我們大家都知道自體造血干細(xì)胞移植是年齡小于65-70歲的初治多發(fā)性骨髓瘤患者的一線治療手段，即使在新藥時(shí)代，IFM2009臨床研究也證實(shí)多發(fā)性骨髓瘤患者可以獲益于自體移植。我相信我們絕大部分血液科醫(yī)生，都曾遇到過(guò)腎功能不全的初治多發(fā)性骨髓瘤患者，對(duì)于那些伴有重度腎功能不全的患者能不能進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植呢？我不知道在座的哪位老師能否給我一個(gè)明確的答復(fù)。今天我就和大家一起談?wù)摰木褪前橛兄囟饶I功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者能不能進(jìn)行自體移植？我想當(dāng)我們?cè)诿鎸?duì)腎功能不全的初治多發(fā)性骨髓瘤患者時(shí)，尤其是在治療三四個(gè)療程后腎功能仍然沒(méi)有恢復(fù)的這些患者時(shí)，提起移植的話，我們首先想到的肯定是移植風(fēng)險(xiǎn)，就是這些腎功能不好的患者，我去做移植會(huì)不會(huì)加重腎功能的損傷，甚至?xí)粫?huì)死亡？這些患者我們是該去做自體造血干細(xì)胞移植呢，還是不該做呢？我曾經(jīng)在一個(gè)季度碰到七個(gè)腎功能受損的新診斷多發(fā)性骨髓瘤，不僅有透析患者，也有血肌酐過(guò)1000μMol的患者。我就這些伴有嚴(yán)重腎功能受損患者要不要做自體移植的問(wèn)題，曾經(jīng)請(qǐng)教過(guò)我們國(guó)內(nèi)多位專門從事造血干細(xì)胞移植的大伽、請(qǐng)教過(guò)專做骨髓瘤的大伽，同時(shí)也與我們腎病科的專家討論過(guò)?？珊苓z憾的是，沒(méi)有一位專家能肯定地回答我，腎功損傷在什么程度以內(nèi)的患者可以做自體移植，而腎功能損傷到什么程度以上就不能去做？比如血肌酐高于200，300，還是400μMol就不能去做自體移植了。當(dāng)然啦，如果患者血肌酐持續(xù)在400μMol以上，我想我們99%的醫(yī)生都會(huì)覺(jué)得移植風(fēng)險(xiǎn)實(shí)在太大了吧，我們可能基本就不會(huì)再去建議患者做自體移植了，但是臨床實(shí)踐是這樣的事實(shí)嗎？另外伴有腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者，如果我們敢于去做自體移植的話，該怎么選擇預(yù)處理方案？同時(shí)，根據(jù)既往的眾多臨床研究證實(shí)，伴有腎功不全患者的生存預(yù)后明顯低于那些沒(méi)有腎功能損害的患者。如果腎功能不全患者去做自體移植，移植后患者的疾病控制和生存會(huì)受到什么影響？我不知道我們各位血液科老師在這些方面有沒(méi)有一個(gè)明確的標(biāo)準(zhǔn)和概念？今天我就簡(jiǎn)單地來(lái)和大家談?wù)勥@些方面情況。我們大家都知道骨髓瘤特別容易出現(xiàn)腎臟損傷，但多少患者會(huì)發(fā)生腎功能受損呢？不知大家有沒(méi)有注意過(guò)或者去統(tǒng)計(jì)過(guò)沒(méi)有？英國(guó)癌癥協(xié)作組織在骨髓瘤MRC Ⅸ研究中統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，40-55%的初治多發(fā)性骨髓瘤患者存在輕重不等的腎功能受損。中、重度腎功能受損的患者能占到多少呢？比例高達(dá)15-20%！何謂中、重度腎功能受損呢？中度受損一般界定為肌酐清除率為30-60ml/h，如果肌酐清除率小于30 ml/h則謂重度受損。而且絕大部分文獻(xiàn)報(bào)道，初治多發(fā)性骨髓瘤需要進(jìn)行透析治療的患者占3-5%。我相信我們大的醫(yī)療中心收治骨髓瘤的醫(yī)生都應(yīng)該碰到過(guò)不少重度腎功能受損和需要透析治療的病人，而且在我們目前的認(rèn)知條件下和我所看到的國(guó)內(nèi)報(bào)道來(lái)看，基本沒(méi)有重度腎受損的骨髓瘤患者會(huì)被我們醫(yī)生推薦去進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植。當(dāng)伴有腎功能不全的初治多發(fā)性骨髓瘤遇到我們時(shí)，我想我們絕大部分有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生會(huì)在患者條件允許的情況下去給患者選擇硼替佐米、甚至CD38單抗等新藥治療。從梅奧及很多中心的數(shù)據(jù)來(lái)看，應(yīng)用這些新藥的的確確讓不少患者病情得到了不同程度的控制，腎功能也得到了改善。我們可以看到，近80%的腎功能受損患者在應(yīng)用新藥治療后腎功能有改善，但腎功能顯著改善的患者只有僅60%。反過(guò)來(lái)就是說(shuō)，還有近40%伴有腎臟受損的骨髓瘤患者在新藥治療下腎功能改善不是特別顯著。