作者：Stephen D. Silberstein（托馬斯杰弗遜大學(xué)） 醫(yī)脈通編譯，轉(zhuǎn)載請務(wù)必注明出處。 什么時候使用偏頭痛預(yù)防性治療？ ◇當我的患者即使在使用適當?shù)募毙运幬锖螅淦^痛發(fā)作仍然顯著影響了他們的生活質(zhì)量時； ◇當患者每個月出現(xiàn)4次或更多的發(fā)作，或每個月頭痛天數(shù)為8次或更多時； ◇當急性藥物治療失敗或用藥過度時； ◇當患者出現(xiàn)偏癱性偏頭痛、 基底動脈偏頭痛、頻繁或長時間不舒服的先兆癥狀及偏頭痛梗死時。 患者經(jīng)過治療，偏頭痛的發(fā)作頻率或天數(shù)通過3個月的治療減少了至少50%，則我認為治療是成功的。 如何選擇藥物？ 用于預(yù)防偏頭痛的藥物有很多，包括抗癲癇藥、抗抑郁藥、β受體阻滯劑、鈣通道拮抗劑、血清素拮抗劑、肉毒桿菌神經(jīng)毒素、NSAIDs和維生素。我的選擇基于藥物的功效、不良事件、患者偏好及患者任何共病或合并癥的存在與否。 預(yù)防性藥物中，藥效得到最佳證明的包括某些β受體阻滯劑、雙丙戊酸鈉和托吡酯。對于體重過輕的患者，諸如三環(huán)類抗抑郁藥這種可增加患者體重的藥物可以成為候選；相反，對于體重超重的患者，我會嘗試避免使用這些藥物，而考慮使用托吡酯。第三代三環(huán)類抗抑郁藥有鎮(zhèn)靜作用，失眠患者睡前使用可能有效。老年心臟病患者或顯著低血壓患者可能無法使用三環(huán)類抗抑郁藥、鈣通道阻滯劑或β受體阻滯劑，但可以使用雙丙戊酸鈉或托吡酯。 為了提高預(yù)防性治療的成功機會，有什么需要遵循的原則？ ◇從低劑量開始用藥，然后緩慢增加藥物用量，直到治療起效、達到最高劑量或患者無法耐受不良反應(yīng)； ◇給予治療過程一個適當?shù)脑囼炂?，在完整的治療試驗中，療效顯而易見可能需要2～6個月； ◇設(shè)定一個現(xiàn)實的目標，將治療成功設(shè)定為攻擊頻率或頭痛天數(shù)減少50%，發(fā)作持續(xù)時間顯著減少，或急性期用藥的響應(yīng)有所改善； ◇對治療方案進行重新評估，偏頭痛可能會出現(xiàn)無關(guān)治療的改善或緩解。 ◇為了最大限度地提高依從性，我也參與到患者的照顧中。我對于特定治療的原理，何時及如何使用它，以及可能出現(xiàn)什么不良事件進行討論。針對患者的期望值設(shè)定現(xiàn)實的目標，關(guān)于不良事件也設(shè)定切合實際的期望?；颊咧写蟛糠譃樽韵扌院蛣┝恳蕾囆?，當開始一種新藥治療時可能出現(xiàn)早期不良事件，應(yīng)鼓勵患者耐受它。 單藥療法是治療的目標，充分利用患者的共病或合并癥，或可促進患者使用單藥治療兩種疾病。然而，治療的獨立性可能使單藥治療失敗。例如，三環(huán)類抗抑郁藥常被推薦用于偏頭痛和抑郁癥患者，但抑郁癥的適當管理往往需要較高劑量的三環(huán)類抗抑郁藥，這可能產(chǎn)生更多的副作用。更好的方法可能是使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑來治療抑郁。 什么時候停止預(yù)防性用藥？ ◇當患者出現(xiàn)難以忍受的不良反應(yīng)或嚴重藥物反應(yīng)時； ◇2個月的治療后，該藥并沒有表現(xiàn)出效果，哪怕是部分療效時； ◇一些異常狀態(tài)未被消除，如急性藥物過度使用時； ◇當患者表現(xiàn)出明顯獲益時，我也會停止用藥。如果頭痛在至少6個月內(nèi)得到了很好的控制，那么我將慢慢減量，如果可能的話，停止用藥。 醫(yī)脈通編譯自：Stephen D. Silberstein. MY APPROACH to Migraine Preventative Treatment. PracticeUpdate. May 28, 2015.

