和死亡風險。因此美國綜合癌癥網(wǎng)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)和中國NCCN乳腺癌臨床實踐指南，都推薦曲妥珠單抗作為Her-2陽性乳腺癌術后標準治療。而至今拉帕替尼輔助治療臨床研究均未取得陽性結果，所以臨床不推薦拉帕替尼用于術后輔助治療。3.2 Her-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療3.2.1化療方案選擇推薦術后化療患者采用AC-TH或TCH方案，AC-TH：AC(蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺)序貫紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗；TCH：多西紫杉醇加卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗。其他輔助化療方案結束后也可以單用曲妥珠單抗治療1年。曲妥珠單抗可以和輔助放療、輔助內(nèi)分泌治療同時使用。3.2.2用法用量曲妥珠單抗與紫杉類化療合用時，可以根據(jù)化療藥物的用法采取周療或每3周1次；周療曲妥珠單抗首劑4 mg／kg，隨后每周2 mg／kg；3周1次曲妥珠單抗首劑8 mg／kg，隨后每3周6 mg／k g，共持續(xù)1年。3.2.3 療程目前認為，Her-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療，合適的用藥周期為1年。3.2.4 延遲使用問題HERA研究4年隨訪結果顯示，對于術后初始未接受曲妥珠單抗治療的Her-2陽性乳腺癌，延遲使用曲妥珠單抗輔助治療也可以獲益，因此輔助化療已經(jīng)結束，但仍處于無病狀態(tài)的患者可以使用1年曲妥珠單抗。3.2.5不含化療的方案有少部分不能耐受化療，或激素受體陽性的老年Her-2陽性乳腺癌，可考慮采用不含化療的曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案。3.2.6 原發(fā)灶較小(0.6～1 cm)Her-2陽性乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療曲妥珠單抗療效的臨床研究納入的患者原發(fā)灶多>1 cm，但臨床回顧性研究證實，0.6～1 cm的Her-2陽性乳腺癌小腫瘤復發(fā)風險也較陰性患者高，使用曲妥珠單抗能降低復發(fā)風險，所以原發(fā)灶較小(0.6～1 cm)但伴高危因素者，如分級差、Ki-67高等可考慮曲妥珠單抗輔助治療。4 Her-2陽性乳腺癌新輔助治療臨床研究證明，術前新輔助治療獲得病理學完全緩解(pathological complete release，pCR)患者無病生存(disease free survival，DFS)和總生存(overall Sllrvival，os)均優(yōu)于同樣治療未達到pCR的患者。Her-2陽性患者新輔助治療，曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單用化療相比能夠顯著提高pCR率，奠定了新輔助曲妥珠單抗的基本地位。Buzdar等的新輔助治療試驗中，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫CEF化療的pCR率高達65.2％，顯著高于單純化療組的26.3％(P=0.016)。NOAH研究結果顯示，Her一2陽性局部晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合AT／T／CMF方案能顯著提高pCR率(43％vs 23％，P=0.002)。GeparQuinto研究表明，蒽環(huán)、紫杉類藥物聯(lián)合曲妥珠單抗新輔助治療較聯(lián)合拉帕替尼獲得更高的pCR率(50.4％vs35.2％，P<0.05)。