而腎功能是否受損及受損后恢復(fù)程度與新藥治療下的患者遠(yuǎn)期生存密切相關(guān)，可以看到初診時(shí)肌酐清除率大于40 ml/h的患者生存時(shí)間最長(zhǎng)，中位生存時(shí)間可達(dá)112月；其次是初診時(shí)肌酐清除率小于40 ml/h、但在新藥治療后肌酐清除率恢復(fù)到40 ml/h以上的患者，中位生存期56月；最差的就是初診時(shí)肌酐清除率小于40 ml/h，而且治療后依舊小于40 ml/h的患者，中位生存期僅33月。對(duì)于腎功能顯著恢復(fù)并達(dá)到或者接近正常的年輕患者，我們有條件進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的單位大多也會(huì)推薦患者去進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植。但是對(duì)于這些在新藥治療后腎功能仍然處于嚴(yán)重?fù)p傷情況的患者，如肌酐清除率小于40，30或15 ml/h，甚至需要透析的患者，我們醫(yī)生還能建議、還敢建議患者去做自體造血干細(xì)胞移植嗎？接下來(lái)讓我們看看伴重度腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者能否進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植？移植是否是一個(gè)安全的選擇？這也不怪我們醫(yī)生不敢建議伴重度腎功能不全的MM患者去做移植，在中國(guó)的醫(yī)療科學(xué)知識(shí)普及不夠和醫(yī)患關(guān)系如此惡劣的條件下，許多人會(huì)簡(jiǎn)單地把醫(yī)療服務(wù)當(dāng)成商品，雖然我們醫(yī)生都是為病人好，都想治好病人，但有的患者和家屬可不這樣想，試問(wèn)有幾個(gè)醫(yī)生敢在這樣的社會(huì)環(huán)境下在一切為了病人好的目的驅(qū)動(dòng)下就會(huì)和病人一起去這樣冒險(xiǎn)？如果出了問(wèn)題，家屬會(huì)放過(guò)醫(yī)生嗎？過(guò)去這在國(guó)際上也是一個(gè)相對(duì)禁區(qū)，很少有人敢去嘗試，更無(wú)這方面的大宗臨床數(shù)據(jù)可言。也就是去年（2017年）開始，才相繼有相對(duì)較大病例的自體造血干細(xì)胞移植治療腎功能不全多發(fā)性骨髓瘤的隊(duì)列報(bào)道。大家看到的這是2017國(guó)際骨髓移植登記處在BMT雜志報(bào)道自體造血干細(xì)胞移植治療腎功能不全多發(fā)性骨髓瘤；這是2018年法國(guó)骨髓瘤協(xié)作組（SFGM-TC）在BMT報(bào)道的自體造血干細(xì)胞移植作為一線手段治療重度腎功不全多發(fā)性骨髓瘤的研究；這篇2018年波蘭骨髓協(xié)作組（DAUTOS）在歐洲血液學(xué)雜志對(duì)自體造血干細(xì)胞移植治療透析依賴多發(fā)性骨髓瘤的報(bào)道。今年我也在多個(gè)會(huì)議從不同角度專門談了腎功不全骨髓瘤患者的移植話題，我想曾聽過(guò)的老師們可能會(huì)對(duì)這樣一個(gè)臨床問(wèn)題有比較清晰的認(rèn)識(shí)了，同時(shí)，這塊領(lǐng)域也的確值得我們國(guó)內(nèi)血液學(xué)界的同仁們?nèi)プ龈嗟墓ぷ?。我們先?lái)看看這幾篇?dú)W美的自體造血干細(xì)胞移植對(duì)象都是些什么樣腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者？國(guó)際骨髓移植登記處回顧性分析了2008-2013年間美國(guó)和加拿大完成的近1500例進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的多發(fā)性骨髓瘤患者資料，其中肌酐清除率在30-60 ml/min的中度腎功受損患者有185例，肌酐清除率低于30ml/min的重度腎功受損患者有67例，而且其中還有35例在移植前仍處于透析依賴狀態(tài)。法國(guó)協(xié)作組的這篇關(guān)于重度腎功受損的移植患者中，可以看到肌酐清除率低于15的患者就有11例，同時(shí)還有23例患者在移植前需要透析。而波蘭這組24例無(wú)論在發(fā)病初、還是移植前全是需要透析支持的患者，且年齡最大患者為67歲。這些腎功能不全的多發(fā)性骨髓瘤患者是怎么進(jìn)行移植前預(yù)處理的呢？可以看到，在美國(guó)和加拿大等北美這系列中度腎功能受損患者組中有139（75%）例使用的Mel200，46（25%）例使用的Mel 140；重度腎功能受損患者有22（33%）例使用Mel200，45（67%）例應(yīng)用的是Mel 140。法國(guó)這組重度腎功受損病例根據(jù)患者情況和各中心醫(yī)院醫(yī)生的判斷而使用了不同劑量的馬法蘭進(jìn)行預(yù)處理，可以看到，使用Mel140的最多，占30（67%）例，其它患者則是馬法蘭劑量不等。