帕金森病 帕金森病又稱特發(fā)性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease，PD)，簡稱Parkinson病，也稱為震顫麻痹(paralysis agitans，shaking palsy)，是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，也是中老年人最常見的錐體外系疾病。65歲以上人群患病率為1000/10萬，隨年齡增高，男性稍多于女性。該病的主要臨床特點：靜止性震顫、動作遲緩及減少、肌張力增高、姿勢不穩(wěn)等為主要特征。 西醫(yī)學(xué)名：帕金森綜合征 中醫(yī)學(xué)名：帕金森病 英文名稱：Parkinson's Disease 所屬科室：內(nèi)科 - 神經(jīng)內(nèi)科 發(fā)病部位：頭部 主要癥狀：震顫，麻痹，運動障礙 主要病因：神經(jīng)細胞的退行性變，腦動脈硬化 多發(fā)群體：中老年人 傳染性：無傳染性 是否進入醫(yī)保：是 相關(guān)公益組織：中國阿爾茨海默病協(xié)會 癥狀體征 1.一般資料 ?帕金森病多見于中老年，呈隱襲性發(fā)病，50歲以上的患者占總患病人數(shù)的90%以上，慢性進展性病程，5～8年后約半數(shù)患者需要幫助。震顫、強直、運動不能(或運動減少)與姿勢和平衡障礙為其主要表現(xiàn)。 2.首發(fā)癥狀 ?存在著個體差異，以多動為主要表現(xiàn)者易于早期診斷。首發(fā)癥狀依次為震顫(70.5%)、強直或動作緩慢(19.7%)、失靈巧和(或)寫字障礙(12.6%)、步態(tài)障礙(11.5%)、肌痛痙攣和疼痛(8.2%)、精神障礙如抑郁和緊張等(4.4%)、語言障礙(3.8%)、全身乏力和肌無力(2.7%)、流口水和面具臉(各1.6%)。通常認為，從發(fā)病至診斷時間平均2.5年。 (1)震顫：震顫是因肢體的促動肌與拮抗肌節(jié)律性(4～6Hz)交替收縮而引起，多自一側(cè)上肢遠端開始，逐漸擴展到同側(cè)下肢及對側(cè)上下肢。下頜、口唇、舌及頭部一般均最后受累。上肢的震顫常比下肢重。手指的節(jié)律性震顫形成所謂“搓丸樣動作”。在本病早期，震顫僅于肢體處于靜止狀態(tài)時出現(xiàn)，做隨意運動時可減輕或暫時停止，情緒激動使之加重，睡眠時完全停止。強烈的意志和主觀努力可暫時抑制震顫，但過后有加劇趨勢。 (2)強直：促動肌和拮抗肌的肌張力都增高。當關(guān)節(jié)做被動運動時，增高的肌張力始終保持一致，而感均勻的阻力，稱為“鉛管樣強直”。如病人合并有震顫，則在伸屈肢體時感到在均勻的阻力上出現(xiàn)斷續(xù)的停頓，如齒輪在轉(zhuǎn)動一樣，稱為“齒輪樣強直”。以頸肌、肘、腕、肩和膝、踝關(guān)節(jié)活動時肌強直更顯著。注意讓患者放松，克服其不自覺的“協(xié)助”。由于肌肉強直，病人出現(xiàn)特殊姿勢。頭部前傾，軀干俯屈，上臂內(nèi)收，肘關(guān)節(jié)屈曲，腕關(guān)節(jié)伸直，手指內(nèi)收，拇指對掌，指間關(guān)節(jié)伸直，髖、膝關(guān)節(jié)均略為彎曲。疾病進展時，這些姿勢障礙逐漸加重。嚴重者腰部前彎幾乎可成為直角；頭部前傾嚴重時，下頜幾乎可觸胸。肌強直嚴重者可引起肢體的疼痛。 (3)運動障礙(運動不能或運動減少)：是帕金森病致殘的主要原因。既往認為運動不能系肌強直所致。自手術(shù)治療帕金森病后發(fā)現(xiàn)，手術(shù)可減輕甚至消除肌強直，但對運動減少或少動影響不大。臨床上肌強直、少動之間表現(xiàn)程度也不平行。目前認為運動減少與DA缺乏有關(guān)。運動障礙表現(xiàn)為： ①運動啟動困難和速度減慢：日常生活不能自理，坐下后不能起立，臥床時不能自行翻身，解系鞋帶和紐扣、穿脫鞋襪或褲子、剃須、洗臉及刷牙等動作都有困難。重復(fù)運動易疲勞。 ②多樣性運動缺陷：表情缺乏、瞬目少、“面具臉”為特有面貌，嚴重者構(gòu)音、咀嚼、咽下困難，大量流涎是由口、舌、腭及咽部等肌肉運動障礙所引起，而唾液分泌并無增加，僅因病人不能把唾液自然咽下所致。嚴重病人可發(fā)生吞咽困難，步行中上肢伴隨動作減少、消失。 ③運動變換困難：從一種運動狀態(tài)轉(zhuǎn)換為另一種運動困難，出現(xiàn)運動中止或重復(fù)。如行走中不能敬禮、回答問題時不能扣鈕扣、系鞋帶等精細動作困難，連續(xù)輪替動作常有停頓，病人上肢不能作精細動作，書寫困難，所寫的字彎曲不正，越寫越小，稱為“寫字過小癥”等。 (4)姿勢保持與平衡障礙：最初帕金森報道時就提出姿勢與步態(tài)異常為本病的主要表現(xiàn)。Martin(1967)認為姿勢與步態(tài)的異常是由于伴隨主動運動的反射性姿勢調(diào)節(jié)障礙所致，可出現(xiàn)于帕金森病的早期。起步困難、步行慢、前沖步態(tài)、步距小，行走時，啟步困難，但一邁步后，即以極小的步伐向前沖去，越走越快，不能即時停步或轉(zhuǎn)彎，稱慌張步態(tài)。轉(zhuǎn)彎困難，因軀干僵硬加上平衡障礙，故當病人企圖轉(zhuǎn)彎時，乃采取連續(xù)小步使軀干和頭部一起轉(zhuǎn)向，由于姿勢反射調(diào)節(jié)障礙，患者行走常發(fā)生不穩(wěn)、跌倒，尤其在轉(zhuǎn)彎，上下樓梯更易發(fā)生，立位時輕推(拉)患者有明顯不穩(wěn)。因平衡與姿勢調(diào)節(jié)障礙患者頭前屈、前傾，軀干前曲、屈膝、屈肘，雙手置于軀干前，手指彎曲，構(gòu)成本病特有的姿態(tài)。 (5)其他：病人可出現(xiàn)頑固性便秘、大量出汗、皮脂溢出增多等。出汗可只限于震顫一側(cè)，因此有人認為出汗是由于肌肉活動增加所引起。皮脂溢出增多在腦炎后病人尤為顯著。少數(shù)病人可有排尿不暢。動眼危象是一種發(fā)作性兩眼向上竄動的不自主眼肌痙攣運動，多見于腦炎后震顫麻痹病人。病人也可有言語障礙，語音變低，發(fā)音呈暴發(fā)性，咬音不準，使旁人難于聽懂。相當一部分病人有認知障礙。晚期可有癡呆、憂郁癥。 目前臨床上常用的分級方法還是采用1967年Margaret hoehn和Melvin Yahr發(fā)表量表，稱為hoehn-Yahr分級：hoehn和Yahr給各階段的定義是： ? Ⅰ期：單側(cè)身體受影響，功能減退很小或沒有減退。 Ⅱ期：身體雙側(cè)或中線受影響，但沒有平衡功能障礙。 Ⅲ期：受損害的第一個癥狀是直立位反射，當轉(zhuǎn)動身體時出現(xiàn)明顯的站立不穩(wěn)或當患者于兩腳并立，身體被推動時不能保持平衡。功能方面，患者的活動稍受影響，有某些工作能力的損害，但患者能完全過獨立生活。 Ⅳ期：嚴重的無活動能力，但患者仍可自己走路和站立。 Ⅴ期：除非得到幫助外，只能臥床或坐輪椅。 用藥治療 1.藥物治療 (1)藥物治療原則：帕金森病應(yīng)強調(diào)綜合性治療，包括藥物、理療、水療、醫(yī)療體育和日常生活調(diào)整和外科手術(shù)等，不應(yīng)強調(diào)單一治療方法。 ①應(yīng)該依據(jù)病情個體化，選擇抗帕金森病藥物，如靜止性震顫選擇抗膽堿能藥物；少數(shù)動作性震顫選用普萘洛爾(心得安)，此二藥無效可用左旋多巴類。 ②用藥劑量應(yīng)該以產(chǎn)生滿意療效的最小劑量，必要時根據(jù)病情緩慢增加劑量。 ③不宜多品種抗帕金森病藥同用，也不宜突然停藥。 ④應(yīng)用左旋多巴類藥物，Ⅰ～Ⅱ級病人不需要用藥，Ⅲ～Ⅴ級病人才使用左旋多巴類藥。 (2)臨床藥物應(yīng)用：治療帕金森病藥物至今已發(fā)展到第三代。第一代抗膽堿能藥；第二代左旋多巴；第三代是多巴胺受體激動劑和增強劑。 ①抗膽堿能藥物：苯海索(安坦)2～4mg，3次/d；苯扎托品(苯甲托品)2～4mg，1～2次/d；丙環(huán)定(開馬君)5～10mg，3次/d；比哌立登(安克痙Akineton)2～4mg，3次/d；東莨菪堿(Scopolamine)0.2mg，3次/d。 ②抗組織胺藥：苯海拉明(Benadryl)25mg，3次/d；異丙嗪(非那根)25mg，3次/d。 ③多巴胺替代療法：左旋多巴(L-dopa)，宜從小劑量開始，125～250mg，3次/d，通常每3～5天增加250mg，常用劑量3g/d，最大量5～8g/d。