(1)Her-2陽性乳腺癌患者術前新輔助治療應考慮含曲妥珠單抗。(2)方案可以選擇輔助治療推薦的方案，如TCH，也可以選擇含蒽環(huán)類的聯(lián)合方案，但要注意原則上曲妥珠單抗和蒽環(huán)同步使用不超過4個周期。設計臨床研究更要充分考慮科學性和倫理學要求。(3)術前新輔助治療用過曲妥珠單抗的患者，術后輔助推薦曲妥珠單抗，治療總療程1年。5 曲妥珠單抗心臟毒性防治原則(1)曲妥珠單抗聯(lián)合化療藥物尤其是蒽環(huán)類化療藥物會增加心肌損害，嚴重者會發(fā)生心力衰竭。所以復發(fā)轉移乳腺癌患者不推薦曲妥珠單抗聯(lián)合葸環(huán)類化療，輔助治療曲妥珠單抗要在蒽環(huán)類化療后使用，新輔助治療可以在嚴密觀察下，曲妥珠單抗同步聯(lián)合4周期內(nèi)短程蒽環(huán)類化療。(2)盡管臨床研究觀察心臟毒性事件發(fā)生率不高且多數(shù)可以恢復，但應該注意臨床研究人選的病例是化療后經(jīng)過心臟功能安全篩選的。所以，臨床實踐中要對既往史、體格檢查、心電圖、超聲心動圖LVEF基線評估后再開始應用曲妥珠單抗，使用期間應該每3個月監(jiān)測心功能。若患者有無癥狀性心功能不全，監(jiān)測頻率應更高(如每6～8周1次)。(3)當出現(xiàn)LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥16％，或LVEF低于該檢測中心正常范圍并且LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≥10％時，應暫停曲妥珠單抗治療至少4周，并每4周檢測1次LVEF，4～8周內(nèi)LVEF回升至正常范圍，或LVEF較治療前絕對數(shù)值下降≤15％，可恢復使用曲妥珠單抗。(4)但LVEF持續(xù)下降超過8周，或者3次以上因心臟問題而中斷曲妥珠單抗治療，應永久停止使用曲妥珠單抗?，F(xiàn)代乳腺癌分類治療，應該以標準的傳統(tǒng)病理組織學、結合免疫組化和分子病理診斷為基礎。科學合理地綜合治療，需要病理科、影像學和臨床學科緊密合作，規(guī)范預后指標和預測指標的檢測，遵循治療指南，結合臨床經(jīng)驗，尊重患者意愿，合理安排各階段治療，改善患者生活質(zhì)量，提高生存率。

先天性多發(fā)性關節(jié)攣縮癥是因肌肉、關節(jié)囊及韌帶纖維化，引起以全身多個關節(jié)僵直為特征的綜合癥。 【臨床表現(xiàn)】 本病的臨床表現(xiàn)非常復雜。Hall按病變所累及的范圍，把本病分成三大類別。 第一類只累及四肢關節(jié)，約占50%;又可為肌肉發(fā)育不良和肢體遠端關節(jié)攣縮兩個亞型。前者系典型的關節(jié)攣縮癥。通常在病人出生后，即可發(fā)現(xiàn)四肢關節(jié)對稱性僵直，多僵直在屈曲位，也可僵直在伸直位，但多保留最后幾度的屈曲或伸直活動。受累肢體肌肉明顯萎縮并有膝、肘關節(jié)的圓柱狀改變。因正常皮膚紋理消失，皮膚發(fā)亮并緊張，病人呈木偶樣外觀。當關節(jié)攣縮在屈曲位，其皮膚及皮下組織可形成蹼狀畸形。皮膚感覺正常，但深部腱反射多減弱或消失。雖然四肢均可受累，但四肢全部受累者占46%，雙下肢受累占43%，單純上肢受累占11%。下肢受累時，其足常為跖屈內(nèi)翻畸形、膝關節(jié)屈曲或伸直、髖關節(jié)屈曲一外旋、外展，抑或髖關節(jié)屈曲一內(nèi)收攣縮伴脫位。并有20%病人有晚期出現(xiàn)C形脊柱側凸。上肢畸形包括肩關節(jié)內(nèi)旋、肘關節(jié)屈曲或伸直、橈骨頭脫位、前臂旋前和腕關節(jié)屈曲攣縮，拇指多內(nèi)收、屈曲貼近手掌伴近側趾間關節(jié)屈曲攣縮。 肢體遠端攣縮型只累及手和足，其拇指屈曲、內(nèi)收橫在手掌，其余四指屈曲呈握拳狀、手指互相重疊。足畸形指跖屈內(nèi)翻多見，也可為跟行外翻足畸形，并伴有足趾屈曲攣縮。 