在波蘭協(xié)作組中報(bào)道的移植前需要透析的患者中有18（75%）例使用的是Mel 140，另各有3（13%）例患者分別使用了Mel 100和Mel 200。那接下來(lái)我們?cè)倏纯次覀冏顬殛P(guān)注的移植安全性問(wèn)題。我們大家都知道馬法蘭除了清除骨髓瘤細(xì)胞和造血細(xì)胞外，粘膜細(xì)胞往往是受損傷最為嚴(yán)重的正常組織細(xì)胞，粘膜炎往往是最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥。從波蘭這組需要透析的骨髓瘤患者進(jìn)行移植的資料來(lái)看，粘膜炎的發(fā)生率明顯高于腎功能正常的患者，這與馬法蘭的代謝在腎臟不全患者中清除率低及清除速度慢有關(guān)，移植前需要透析的患者中有50%（12例）發(fā)生了嚴(yán)重影響進(jìn)食、并需要胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持的3度以上重度口腔粘膜損傷，明顯高于腎功能正常組的22%（12/55）的發(fā)生率；同時(shí)透析組患者腹瀉發(fā)生率71%（17例）也是明顯高于腎功能正常38%（21例）。我移植的病人曾經(jīng)有例每天腹瀉30余次，患者剛從馬桶上起來(lái)一會(huì)兒又要去廁所，所幸的是我們醫(yī)院移植病房條件不僅是全國(guó)最好、也是特別人性化層流室，我們每個(gè)層流間都有單獨(dú)的衛(wèi)生間，同時(shí)馬桶是可以自動(dòng)沖水清洗屁股和烘干的。如果沒(méi)有這樣的條件，我真擔(dān)心病人腹瀉這么厲害，擦屁股都把肛周擦爛了而發(fā)生嚴(yán)重的肛周組織感染，甚至危及生命。這個(gè)我想也是我們好多醫(yī)院移植病房可能不具備我們醫(yī)院這樣的條件而需要特別花更多心思去對(duì)待的一個(gè)問(wèn)題。因?yàn)檎衬そM織受損比較嚴(yán)重，可以看到感染并發(fā)癥在透析患者中19（79%）例也要明顯高于腎功能正常的患者28（51%）。但無(wú)論是北美、還是歐洲他們關(guān)于腎功能不全患者移植的病例中，腎功能受損與否及腎功能受損的嚴(yán)重程度并不影響移植的造血重建?？梢钥吹皆趪?guó)際骨髓移植登記處資料證實(shí)，即使重度腎功能受損患者的髓系造血重建中位時(shí)間為11.5（11-15）天，血小板重建中位時(shí)間為18（11-37）天，這和我們平時(shí)進(jìn)行骨髓瘤自體移植后的造血重建時(shí)間近似。安全性我們?cè)賮?lái)看看腎功能不全患者進(jìn)行自體移植后的住院時(shí)間，在正常/輕度腎功能受損組為14 (1-90) 天，中度腎臟損傷16 (3-77) 天，重度腎臟損傷17 (4-70) 天。腎功能重度受損組不可否認(rèn)的住院時(shí)間還是更長(zhǎng)，這應(yīng)該和移植的并發(fā)癥發(fā)生率在腎功能重度受損組更高有關(guān)。但是，這個(gè)住院延長(zhǎng)時(shí)間并不多，可以看到，腎功能重度受損組的住院時(shí)間也就比正常腎功能組患者延長(zhǎng)了3天。而且在安全性最為重要的100天移植相關(guān)死亡率方面，無(wú)論是中度還是重度腎功能不全患者接受自體造血干細(xì)胞移植的100d-TRM均為0，這說(shuō)明了重度腎功能不全患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植是完全可行的，是相對(duì)安全的！我們血液科醫(yī)生都應(yīng)該敢于去做這樣的移植才行！看完安全性，我想我們應(yīng)該來(lái)看療效了。從法國(guó)骨髓瘤協(xié)作組報(bào)道的自體造血干細(xì)胞移植治療伴重度腎功能不全MM患者的資料來(lái)看，在移植后患者的蛋白尿明顯減少。而且北美的資料中指出在自體移植前需要透析支持的35例患者在移植后34例脫離了透析。這個(gè)數(shù)據(jù)當(dāng)時(shí)我看到時(shí)對(duì)我絕對(duì)的震撼，這也是最近一年來(lái)我在多個(gè)場(chǎng)合向我們國(guó)內(nèi)血液科醫(yī)生力推重度腎功能不全不是我們不做骨髓瘤自體移植的原因，我相信大家看到這個(gè)數(shù)據(jù)也絕對(duì)是對(duì)以前感性認(rèn)識(shí)的一種顛覆。最近我們做了三個(gè)腎功能不全的患者均順利出倉(cāng)，但是也有患者移植后腎功能并沒(méi)有進(jìn)一步明顯改善，為何有的改善有的不改善也是今后我想做的研究之一，除了部分可能是骨髓瘤相關(guān)的不可逆腎損傷以外，我想應(yīng)該還有部分患者腎功能損傷可能存在骨髓瘤以外的因素。移植療效除了腎功能的變化以外，無(wú)論是醫(yī)生還是患者，肯定還會(huì)很關(guān)心疾病緩解深度在移植后有沒(méi)有提高？生存有沒(méi)有獲益？這是法國(guó)協(xié)作組報(bào)道的重度腎功能不全患者在自體移植后的療效變化，可以看到，移植前僅有5（9%）例的患者為完全緩解，而移植后完全緩解的病人達(dá)到了22（40%）。