眼睛上長肉肉，我的一位患者的描述。那眼睛上長肉肉什么樣呢？最常見的兩種表現，例一下眼瞼和白眼球表面（專業(yè)的說法為下眼瞼結膜和眼球結膜）出現黃粉色魚肉樣異常新生物；例二在白眼球的位置（專業(yè)的說法球結膜下）出現粉紅或紫紅新生物，患者往往合并眼球突出或上眼瞼可觸及腫塊。臨床最常見的疾病為淋巴組織反應性增生和粘膜相關淋巴組織淋巴瘤。鑒于眼眶疾病的治療要充分考慮患者的外觀和功能保護，多學科的治療原則為活檢手術明確病理，病理明確后低劑量放療。良性的淋巴反應性增生100%治愈，局限眼眶的粘膜相關淋巴組織淋巴瘤單純放療局部控制率100%，治愈率90%。眼眶粘膜相關淋巴組織淋巴瘤放療后僅8%的轉移播散率，后續(xù)全身化療后治愈率可達98%。劃重點，發(fā)現眼睛上長肉肉，這樣的不用慌；跟醫(yī)生充分溝通，要活檢，不必要冒任何風險追求全部切除；病理明確后，全身檢查，病變局限眼眶，首選放射治療。

眼附屬器淋巴瘤為眼眶最常見的惡性腫瘤[1]，最常見的組織亞型為黏膜相關淋巴組織淋巴瘤。單純放療ⅠE期病變可以獲得良好的局部控制和長期生存[2-19]。我們分析2003年至2015年我院經病理證實的原發(fā)眼附屬器ⅠE期黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的單純放射治療結果，探討單純放療的劑量效應、療效和失敗模式，并分析影響預后的因素。病例和方法1 一般資料 2003年11月至2015年7月我科共收治93例（117只眼）ⅠE期原發(fā)眼附屬器黏膜相關淋巴組織淋巴瘤。中位年齡59（27-93）歲。詳細資料見表1。2 臨床分期 臨床分期檢查包括病史、體格檢查；化驗檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、乳酸脫氫酶、血沉、風濕因子、蛋白電泳、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM、IgE）、免疫球蛋白G亞型（G1、G2、G3、G4）、白介素2、甲狀腺功能全項；眼眶MRI或CT；胸部、腹部、盆腔CT；骨髓穿刺。采用Ann Arbor分期原則，ⅠE期定義為原發(fā)腫瘤局限眼眶，單側病變或同時發(fā)生的雙側病變。3 放射治療 全部患者采用CT模擬定位。臨床靶體積：結膜病變患者為全結膜；眼眶病變患者9只眼為局部病變，108只眼為排除眼球的全眼眶。計劃靶體積為臨床靶體積外放3mm。照射技術：（1）全眼眶照射：41只眼采用懸掛擋鉛遮擋晶體放療，36只眼采用接觸式鉛屏蔽遮擋晶體放療[20]（見圖1）；1只眼行調強適形放療，30只眼行兩楔形板前斜野夾角照射。（2）局部照射：1只眼采用接觸式鉛屏蔽遮擋晶體放療，8只眼采用其他設野照射。放療中位劑量27（18-45）Gy，分次劑量180cGy。2003年11月始19例患者24只眼接受30.6-45Gy照射；2005年11月始33例患者42只眼接受27Gy照射；2011年3月始41例患者51只眼接受18Gy照射。全組58例（78只眼）眼眶病變患者放療前眼球突出，33例（42只眼）接受≥27Gy照射。每照射1.8Gy后即采用hertel突眼計測量眼球突出度。眼球突出緩解定義為眼球突出回縮≥2mm[21]。使用接觸式鉛屏蔽遮擋晶體患者，放療期間應用抗生素滴眼液預防感染。4隨診和統計學處理 隨診中位時間57（1-167）個月?？偵鏁r間指放療開始時間到死于任何疾病、最后隨診日期或截止觀察日期。無進展生存是指放療開始時間到疾病復發(fā)、進展、死亡或最后隨診日期或截止觀察日期。生存率分析采用Kaplan-Meier方法，組間生存率比較、單因素預后分析采用Log-rank檢驗。結果1放療反應 (1)眼眶病變 33例（42只眼）接受≥27Gy照射后眼球突出緩解結果（圖2）。累積29例放療中觀察到眼球突出緩解，眼球突出度緩解率為69%（29/42）；96.6%（28/29）的患者在 ≤12.6Gy劑量時獲得放療緩解。獲得放療緩解中位劑量7.2Gy(5.4-19.8Gy)。(2)結膜病變 肉眼直接觀察放療反應（見圖3）。 2生存率 全組患者局部控制率100%。全組患者的5年、10年OS率分別為92%和82%；5年、10年CSS率均為98%；5年、10年PFS率分別為90%和88%（圖4）。3預后因素 單因素分析顯示，IPI評分、年齡是影響PFS的預后因素；性別、β2微球蛋白異常、解剖部位、雙側病變、腫瘤長徑、照射劑量因素未影響預后。