第二類是關節(jié)攣縮伴內(nèi)臟及頭面部畸形，除有關節(jié)攣縮外，還有其它部位的畸形，諸如馬凡綜合癥，F(xiàn)reemam-Sheldon綜合癥、翼狀胬肉綜合癥等 第三類是關節(jié)攣縮伴神經(jīng)系統(tǒng)異常，關節(jié)攣縮伴嚴重神經(jīng)系統(tǒng)異常，如三倍體18、9、8、大腦畸形，腦脊膜膨出等，通常為常染色體異常，可通過外周血核型檢查做出診斷，但嬰兒多在早期死亡。 【鑒別診斷】 具有典型的體征者，如肢體肌肉萎縮，關節(jié)呈對稱性攣縮，而皮膚感覺正常容易做出診斷。但肢體遠端攣縮型，其手足畸形多緩慢加重，特別是就診較遲者，需要與類風濕性關節(jié)炎、先天性骨關節(jié)畸形相鑒別。但此型病人的手足畸形也多為對稱性分布，系本病的特點。其次實驗室檢查往往無異常發(fā)現(xiàn)。 【 本病當下肢受累時，其足常為跖屈內(nèi)翻畸形、膝關節(jié)屈曲或伸直、髖關節(jié)屈曲一外旋、外展，抑或髖關節(jié)屈曲一內(nèi)收攣縮伴脫位。并有20%病人有晚期出現(xiàn)C形脊柱側凸。上肢畸形包括肩關節(jié)內(nèi)旋、肘關節(jié)屈曲或伸直、橈骨頭 【 本病的治療面臨許多困難，因受累關節(jié)多需要多次手術。術后復發(fā)率高，需反復手術。但患兒智商多高于普通兒童，經(jīng)過有效的治療之后，可獲得驚人的自理能力。因此，醫(yī)師、家長均應樹立信心。治療目標是增加受累關節(jié)運動范圍，使患兒能獨立或輔助行走，最大可能改善上肢與手的操作能力，因此，治療須遵循下列原則： ①早期采取軟組織松解，切開或切除某些阻礙關節(jié)運動的關節(jié)囊、韌帶和攣縮的肌肉，才能使受累的關節(jié)獲得一定范圍的運動功能。由于攣縮的軟組織多硬韌，物理治療如被動牽拉、手法按摩不僅無效，還會引起關節(jié)軟骨因壓力增高而壞死 ②雖然單純物理治療多無矯正作用，但在軟組織松解的基礎上，堅持物理治療，可保持手術松解的效果，推遲復發(fā)的間期 ③支具固定具有一定的輔助作用，夜間穿戴有利于保持手術矯正的位置，白天配戴可輔助行走 ④由于本病具有術后復發(fā)傾向，所以應用肌肉一肌腱移位，替代某些已纖維化或肌力弱的肌肉，可獲得肌力平衡，從而改善肢體功能。但其效果比脊髓灰質(zhì)炎的類似手術效果為差。 在這些原則指導下，應該依據(jù)每一病人的具體畸形性質(zhì)、畸形程度、病人年齡，選擇手術方法。馬蹄內(nèi)翻足和仰趾外翻足是本病中常見的足畸形，需早期手術治療。通?；純?個月就可手術治療，術前用石膏固定以牽伸緊張的皮膚。術中要切除攣縮的關節(jié)囊、韌帶。對馬蹄內(nèi)翻畸形，應做到距骨周圍徹底松解、跟距舟關節(jié)中心性復位。若足外側柱影響復位，可切除跟骨前側部分（Lichtblau手術）或切除跟骰關節(jié)（Evans手術）。術后可獲得雖僵硬，但足可跟跖負重行走。如切開復位治療仰趾外翻足遇到困難，可切除舟骨，容易使距骨與第1～3楔骨形成球窩關節(jié)，還可防止距骨缺血性壞死。膝關節(jié)屈曲攣縮比較常見，輕度屈曲（＜20°）不影響功能。可用夜間支具固定，防止隨著年齡增長加重。中度屈膝畸形（20°～60°）者應早期手術治療，主要是切開后關節(jié)囊，同時延長繩肌。若側副韌帶和前交叉韌帶攣縮阻礙膝關節(jié)伸直，對幼兒可延長這些韌帶。而年長兒童應采取股骨髁上后翻截骨術。屈膝畸形超過60°者，軟組織松解易引起坐骨神經(jīng)、動靜脈損傷需要要做骨短縮及后翻截骨。另一選擇是股骨遠端、脛骨近端的前側骺板滯術，但效果多不滿意。膝關節(jié)伸直畸形比較少見，新生兒期可手法牽拉和支具固定。若嬰兒已到6個月，手法牽拉仍未矯正者，選擇股四頭肌成形術可獲得比較滿意的效果，術后夜間支具長期固定，能減少復發(fā)率。髖關節(jié)畸形比較復雜，可分為：髖部畸形伴脫位和.髖部畸形不伴脫位。髖關節(jié)脫位可單側也可雙側。 若雙髖脫位并有關節(jié)僵直，不宜治療。因為手術治療易產(chǎn)生雙髖無脫位或半脫位性僵直，其功能比雙髖脫位伴僵直更差。