同時(shí)在生存方面，國(guó)際骨髓移植登記處的資料證實(shí)，只要進(jìn)行了自體造血干細(xì)胞移植，移植前的腎功能是否有損傷及損傷的嚴(yán)重程度并沒(méi)有影響患者整體生存。可以看到，無(wú)論是總生存、還是無(wú)進(jìn)展生存，腎功能正常、腎功能中度受損和重度受損的患者之間在移植后并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)差別。這是和我們既往單純接受新藥化療后，腎功能受損患者生存率依舊低下完全不一樣。同時(shí)波蘭這組資料也提示，移植前需要透析MM患者在移植后的生存時(shí)間也大幅改善，甚至也和移植前腎功能正?；颊咧g沒(méi)有明顯差異。最后，我們?cè)賮?lái)看看不同腎功能受損的患者選用什么劑量的馬法蘭進(jìn)行移植預(yù)處理更為合適。我們可以看到，這是國(guó)際骨髓移植登記處進(jìn)行的亞層分析，中度腎功能不全的患者預(yù)處理為Mel200或Mel 140，雖然5年總生存沒(méi)有明顯差異（分別為68%和67%），但是5年無(wú)進(jìn)展生存還是存在顯著差異，Mel 200組為46%，而Mel 140組為18%。對(duì)于伴有重度腎功能受損的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，Mel 200和Mel 140兩組無(wú)論5年總生存（分別為55%和63%），還是5年無(wú)進(jìn)展生存（分別為32%和25%）都沒(méi)有明顯差異。最后，就我今天所說(shuō)的話題做一個(gè)簡(jiǎn)單小結(jié)：（1）腎臟受損是多發(fā)性骨髓瘤最常見的并發(fā)癥，但是腎功能不全并不是MM不進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植的禁忌癥；即使透析依賴的患者也可以獲益于自體造血干細(xì)胞移植；（2）輕中度腎功能不全MM患者的預(yù)處理方案首選Mel200，而重度腎功能不全的患者的預(yù)處理方案宜選Mel140。

T細(xì)胞淋巴瘤是國(guó)內(nèi)較為常見的一大類非霍奇金淋巴瘤，在我國(guó)等亞洲國(guó)家的發(fā)病率明顯高于西方國(guó)家。歐美國(guó)家T細(xì)胞淋巴瘤僅占非霍奇金淋巴瘤的10-15%，而我國(guó)北方地區(qū)T細(xì)胞淋巴瘤則占非霍奇金淋巴瘤的23.3%，南方地區(qū)則占達(dá)26%。由于絕大多數(shù)T細(xì)胞淋巴瘤侵襲性強(qiáng)，國(guó)際T細(xì)胞淋巴瘤工作組的資料顯示初治T細(xì)胞淋巴瘤總體預(yù)后極差，5年無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率不足30%。在含足葉乙甙的化療和自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）為基礎(chǔ)的治療方案下，T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后指數(shù)（PIT）積分為0分、1分、2分和3-4分T細(xì)胞淋巴瘤在真實(shí)世界中的5年總生存（OS）率分別為 71%、38%、25%和18%。而復(fù)發(fā)難治T細(xì)胞淋巴瘤的中位總生存和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別僅為6.5m和3.7m。因此，如何提高T細(xì)胞淋巴瘤的長(zhǎng)期生存率是一件極為重要又棘手的臨床難題。2017年6月在瑞士盧加諾（Lugano）國(guó)際淋巴瘤會(huì)議認(rèn)為異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）在T細(xì)胞淋巴瘤的治療中最有前景，尤其對(duì)于復(fù)發(fā)難治T細(xì)胞淋巴瘤而言，大多文獻(xiàn)報(bào)道遠(yuǎn)期生存率為35-50%，其優(yōu)勢(shì)遠(yuǎn)勝于包括新藥在內(nèi)的其它治療手段。我就簡(jiǎn)要講講allo-HSCT在T細(xì)胞淋巴瘤中的治療狀況。一，異基因造血干細(xì)胞移植的抗T細(xì)胞淋巴瘤效應(yīng)Doocey等在比較異體移植對(duì)不同組織學(xué)類型淋巴瘤的療效差異時(shí)發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞淋巴瘤allo-HSCT療效更佳，復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、轉(zhuǎn)化型難治B細(xì)胞淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤在allo-HSCT后5年EFS分別為36%、38%和80%。