5失敗部位 8例患者療后失敗，均經病理證實。1例患者對側眼眶失敗，合并對側腮腺、頦下、頜下、頸部淋巴結失敗。其他7例失敗部位為扁桃體、食管、肺部、全身多發(fā)淋巴結。遠處失敗率8.6%（8/93），遠處播散中位時間42（3-83）月。6并發(fā)癥 急性期反應主要為放射性皮膚反應和放射性結膜炎。放射性皮膚改變：1級37例，2級16例?；颊叻暖熎陂g均出現放射性結膜炎，患者主訴異物摩擦感、分泌物增多。晚期反應主要為眼干和白內障。全組9例患者偶有眼干澀、疼痛、異物摩擦感、分泌物增多，其中6例患者期間間斷使用滴眼液。全組患者3級白內障發(fā)生率20%（17/85），發(fā)生時間放療后中位52（18-106）月，晶體劑量中位22（9-45）Gy。影響晶體劑量的因素為處方劑量、遮擋技術和結膜淚腺部位(P=0.000、P=0.000、P=0.000)。與3級白內障發(fā)生相關因素為處方劑量、遮擋技術和晶體劑量（見表3）。討論文獻報道[2-19]結果顯示，ⅠE期眼眶黏膜相關淋巴組織淋巴瘤單純放射治療5年局部控制率93%～100%，5年OS率84%～100%，5年CSS率98%～100%，5年PFS率76%～96%。本研究中，5年、10年局部控制率均為100%，全組患者的5年、10年OS率分別為92%和82%；5年、10年CSS率均為98%；5年、10年PFS率分別為90%和88%，和文獻報道相似。眼附屬器黏膜相關淋巴組織淋巴瘤的照射靶區(qū)有共識，亦有分歧。Dickinson[22]研究顯示結膜、淚腺、眼瞼存在淋巴組織，眼眶后脂肪和眼外肌無淋巴組織。結膜病變行全結膜照射成為共識[6、10、13-15]。然而眼眶病變行全眼眶[10、12、14]還是部分眼眶 [7、12、13、16]照射仍有不同選擇。Pfeffer[23]報道12例局限性病變接受部分眼眶照射，眼眶內照射野外復發(fā)率33%；11例廣泛性病變接受全眼眶照射，眼眶內無復發(fā)。Ejima[11]報道42例患者部分眼眶放療結果，大體腫瘤體積外放5～10mm為計劃靶體積，靶區(qū)最小劑量24Gy，5年局部控制率100%。本研究中，9個眼眶病變接受局部病變照射，其中6例全眼眶獲得照射劑量≥24Gy；3例淚腺區(qū)孤立病變，僅照射淚腺瘤床區(qū)，未見照射野外失敗。眼球突出度的變化反應眼眶容積的改變[24]。本組病例最早放療5.4Gy/3次后即可觀察到眼球突出緩解，放療劑量12.6Gy/7次后眼球突出緩解達到平臺。繼續(xù)補量照射達27-45Gy,未觀察到眼球突出緩解率進一步提高。同樣放療期間結膜病變的消退可以直觀的觀察到腫瘤的劑量效應和消退過程。本研究顯示放射治療最初2周，腫瘤快速消退。眼球突出度緩解2mm時,按原計劃照射晶體受量增加10%，需要二次定位重新制定治療計劃。Jung[25]研究結果顯示放射治療結束后瘤體緩慢消退，觀察到殘存病變體積無進一步變化的中位時間6（3-18）月。文獻顯示放射治療后4～6周評價療效，完全緩解率52-63.8%[6、11、13-14]。Son[14]報道放療后中位隨訪32.3月后93%患者獲得完全緩解，部分緩解病變達到完全緩解中位時間2（0.1-25）月。對緩慢消退的腫瘤進一步補量照射不能獲得即期的腫瘤消退，卻帶來嚴重的并發(fā)癥[25]。放療期間觀察眼球突出度緩解和結膜病變消退，為安全、合理降低照射劑量，開展進一步的劑量研究提供了新的臨床依據。眼附屬器黏膜相關淋巴組織淋巴瘤放射治療劑量研究來自臨床回顧性分析結果。Fung[3]報道照射劑量＜30Gy和≥30Gy局部控制率分別為81%、100%（P＜0.01）。然而文獻[2、6、14]比較≤30Gy和＞30Gy、≤30.6Gy和＞30.6Gy、＜34Gy和≥34Gy的預后，顯示治療效果無差別。Ejima[11]報道42例患者放療結果，靶區(qū)最小劑量24Gy，5年局部控制率100%。Zhou[8]報道最小處方劑量18Gy獲得100%局部控制。眼附屬器低度惡性淋巴瘤放射治療的結果亦提供了劑量參照。一項多中心前瞻性III期隨機對照研究顯示24Gy與40-45Gy組5年無局部進展率分別為75.6%和78.9%（P=0.59）[26]。另一項隨機研究比較24 Gy和4（2 Gy×2）Gy照射眼眶低度惡性淋巴瘤的療效，結果顯示低劑量照射僅是姑息性的治療選擇[27]。