對單髖脫位伴僵直，采取徹底軟組織松解，切開復位和股骨短縮截骨聯(lián)合手術，可改善髖關節(jié)功能。若雙髖脫位不伴僵直，則均應手術松解和切開復位。術后用外展支具固定3～6個月。髖關節(jié)無脫位者可有下述畸形： ①外展、外旋一屈曲畸形 ②單純外展畸形 ③單純伸直畸形 ④單純屈曲畸形 其中髖外展、外旋一屈曲畸形最為常見，單側者常易引起脊柱側凸，雙側者步態(tài)笨拙，可采取髖束脛松解，闊筋膜張肌、髂腰肌切斷或延長。外展畸形少見，手術松解臀中、小肌及臀筋膜。單純髖屈曲畸形較多見，但往往不嚴重，可選擇支具治療或俯臥睡眠，予以矯正，嚴重者需手術松解髖屈肌群。單純髖伸直畸形非常少見，可手術松解臀大肌、后側筋膜及韌帶等結構。 上肢關節(jié)攣縮以肘、腕、手指畸形常見。肘關節(jié)屈曲攣縮的肱二頭肌、肱橈肌多保留一定功能，但肱三頭肌力弱，其屈側關節(jié)囊、韌帶增厚并攣縮。輕者采取被動牽拉和肘伸直位石膏固定治療，夜間用支具固定保持矯形效果。比較嚴重的肘屈曲攣縮，應該手術松解、延長肱二頭肌和肱肌，術后仍需支具固定，防止復發(fā)。肘關節(jié)伸直型攣縮則較復雜，常合并前臂旋前、腕屈曲及手指畸形。其肱三頭肌力較強，而肱二肌力減弱或完全缺失。被動牽拉和石膏矯形不僅不能矯正肘伸直型畸形，還可能引起關節(jié)軟骨壞死、關節(jié)內(nèi)粘連使肘關節(jié)僵直加重。因為肘伸直畸形對患兒發(fā)揮上肢功能有很大的影響，如進食、解大小便等日常活動，所以需要手術治療。 手術方法包括肱三頭肌腱延長、肘關節(jié)后側關節(jié)囊及韌帶松解，肱三頭肌、胸大肌移位重建屈肘功能。肱三頭肌腱延長及肘后關節(jié)囊、韌帶松解，可明顯增加肘屈曲活動。但由于屈肘肌肌力弱，術后容易復發(fā)。因此，在病人5歲以后，能夠配合功能訓練時，應選擇肱三頭肌、胸大肌移位、重建屈肘功能。在某些情況如需扶拐行走或坐輪椅者，肘關節(jié)伸直位更為有利于完成上述動作。而屈肘功能重建后會產(chǎn)生一定程度的屈肘畸形，所以，若雙肘均有肘伸直型畸形，并需扶拐杖或坐輪椅者，只能將一肘進行屈肘功能重建。 腕關節(jié)屈曲攣縮不僅常見而且多較嚴重（可達到90°）并伴有尺偏畸形。矯正此畸形可明顯改善上肢功能，故越早越好，甚至有人主張嬰兒出生后數(shù)日，便開始被動牽拉和石膏托固定，并同時矯正拇指及其他手指畸形。若腕屈曲攣縮較固定者，需用系列石膏矯形，會收到良好的效果。但是如腕伸肌力減弱者，則容易復發(fā)，可在早期選擇尺側腕屈肌移位，重建伸腕功能，Williams主張在6歲后，用髓內(nèi)釘內(nèi)固定，保持腕關節(jié)穩(wěn)定，在第三掌骨和橈骨遠端用髓內(nèi)釘固定腕掌屈5°的位置上，并保留髓內(nèi)釘?shù)焦趋腊l(fā)育成熟時，楔形切除腕關節(jié)后用石膏固定，使其融合。Tachdjian則采取橈尺骨遠端背側楔形截骨治療嚴重腕屈曲僵直，既可矯正畸形又能相對延長腕屈側肌肉及軟組織。前臂旋前攣縮者，選擇旋前圓肌切斷，或旋前圓肌移位替代旋后肌的功能，可得到滿意的矯正，拇指內(nèi)收屈曲畸形往往有拇長伸肌、拇短肌及外展肌發(fā)育不良或缺如，導致拇收肌、虎口的軟組織、常指及指間關節(jié)攣縮，嚴重妨礙拇指對掌和抓握功能。嬰兒期可采取被動牽拉和支具固定。幼兒期應用虎口成形、拇收肌起點切斷和拇長伸肌延長或肌腱移位，可改善拇指功能。手指屈曲攣縮雖常見但多不嚴重，早期采取被動牽拉、夜間支具固定，防止隨年齡增長而加重。嚴重者需要松解指淺屈肌和側副韌帶，并用細克氏針固定三周。若手指背伸功能經(jīng)常側松解獲得改善，但出現(xiàn)腕屈曲畸形，則應在前臂分段切開延長指屈深肌、淺肌的肌肉與肌腱移行處。術后用石膏或支具固定，特別是長期夜間支具固定可防止復發(fā)，或延長復發(fā)間期。脫位、前臂旋前和腕關節(jié)屈曲攣縮，拇指多內(nèi)收、屈曲貼近手掌伴近側趾間關節(jié)屈曲攣縮。 【 本病為先天性疾病，無有效預防措施，早診斷早治療是本病的防治關鍵。治療的目標是使患者獲得基本的生活功能，如手的簡單生活自理功能，以及下肢的直立行走等