Woessmann等對(duì)20例復(fù)發(fā)難治的高危間變大細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行allo-HSCT，其中8例為同胞HLA相合allo-HSCT，8例為無(wú)關(guān)供者allo-HSCT，4例為親緣HLA單倍型相合allo-HSCT，3年無(wú)事件生存率（EFS）高達(dá)(75±10)%。Corradini等等首次明確提出allo-HSCT對(duì)復(fù)發(fā)難治T細(xì)胞型淋巴瘤具有抗淋巴瘤效應(yīng)，17例接受allo-HSCT的T細(xì)胞淋巴瘤患者（其中14例移植前為第二次部分緩解（PR2）以下狀態(tài)）中位隨訪28月，12例患者無(wú)病存活。Mamez等報(bào)道1例56歲的血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤患者在自體造血干細(xì)胞移植后1年復(fù)發(fā)并快速進(jìn)展，在二線方案化療獲得部分緩解后進(jìn)行了非清髓性HLA同胞全合allo-HSCT，移植后+100天部分縱膈病灶仍在進(jìn)展，于+130天減停完所有免疫抑制劑，+180天PET-CT檢查提示完全緩解。因此，Mamez等認(rèn)為異基因造血干細(xì)胞移植有確切的移植物抗T細(xì)胞淋巴瘤效應(yīng)。二，異基因與自體造血干細(xì)胞移植治療T細(xì)胞淋巴瘤的療效差異目前缺乏公認(rèn)的前瞻性研究來(lái)比較T細(xì)胞淋巴瘤中異基因與自體造血干細(xì)胞移植的優(yōu)劣。Reimer等對(duì)83例初治T細(xì)胞淋巴瘤患者在6療程化療后進(jìn)行外周血造血干細(xì)胞動(dòng)員，對(duì)于療效達(dá)到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）并采集外周血干細(xì)胞達(dá)標(biāo)的患者進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植，ASCT后中位隨訪33月，3年預(yù)估EFS為36%。而復(fù)發(fā)難治T細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行挽救性自體造血干細(xì)胞移植，ASCT的2年EFS為21%?？梢?，自體造血干細(xì)胞移植應(yīng)用于初治或復(fù)發(fā)難治性T細(xì)胞淋巴瘤的療效均不理想。因此，有研究者回顧性比較了異體與自體造血干細(xì)胞移植治療大宗T細(xì)胞淋巴瘤病例的療效情況。Smith等[13]對(duì)國(guó)際骨髓移植登記處資料中的115例ASCT和126例allo-HSCT的T細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行了比較，盡管兩組患者3年無(wú)進(jìn)展生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但兩組疾病種類和移植前疾病緩解狀態(tài)存在的顯著差異對(duì)移植療效的影響至關(guān)重要。ASCT組中ALK+的間變大細(xì)胞淋巴瘤占61例（53%），而allo-HSCT組中外周T細(xì)胞淋巴瘤-非特指型占63例（50%）（p=0.04）；同時(shí)ASCT組移植前疾病處于CR狀態(tài)者占64例（56%）、疾病穩(wěn)定或進(jìn)展者16例（14%），而allo-HSCT組移植前疾病為CR狀態(tài)者僅38例（30%）、疾病穩(wěn)定或進(jìn)展者則高達(dá)41例（32%）（p=0.001）。Kim等對(duì)日本和韓國(guó)兩國(guó)接受ASCT的135例和接受allo-HSCT的96例T細(xì)胞淋巴瘤患者資料進(jìn)行了回顧性比較，對(duì)于移植前疾病狀態(tài)為非CR1/PR1患者而言，ASCT和allo-HSCT移植后5年疾病復(fù)發(fā)/進(jìn)展率分別為74%和44%（p=0.003）。三，異基因造血干細(xì)胞移植治療T細(xì)胞淋巴瘤的時(shí)機(jī)與預(yù)處理方案淋巴瘤移植前疾病緩解狀態(tài)與移植近期及遠(yuǎn)期療效密切相關(guān)，allo-HSCT前CR患者移植療效最佳。國(guó)際骨髓移植登記處關(guān)于淋巴瘤移植的資料顯示，化療敏感的淋巴瘤移植前PET-CT檢查陰性患者在allo-HSCT后的復(fù)發(fā)率顯著低于移植前PET-CT檢查陽(yáng)性患者。如果淋巴瘤患者先接受自體造血干細(xì)胞移植，待ASCT后復(fù)發(fā)再進(jìn)行allo-HSCT，allo-HSCT療效也會(huì)明顯差于直接進(jìn)行allo-HSCT的淋巴瘤患者。對(duì)于有意愿進(jìn)行allo-HSCT的T細(xì)胞淋巴瘤患者，應(yīng)在化療尚敏感階段及時(shí)進(jìn)行allo-HSCT，因?yàn)殡S著反復(fù)化療，絕大部分患者將會(huì)進(jìn)入耐藥階段，一旦T細(xì)胞淋巴瘤患者發(fā)生耐藥后的allo-HSCT療效將會(huì)顯著下降。