低分化惡性腫瘤臨床回顧性分析結果顯示，照射劑量低至15Gy仍取得100%的局部控制[28]?；谂R床劑量效應觀察和文獻結果，2011年起我科處方劑量18Gy/10次，局部控制率100%。文獻[2、6、13、17]顯示影響預后原發(fā)腫瘤部位包括淚腺、結膜和雙側眼眶病變。Nam[13]報道66例患者放療結果，淚腺腫瘤和非淚腺腫瘤患者5年無復發(fā)生存率分別為57.1% 、95.8% (P=0.002)。研究 [2、6]顯示結膜部位與非結膜部位患者預后無顯著差別。而Goda[17]報道89例患者放療結果顯示，非結膜部位和結膜部位患者7年遠處失敗率分別為51% 和11% （P=0.03）。本研究中病變原發(fā)結膜者無局部復發(fā)和遠處播散，與非結膜者比較，5年PFS率分別為100%和89%（P=0.34）。Uno[6]報道43例單側病變和7例雙側病變放療結果，雙側病變與單側病變全身失敗率差別顯著（P=0.029）。本研究顯示單眼病變預后優(yōu)于雙眼病變，5年PFS分別為94%和74%（P=0.0599）。眼附屬器黏膜相關淋巴組織淋巴瘤具有局限性生長和惰性生物學行為。日本、韓國單純放療原發(fā)I期黏膜相關淋巴組織淋巴瘤結果顯示療后遠處播散率3.5%-8.6%[6、13、18-19、29]。本研究中，單純放療結果顯示遠處失敗率為8.6%。Aviles[9]研究結果顯示放療聯合輔助化療與單純放療遠處播散率分別為10.4%和8%，輔助化療組亦無生存獲益。Hashimoto[18]回顧研究結果顯示放療聯合利妥昔組與單純放療組遠處播散率分別為0和8.6%。權衡IE期黏膜相關淋巴組織淋巴瘤長期局限性生長特點和聯合治療的成本，單純放療仍是治療的首選。幸運的是遠處播散的病變對包括放療等抗腫瘤治療仍然敏感，5年CSS率98%～100%[13-14]。本研究中，全組5年、10年CSS率均為98%。放射治療多年以后仍有治療失敗的發(fā)生。文獻結果顯示中位復發(fā)時間41（4-98）月[3、6、10、12-14、16]。我科18Gy處方組中位隨訪42（30-83）月，無局部復發(fā)。 McKelvie[30]報道中位隨訪50（4-150）月，中位遠處播散時間36（24-76）月。Harada[29]報道中位隨訪9（0.9-22）年，6例對側失敗，中位對側失敗時間84月。本研究中位隨訪57（1-167）月，遠處失敗時間為放療后42（3-83）月。僅1例患者放療3月后對側眼合并對側耳前淋巴結失敗。放射性白內障為最常見的晚期并發(fā)癥。晶體對放射線非常敏感，文獻報道接受分次劑量為1Gy的總量15Gy照射明顯提高白內障的形成[31]。本研究中，晶體劑量＜15Gy和≥15Gy者3級白內障發(fā)生率分別為2.4%和37.21%（P=0.000）。晶體遮擋技術的應用減少了晶體劑量，顯著降低了白內障的發(fā)生[17-18、29]。Hashimoto [18]報道晶體遮擋患者與未遮擋患者3級白內障發(fā)生率分別為9.1%和55.91%（P=0.001）。本研究中，采用晶體減免技術與晶體未遮擋者3級白內障發(fā)生率10.3%（7/68）和58.8%（10/17），（P=0.000）。無遮擋病變的情況下，應積極采用晶體減免照射技術減少白內障的發(fā)生。病變原發(fā)或累及眼瞼者，適宜采用眼屏蔽保護眼球的同時照射眼瞼病變。總之，眼附屬器黏膜相關淋巴組織淋巴瘤對放射治療敏感。IE期病變單純放療可以獲得良好的局部控制和長期生存。臨床觀察結果顯示18Gy/10次處方獲得滿意的治療效果。

淚腺多形性腺瘤（既往命名為淚腺混合瘤）是淚腺最常見的良性腫瘤，約占起源淚腺腫瘤的60%以上。淚腺多形性腺瘤影像學上典型表現為圓形或橢圓形腫塊，包膜完整光滑。大多數患者根據影像即可做出正確診斷。完整切除腫瘤，避免腫瘤破碎，避免擠壓瘤體，可以根治腫瘤。初次手術后僅約5%以下患者出現復發(fā)。然而對于復發(fā)的患者確實麻煩不斷，既往文獻報道顯示再次手術后復發(fā)率50%以上，也就是說一半以上的患者還要飽受疾病的折磨，我們臨床接觸到的患者甚至有接受6次手術者。更有50%以上的患者會惡變?yōu)閻盒阅[瘤，危機患者的生命。那么淚腺多形性腺瘤復發(fā)以后有什么好辦法治療嗎？我們的經驗建議復發(fā)患者接受再次手術后聯合放射治療。再次手術有兩個目的：1）明確腫瘤有無惡變，從而根據是否惡變給予個體化的照射劑量；2）手術可以切除復發(fā)腫瘤，進一步修復受損的外觀和功能。