在T細(xì)胞淋巴瘤的供者方面，除了同胞HLA全合供者外，替代供者包括HLA相合的非血緣供著和親緣HLA單倍型相合供者。隨著移植技術(shù)的不斷優(yōu)化和支持治療的不斷改善，淋巴瘤allo-HSCT中常規(guī)清髓性預(yù)處理方案與減低劑量預(yù)處理方案的移植相關(guān)死亡率已無(wú)明顯差異，而清髓性預(yù)處理后淋巴瘤的復(fù)發(fā)率要明顯低于減低劑量預(yù)處理。因此，歐洲骨髓移植登記處資料顯示，淋巴瘤異體移植中常規(guī)清髓性預(yù)處理方案應(yīng)用越來(lái)越多。國(guó)際骨髓移植登記處比較了非霍奇金淋巴瘤患者allo-HSCT預(yù)處理方案中是否含有全身放療（TBI）的療效差異，含TBI預(yù)處理的allo-HSCT患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比不含TBI者降低3.02倍（p<0.001），無(wú)病進(jìn)展生存率提高2.45倍（p<0.001）。四，異基因造血干細(xì)胞移植治療T細(xì)胞淋巴瘤存在的問(wèn)題T細(xì)胞淋巴瘤在異基因造血干細(xì)胞移植后的主要問(wèn)題為移植相關(guān)死亡和淋巴瘤復(fù)發(fā)。減少移植相關(guān)死亡很重要的一點(diǎn)就是應(yīng)對(duì)具有異基因造血干細(xì)胞移植指征的T細(xì)胞淋巴瘤患者及時(shí)進(jìn)行移植，避免allo-HSCT前過(guò)度治療。因?yàn)殡S著化療次數(shù)的不斷增加，甚至自體造血干細(xì)胞移植的前期應(yīng)用，患者臟器功能的耐受性和體能狀態(tài)均會(huì)不斷下降，而隨著患者在allo-HSCT前體能與臟器功能耐受性的下降將會(huì)導(dǎo)致allo-HSCT后的移植相關(guān)死亡率增加，無(wú)病生存率明顯下降。美國(guó) Dana-Farber癌癥研究中心報(bào)道，T細(xì)胞淋巴瘤allo-HSCT后死因中復(fù)發(fā)占41%、肺部并發(fā)癥占14%、肝竇組賽綜合癥占14%、其它器官功能衰竭占17%、移植物抗宿主病（GVHD）占10%。該報(bào)道同時(shí)認(rèn)為西羅莫司可抑制腫瘤增殖和促進(jìn)T細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞凋亡，隨著Dana-Farber癌癥研究中心在2001年后應(yīng)用更多的清髓性預(yù)處理方案和西羅莫司預(yù)防GVHD以來(lái)，allo-HSCT后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)下降。T細(xì)胞淋巴瘤在allo-HSCT后復(fù)發(fā)的主要治療手段包括：（1）減停免疫抑制劑；（2）供者淋巴細(xì)胞輸注；（3）化療等全身系統(tǒng)性治療；（4）二次異基因造血干細(xì)胞移植；（5）局部病灶的放療或手術(shù)切除等。Dodero等報(bào)道，12例allo-HSCT后復(fù)發(fā)的患者接受供者淋巴細(xì)胞輸注，其中5例達(dá)完全緩解、3例達(dá)部分緩解。5例供者淋巴細(xì)胞輸注達(dá)CR的患者，中位隨訪5年仍有3例無(wú)病存活。五，結(jié)束語(yǔ)Allo-HSCT存在良好的移植物抗T細(xì)胞淋巴瘤效應(yīng)，對(duì)于初治高?；驈?fù)發(fā)難治T細(xì)胞型淋巴瘤而言，allo-HSCT是一個(gè)有效的治療手段。今年我牽頭組織了解放軍總醫(yī)院、北京友誼醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、福建協(xié)和醫(yī)院、原解放軍304醫(yī)院、原解放軍307醫(yī)院、陸軍醫(yī)科大學(xué)附屬新橋醫(yī)院、鄭州大學(xué)附一院共八家醫(yī)院對(duì)外周T細(xì)胞淋巴瘤的自體和異體移植療效做的回顧性分析也證實(shí)，半相合移植的療效和同胞全合沒(méi)有明顯差異，化療僅達(dá)到部分緩解甚至復(fù)發(fā)難治的外周T細(xì)胞淋巴瘤在異基因造血干細(xì)胞移植后，長(zhǎng)期生存率接近50%，優(yōu)于自體造血干細(xì)胞移植。美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2018年關(guān)于T細(xì)胞淋巴瘤指南第二版在以下情況明確指出建議患者進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植：（1）Ⅰ-Ⅳ期外周T細(xì)胞淋巴瘤初治未達(dá)到CR1并有移植意愿的患者，在二線方案或臨床試驗(yàn)治療獲得部分緩解或完全緩解后；（2）Ⅰ-Ⅱ期鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤初治未達(dá)到CR1者；（3）Ⅳ期NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型；（4）Ⅰ-Ⅳ期NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻外型。由于T細(xì)胞淋巴瘤在非霍奇金淋巴瘤中相對(duì)較少見、且既往報(bào)道allo-HSCT移植相關(guān)死亡率較高等因素，目前不少臨床醫(yī)生對(duì)allo-HSCT治療T細(xì)胞淋巴瘤的重要性認(rèn)識(shí)不足。需要臨床醫(yī)生能認(rèn)識(shí)到T細(xì)胞淋巴瘤這一疾病譜中絕大部分類型侵襲性強(qiáng)、常規(guī)治療療效差，allo-HSCT存在治療優(yōu)勢(shì)。

自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation, AHCT）作為上世紀(jì)70年代末期沒(méi)有HLA全合同胞供者的替代治療，近40年來(lái)在多發(fā)性骨髓瘤和復(fù)發(fā)難治淋巴瘤等血液系統(tǒng)疾病方面得到了長(zhǎng)足發(fā)展。不僅許多研究報(bào)道AHCT治療急性白血病復(fù)發(fā)率顯著低于化療，而且移植相關(guān)死亡率和移植后生活質(zhì)量均顯著優(yōu)于異基因造血干細(xì)胞移植。盡管AHCT治療白血病近年來(lái)出現(xiàn)下降趨勢(shì)，但AHCT仍舊是急性白血病治療的重要手段[1]。AHCT治療急性髓系白血?。╝cute myelogenous leukemia, AML）：無(wú)論是預(yù)后良好還是預(yù)后不良的AML都存在AHCT的治療空間。通過(guò)比較國(guó)際骨髓移植登記處資料AML患者在首次完全緩解后接受AHCT和同胞全合異體外周血造血干細(xì)胞資料發(fā)現(xiàn)，5年累積移植相關(guān)死亡分別為8%和20%，5年累積復(fù)發(fā)率分別為45%和26%，5年無(wú)白血病生存為47%和54%[2]。多因素分析提示，AHCT的移植相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)較異體移植低[RR 0.37 (0.20-0.69); P=0.001]，但治療失敗幾率AHCT更大 [RR 1.32 (1.06-1.64); P=0.011]，5年總生存自體與異體未顯示出顯著差異[relative risk 1.23 (0.98-1.55); P=0.071] 。北歐研究人員研究了無(wú)HLA相合供者AML患者接受AHCT和化療的遠(yuǎn)期生存情況[3]，AHCT組5年累積復(fù)發(fā)率明顯低于化療組（58% vs 70%，p=0.02），AHCT組5年無(wú)白血病生存也有更優(yōu)趨勢(shì)（38% vs 29%，p=0.065）。針對(duì)預(yù)后良好型AML接受AHCT的情況，Gorin NC等分析了166例AML伴有t(8;21)和159例AML伴有inv(16)患者接受AHCT的治療情況，發(fā)現(xiàn)AHCT療效與HLA全合異基因造血干細(xì)胞移植療效相當(dāng)[4]。伴有t(8;21) AML患者接受AHCT和異體造血干細(xì)胞移植，移植相關(guān)死亡分別為6%和24%，復(fù)發(fā)率分別為28%和15%，5年無(wú)白血病生存分別為66%和60%（p=0.69）。伴有inv(16) AML患者接受AHCT和異體造血干細(xì)胞移植，移植相關(guān)死亡分別為2%和14%，復(fù)發(fā)率分別為32%和27%，5年無(wú)白血病生存分別為66%和59%（p=0.5）。AHCT治療預(yù)后良好型AML的復(fù)發(fā)率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單純強(qiáng)化治療組，對(duì)于存在CEBPA雙突變的AML患者，AHCT和強(qiáng)化治療的5年累積復(fù)發(fā)率分別為27%和58%[5]。歐洲骨髓移植登記處的資料顯示，290例接受AHCT患者中48例為RAEB-t、205例為繼發(fā)AML，AHCT后的中位無(wú)病生存時(shí)間為10m，3年無(wú)病生存為28%[6]。因此，對(duì)于高危AML患者，如果有移植適應(yīng)癥應(yīng)該選擇包括HLA相合造血干細(xì)胞移植在內(nèi)的各種異基因造血干細(xì)胞移植，但對(duì)于各種原因無(wú)法進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的患者而言，AHCT也是一種延長(zhǎng)生命的有效手段。AHCT治療急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphocytic leukemia, ALL）：首次完全緩解后接受異基因造血干細(xì)胞移植、AHCT或強(qiáng)化治療聯(lián)合維持治療是成人ALL治療的三種基本模式，AHCT在ALL中的應(yīng)用還存在一些爭(zhēng)議。對(duì)于Ph陰性成人ALL，相對(duì)年輕的患者能夠從異基因造血干細(xì)胞移植中獲益更多，而AHCT并不能使更多Ph陰性ALL患者獲得優(yōu)于化療的療效[7]。但在酪氨酸激酶抑制劑(TKI)靶向治療時(shí)代，AHCT在Ph+ALL中的作用需要重新審視。分子生物學(xué)和流式細(xì)胞儀監(jiān)測(cè)MRD有助于Ph+-ALL接受TKI治療后的預(yù)后判斷，3個(gè)月達(dá)到流式細(xì)胞儀MRD陰性并在治療過(guò)程獲得bcr/abl主要分子生物學(xué)緩解的Ph+-ALL患者在接受TKI聯(lián)合化療后具有較好的長(zhǎng)期生存情況[8]。GRAALL研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)[9]，與異基因造血干細(xì)胞移植療效相比，在TKI+化療后第二療程即獲得主要分子學(xué)緩解的Ph+-ALL患者接受AHCT后的療效與其類似。歐洲骨髓移植登記處ALL協(xié)作組研究發(fā)現(xiàn)[10]，隨著TKI的應(yīng)用，Ph+-ALL在AHCT后生存率顯著提高，3年總生存率和3年無(wú)病生存率在1996-2001年分別為16%和11%，在2002-2006年分別為48%和39%，2007-2010年則為57%和52%?？梢?，在TKI聯(lián)合化療后持續(xù)獲得主要分子生物學(xué)緩解程度以上的Ph+-ALL患者，AHCT不僅可進(jìn)一步提高患者的長(zhǎng)期生存率，還可較異基因造血干細(xì)胞移植顯著改善患者生活質(zhì)量。AHCT治療急性白血病的時(shí)機(jī)與干細(xì)胞選擇：AML自體造血干細(xì)胞移植時(shí)機(jī)通常為化療緩解后強(qiáng)化治療2-3個(gè)療程，ALL則通常為緩解后強(qiáng)化治療3-5個(gè)療程。AML患者在兩個(gè)以上療程化療后再進(jìn)行AHCT和僅接受一個(gè)療程化療即進(jìn)行AHCT相比，復(fù)發(fā)率明顯降低（20% vs 62%，p=0.008）[11]。并且AML在AHCT后的復(fù)發(fā)與移植時(shí)患者是否為首次CR直接相關(guān)，AHCT時(shí)在CR1與非CR1患者的3年復(fù)發(fā)率分別為48%和89%（p=0.05）[12]。AHCT造血重建速度與造血干細(xì)胞移植類型和輸注細(xì)胞數(shù)密切相關(guān)。在AHCT時(shí)選擇外周血造血干細(xì)胞移植對(duì)于造血重建的恢復(fù)速度要明顯快于骨髓移植，造血重建中位時(shí)間分別為12 (9-26) vs 29 ( 11-67) 天（P<0.001）[12]。同時(shí)輸注的自體造血干細(xì)胞懸液中單個(gè)核計(jì)數(shù)大于3×108/kg者的造血重建速度明顯快于單個(gè)核計(jì)數(shù)小于3×108/kg患者[13]。AHCT治療急性白血病存在的主要問(wèn)題： 急性白血病接受AHCT后面臨兩大主要問(wèn)題血小板植入失敗和復(fù)發(fā)率高。影響AHCT后血小板恢復(fù)的因素有白血病緩解程度與MRD水平、骨髓微環(huán)境和輸注的干細(xì)胞數(shù)量等方面。多個(gè)臨床研究均顯示，急性白血病在AHCT后約10%的患者不能完成血小板重建，近 40%的患者在AHCT后+3月血小板數(shù)仍低于50×109/kg[3]。細(xì)胞遺傳學(xué)高危和兩個(gè)療程才獲得CR的AML患者AHCT后復(fù)發(fā)率高，年齡大于30歲、細(xì)胞遺傳學(xué)高危和30天以上才達(dá)到CR的ALL患者AHCT后復(fù)發(fā)率高。AML在AHCT方面缺乏有效的療效改善辦法，ALL在AHCT可進(jìn)行維持治療以降低復(fù)發(fā)率。ALL在AHCT后白細(xì)胞達(dá)到3×109/L和血小板達(dá)到 100×109/L，可以考慮每天給予6-MP 維持治療，對(duì)于不能耐受骨髓抑制藥物的患者給予VP方案；維持治療時(shí)間為2年[14]。6-MP劑量由25 mg/d開始，每1-2周增加25-50mg。當(dāng)6-MP量達(dá)到75 mg/d后，每周一次MTX，劑量由5 mg開始，2.5-5mg逐步增加；6-MP和MTX的目標(biāo)劑量分別為80 mg/m2/d和20mg/m2/w；藥物劑量調(diào)整保持粒細(xì)胞大于1×109/L；VP每月1次，VCR(1.4mg/m2; 不超過(guò)2mg) +強(qiáng)的松(40mg/m2/d , 1周)。隨著近年來(lái)急性白血病危險(xiǎn)分層的進(jìn)步、靶向藥物（如伊馬替尼）的應(yīng)用、微量殘留病監(jiān)測(cè)技術(shù)的提高、預(yù)處理方案的優(yōu)化和移植后的維持治療，合理地應(yīng)用AHCT治療急性白血病對(duì)于改進(jìn)某些類型急性白血病的整體預(yù)后必將發(fā)揮極為重要的作用。