口服左旋多巴有較多副作用，臨床使用應(yīng)注意。 ④多巴胺能增強劑：應(yīng)用左旋多巴增強劑，與左旋多巴合并治療本病，可以減少左旋多巴劑量，減少副作用，提高療效，常用藥物如下：A.芐絲肼(Benserazide)：此藥與/ 飲食保健 1、老年人帕金森病吃哪些食物對身體好： ①食物多樣、細軟。一天中的食物應(yīng)多種多樣，包括谷類、蔬菜瓜果類、奶類或豆類、肉類等。多樣化食物能滿足身體對各種營養(yǎng)的需要，也使飲食本身富有樂趣。同時食物應(yīng)細軟、易消化，便于咀嚼和吞咽，可按半流質(zhì)或軟食供給。 ②多吃谷類和蔬菜瓜果。通常每天吃300～500克谷類食物。碳水化合物通常不影響藥物的療效。每天大約吃300克的蔬菜和l～2只中等大小的水果，從中獲得維生素A、B、C和多種礦物質(zhì)與膳食纖維。 ③經(jīng)常吃奶類和豆類。奶類含豐富的鈣質(zhì)。鈣是骨骼構(gòu)成的重要元素，因此對于容易發(fā)生骨折和骨質(zhì)疏松的老年帕金森病患者來說，每天一杯牛奶或酸奶是補充鈣質(zhì)的極好方法。但是牛奶中蛋白質(zhì)成分可能對左旋多巴藥物療效有一定的影響，為了避免影響白天的用藥療效，建議將牛奶安排在晚上睡前飲用。另外，豆腐、豆腐干等豆制品也可補充鈣質(zhì)。 ④每天喝6～8杯水及飲品。水是最佳的飲品。充足的水分能使糞便軟化、易排，防止便秘的發(fā)生，還可緩解用引起的口干、口渴、眼干的癥狀。 ⑤注意進餐和服藥間隔。通常服用左旋多巴半小時后才進餐，以便藥物能更好的吸收。但若服藥后出現(xiàn)惡心癥狀明顯時，可在服藥的同時吃一些低蛋白質(zhì)的食物如餅干、水果、姜汁或果汁等。少數(shù)患者服藥后會有不自主運動癥狀加重，可以改在進餐時服藥，通過延緩藥物吸收來減輕癥狀。 2、老年人帕金森病最好不要吃哪些食物： ⑥限量吃肉類。由于食物蛋白質(zhì)中一些氨基酸成分會影響左旋多巴藥物進入腦部發(fā)揮作用，因此需限制蛋白質(zhì)的攝入。每天攝入大約50克的肉類，可選擇精瘦的禽肉、畜肉或魚肉。1只雞蛋所含的蛋白質(zhì)相當于25克精瘦肉類。肉類食物可以分配在早、晚或午、晚餐中，為了使白天的藥效更佳，也可嘗試一天中只在晚餐安排蛋白質(zhì)豐富的食物。 ⑦盡量不吃肥肉、葷油和動物內(nèi)臟。飲食中過高的脂肪也會延遲左旋多巴藥物的吸收，影響療效。 預(yù)防護理 特發(fā)性帕金森病是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，尚無有效預(yù)防辦法。早期診斷治療，加強對患者的護理，可有效提高患者生活質(zhì)量。 病理病因 特發(fā)性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease)病因迄今未明。某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病伴Parkinson病癥狀，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位變性為主，尚有其他臨床特點，故可稱之為癥狀性Parkinson病，如進行性核上性麻痹(PSP)、紋狀體黑質(zhì)變性(SND)、Shy-Drager綜合征(SDS)及橄欖腦橋小腦萎縮(OPCA)等。還有一些疾病或因素可以產(chǎn)生類似PD臨床癥狀，其病因為感染、藥物(多巴胺受體阻滯藥等)、毒物(MPTP、一氧化碳、錳等)、血管性(多發(fā)性腦梗死)及腦外傷等所致，臨床上稱為帕金森綜合征(Parkinson’s syndrome，Palkinsonism)。 疾病診斷 1.與繼發(fā)性震顫麻痹綜合征相鑒別 ? (1)腦血管性震顫麻痹綜合征：多發(fā)生在腔隙梗死或急性腦卒中之后，有高血壓、動脈硬化表現(xiàn)以及錐體束征、假性球麻痹等，顱腦CT檢查有助診斷。 (2)腦炎后震顫麻痹綜合征：病前有腦炎歷史，見于任何年齡，常見動眼危象(發(fā)作性雙眼向上的不自主眼肌痙攣)，皮脂溢出，流涎增多。 (3)藥源性震顫麻痹綜合征：有服用吩噻嗪類等抗精神病藥或蘿芙木類降壓藥等病史，在不同環(huán)節(jié)干擾了兒茶酚胺的代謝而引起的，停藥后癥狀消失。 (4)中毒性震顫麻痹綜合征：主要依據(jù)中毒病診斷，如病前有一氧化碳中毒等病史。 2.與各種原因引起的震顫相鑒別 ? (1)特發(fā)性震顫：震顫雖與本病相似，但無肌強直與運動徐緩癥狀，可有家族遺傳史，病程良性，少數(shù)或可演變成震顫麻痹。 (2)老年性震顫：見于老年人，震顫細而快，于隨意運動時出現(xiàn)，無肌強直。 (3)癔癥性震顫：病前有精神因素，震顫的形式、幅度及速度多變，注意力集中時加重，并有癔癥的其他表現(xiàn)。 (4)腦炎后震顫麻痹綜合征過去有腦炎病史，常見動眼危象，皮脂溢出及流涎增多。 (5)見于腔隙狀態(tài)的血管性震顫麻痹綜合征是由紋狀體內(nèi)的腔隙中風(fēng)所引起。以步態(tài)障礙為突出，可有癡呆和錐體束征，而震顫、運動徐緩少見，可由MRI或CT掃描得以確診。 (6)由顱腦損傷、腫瘤和中毒引起者，可根據(jù)有關(guān)病史及檢查發(fā)現(xiàn)而做出診斷。 (7)有基底節(jié)鈣化者須查明引起鈣化的原因?；坠?jié)鈣化者未必都出現(xiàn)震顫麻痹癥狀。 (8)酒精中毒、焦慮癥及甲狀腺功能亢進的震顫，根據(jù)病史，不難識別。 3.與伴有震顫麻痹癥狀的某些中樞神經(jīng)多系統(tǒng)變性病相鑒別 ?如肝豆狀核變性，原發(fā)性直立性低血壓，小腦腦橋橄欖萎縮癥等。這些疾病除有震顫麻痹癥狀外，還具有各種疾病相應(yīng)的其他神經(jīng)癥狀，如小腦癥狀、錐體束征、眼肌麻痹、不自主動作、直立性低血壓、運動神經(jīng)元病及癡呆等。 檢查方法 實驗室檢查： 1.血清腎素活力降低、酪氨酸含量減少；黑質(zhì)和紋狀體內(nèi)NE、5-HT含量減少，谷氨酸脫羧酶(GAD)活性較對照組降低50%。 2.CSF中GABA下降，CSF中DA和5-HT的代謝產(chǎn)物HVA含量明顯減少。 3.生化檢測 ?放免法檢測CSF生長抑素含量降低。尿中DA及其代謝產(chǎn)物3-甲氧酪胺、5-HT和腎上腺素、NE也減少。 其他輔助檢查： 1.CT、MRI影像表現(xiàn) ?由于帕金森病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退性變疾病，病理變化主要在黑質(zhì)、紋狀體、蒼白球、尾狀核以及大腦皮質(zhì)等處，所以，CT影像表現(xiàn)，除具有普遍性腦萎縮外，有時可見基底節(jié)鈣化。MRI除能顯示腦室擴大等腦萎縮表現(xiàn)外，T2加權(quán)像在基底節(jié)區(qū)和腦白質(zhì)內(nèi)常有多發(fā)高信號斑點存在。 2.SPECT影像表現(xiàn) ? (1)通過多巴胺受體(DAR)的功能影像：多巴胺受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中多巴胺能通路上，其中主要是黑質(zhì)、紋狀體系統(tǒng)，DAR(DL)分布于紋狀體非膽堿能中間神經(jīng)元的胞體；DAR(D2)位于黑質(zhì)、紋狀體多巴胺能神經(jīng)元胞體。 SPECT是將放射性核素，目前主要是123I-IBZM，131I-IBZM，特異性D2受體標記物，靜脈注入人體后，通過在基底節(jié)區(qū)域的放射活性與額葉、枕葉或小腦放射活性的比值，反映DAR受體數(shù)目和功能，來診斷早期帕金森病。如果早期采用多巴制劑治療患者，起病對側(cè)腦DAR(D2)上調(diào)。長期服用多巴制劑的中晚期帕金森病患者，腦中基底節(jié)/枕葉和基底節(jié)/額葉比值減少，SPECT功能影像只能檢測DAR受體數(shù)目，不能幫助確診是否為原發(fā)性帕金森病，但是可以區(qū)別某些繼發(fā)性帕金森病，還可用作帕金森病病性演變和藥物治療效果指標。 (2)通過多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(DAT)功能顯像：多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(DAT)如何轉(zhuǎn)運多巴胺(DA)尚不清楚，DAT主要分布于基底節(jié)和丘腦，其次為額葉。DAT含量與帕金森病的嚴重程度是存在著正相關(guān)性，基底節(jié)DAT減少，在早期帕金森病患者表現(xiàn)很顯著。 SPECT采用11C-WIN35428、123Iβ-CIT，通過靜脈注入人體后，檢測基底節(jié)/小腦活性比值以及丘腦/小腦活性比值，反映中樞不同區(qū)域DAT數(shù)量。早期帕金森病患者，基底節(jié)區(qū)域DAT數(shù)目明顯減少。 3.PET功能影像 ?正電子發(fā)射斷層掃描(PET)診斷帕金森病，其工作原理和方法與SPECT基本相似，目前主要是依賴腦葡萄糖代謝顯像，一般采用18F脫氧葡萄糖(18FDG)。因為在帕金森病病人早期，紋狀體局部葡萄糖代謝率就中度降低，晚期葡萄糖代謝率進一步降低。用PET的受體顯像劑很多，PET神經(jīng)遞質(zhì)功能顯像劑主要是用18F-多巴-PET(18FD-PET)等核素，基本原理同SPECT。PET可對帕金森病進行早期診斷，可作帕金森病高危人群中早期診斷，是判斷病情嚴重程度的一種客觀指標，對了解多巴制劑應(yīng)用療效、鑒別原發(fā)帕金森病和某些繼發(fā)帕金森病均有很大作用。 并發(fā)癥 可伴有自主神經(jīng)功能紊亂的癥狀，如易汗、皮脂腺分泌多而油膩，唾液多而黏稠，懼熱怕冷，小便淋漓、大便干結(jié)，少數(shù)病例可有下肢水腫。大部分患者還伴有高級神經(jīng)功能紊亂癥狀，如癡呆、抑郁、性欲減退、睡眠障礙、納差、周身乏力疼痛等。 預(yù)后 PD是慢性進展性疾病，目前無根治方法，多數(shù)患者發(fā)病數(shù)年仍能繼續(xù)工作，也可迅速發(fā)展致殘。疾病晚期可因嚴重肌強直和全身僵硬，終至臥床不起。死因常為肺炎、骨折等并發(fā)癥。 發(fā)病機制 1.發(fā)病機制 ?十分復(fù)雜，可能與下列因素有關(guān)。 (1)年齡老化：PD主要發(fā)生于中老年，40歲前發(fā)病少見，提示老齡與發(fā)病有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)自30歲后黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶(TH)和多巴脫羧酶(DDC)活力、紋狀體DA遞質(zhì)逐年減少，DAD1和D2受體密度減低。但老年人患PD畢竟是少數(shù)，說明生理性DA能神經(jīng)元退變不足以引起本病。實際上，只有黑質(zhì)DA能神經(jīng)元減少50%以上，紋狀體DA遞質(zhì)減少80%以上，臨床才會出現(xiàn)PD癥狀，老齡只是PD的促發(fā)因素。 (2)環(huán)境因素：流行病學(xué)調(diào)查顯示，長期接觸殺蟲劑、除草劑或某些工業(yè)化學(xué)品等可能是PD發(fā)病危險因素。20世紀80年代初美國加州一些吸毒者因誤用一種神經(jīng)毒物質(zhì)吡啶類衍生物1-甲基4-苯基1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)，出現(xiàn)酷似原發(fā)性PD的某些病理變化、生化改變、癥狀和藥物治療反應(yīng)等，給猴注射MPTP也出現(xiàn)相似效應(yīng)。嗜神經(jīng)毒MPTP和某些殺蟲劑、除草劑可能抑制黑質(zhì)線粒體呼吸鏈NADH-CoQ還原酶(復(fù)合物Ⅰ)活性，使ATP生成減少，自由基生成增加，導(dǎo)致DA能神經(jīng)元變性死亡。PD黑質(zhì)區(qū)存在明顯脂質(zhì)過氧化，還原型谷胱甘肽顯著降低，提示抗氧化機制障礙及氧化應(yīng)激可能與PD有關(guān)。 (3)遺傳因素：約10%的患者有家族史，呈不完全外顯的常染色體顯性遺傳或隱性遺傳，其余為散發(fā)性PD。雙胞胎一致性研究顯示，某些年輕(＜40歲)患者遺傳因素可能起重要作用。迄今已確定PARK 1～10等10個單基因與PD有關(guān)，其中已確認三個基因產(chǎn)物與家族性PD有關(guān)：①α-突觸核蛋白為PARK1基因突變，基因定位于4號染色體長臂4q21～23，α-突觸核蛋白可能會增高DA能神經(jīng)細胞對神經(jīng)毒素敏感性；②Parkin為PARK2基因突變，定位于6號染色體長臂6q25.2～27；③泛素蛋白C末端羥化酶-L1為PARK5基因突變，定位于4號染色體短臂4p14。細胞色素P45O2D6基因和某些線粒體DNA突變可能是PD發(fā)病易感因素之一，可能使P450酶活性下降，使肝臟解毒功能受損，易造成MPTP等毒素對黑質(zhì)紋狀體損害。 (4)氧化應(yīng)激和自由基生成：自由基可使不飽和脂肪酸發(fā)生脂質(zhì)過氧化(LPO)，后者可氧化損傷蛋白質(zhì)和DNA，導(dǎo)致細胞變性死亡。PD患者由于B型單胺氧化酶(MAO-B)活性增高，可產(chǎn)生過量OH基，破壞細胞膜。在氧化同時，黑質(zhì)細胞內(nèi)DA氧化產(chǎn)物聚合形成神經(jīng)黑色素，與鐵結(jié)合產(chǎn)生Fenton反應(yīng)可形成OH。正常情況下，細胞內(nèi)有足夠的抗氧化物質(zhì)，如腦內(nèi)的谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)和超氧化物歧化酶(SOD)等，DA氧化產(chǎn)生自由基不會產(chǎn)生氧化應(yīng)激，保證免遭自由基損傷。PD患者黑質(zhì)部還原型GSH降低和LPO增加，鐵離子(Fe2 )濃度增高和鐵蛋白含量降低，使黑質(zhì)成為易受氧化應(yīng)激侵襲的部位。 (5)線粒體功能缺陷：近年發(fā)現(xiàn)，線粒體功能缺陷在PD發(fā)病中起重要作用。對PD患者線粒體功能缺陷認識源于對MPTP作用機制研究，MPTP通過抑制黑質(zhì)線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅰ活性導(dǎo)致Parkinson病。體外實驗證實MPTP活性成分MPP 能造成MES 23.5細胞線粒體膜電勢(ΔΨm)下降，氧自由基生成增加。PD患者黑質(zhì)線粒體復(fù)合物Ⅰ活性可降低32%～38%，復(fù)合物α活性降低使黑質(zhì)細胞對自由基損傷敏感性顯著增加。在多系統(tǒng)萎縮及進行性核上性麻痹患者黑質(zhì)中未發(fā)現(xiàn)復(fù)合物Ⅰ活性改變，表明PD黑質(zhì)復(fù)合物Ⅰ活性降低可能是PD相對特異性改變。PD患者存在線粒體功能缺陷可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，研究提示PD患者存在線粒體DNA突變，復(fù)合物Ⅰ是由細胞核和線粒體兩個基因組編碼翻譯，兩組基因任何片段缺損都可影響復(fù)合物Ⅰ功能。 (6)興奮性毒性作用：有作者應(yīng)用微透析及HPLC檢測發(fā)現(xiàn)，由MPTP制備的PD猴模型紋狀體中興奮性氨基酸(谷氨酸、天門冬氨酸)含量明顯增高。若細胞外間隙谷氨酸濃度異常增高，會過度刺激受體，對CNS產(chǎn)生明顯毒性作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)注射微量谷氨酸可導(dǎo)致大片神經(jīng)元壞死，谷氨酸神經(jīng)毒作用是通過受體起作用，NMDA受體介導(dǎo)興奮性神經(jīng)毒作用與DA能神經(jīng)元變性有關(guān)。谷氨酸可通過激活NMDA受體產(chǎn)生一氧化氮(NO)損傷神經(jīng)細胞，并釋放更多興奮性氨基酸，進一步加重神經(jīng)元損傷。 (7)鈣的細胞毒作用：人類衰老可伴神經(jīng)細胞內(nèi)游離Ca2 濃度增加、Ca2 /Mg2 -ATP酶活性降低，線粒體儲鈣能力降低等。細胞內(nèi)Ca2 濃度變化影響神經(jīng)元多項重要功能，如細胞骨架維持、神經(jīng)遞質(zhì)功能、蛋白質(zhì)合成及Ca2 介導(dǎo)酶活性等，鈣結(jié)合蛋白尤其28KD維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白(Calbindin-D28K)可能扮演重要角色，與鈣/鎂-ATP酶激活有關(guān)，具有神經(jīng)保護作用。Icopini和Christakos等報道，PD患者黑質(zhì)、海馬、縫背側(cè)核Calbindin-D28K含量及mRNA表達明顯低于正常人，提示鈣結(jié)合蛋白基因表達降低也可導(dǎo)致細胞毒作用。 (8)免疫學(xué)異常：Abramsky(1978)提出PD發(fā)病與免疫異常有關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)PD患者細胞免疫功能降低，白細胞介素-1(IL-1)活性降低明顯。McRae-Degueurce等報道PD患者腦脊液(CSF)存在抗DA能神經(jīng)元抗體。細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，PD血漿及CSF抑制大鼠中腦DA能神經(jīng)元功能及生長。將PD患者血IgG立體定向注入大鼠一側(cè)黑質(zhì)，黑質(zhì)酪氨酸羥化酶(TH)及DA能神經(jīng)元明顯減少，提示可能啟動或參與免疫介導(dǎo)的黑質(zhì)細胞損傷。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6、上皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)移生長因子-α(TGF-α)和β2-微球蛋白(β2-MG)等可能與PD發(fā)病有關(guān)。 (9)細胞凋亡：研究表明，PD發(fā)病過程存在細胞凋亡，自由基、神經(jīng)毒素及神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏等。Agid(1995)檢測PD患者黑質(zhì)DA能神經(jīng)元凋亡形態(tài)學(xué)和生化特征，發(fā)現(xiàn)PD患者腦內(nèi)約5能神經(jīng)元有細胞凋亡特征性病變，存在TNF-α受體(α-TN-FR)和bcl-2原癌基因表達，細胞凋亡可能是DA能神經(jīng)元變性的基本步驟。 目前普遍認為，PD并非單一因素致病，可能多種因素參與。遺傳因素使患病易感性增加，在環(huán)境因素及年齡老化共同作用下，通過氧化應(yīng)激、線粒體功能衰竭、鈣超載、興奮性氨基酸毒性及細胞凋亡等機制引起黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性，導(dǎo)致發(fā)病。 2.病理改變 ?PD主要病變是含色素神經(jīng)元變性、缺失，黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元最顯著。鏡下可見神經(jīng)細胞減少，黑質(zhì)細胞黑色素消失，黑色素顆粒游離散布于組織和巨噬細胞內(nèi)，伴不同程度神經(jīng)膠質(zhì)增生。正常人黑質(zhì)細胞隨年齡增長而減少，黑質(zhì)細胞80歲時從原有42.5萬減至20萬個，PD患者少于10萬個，出現(xiàn)癥狀時DA能神經(jīng)元丟失50%以上，藍斑、中縫核、迷走神經(jīng)背核、蒼白球、殼核、尾狀核及丘腦底核等也可見輕度改變。 殘留神經(jīng)元胞漿中出現(xiàn)嗜酸性包涵體路易(Lewy)小體是本病重要病理特點，Lewy小體是細胞漿蛋白質(zhì)組成的玻璃樣團塊，中央有致密核心，周圍有細絲狀暈圈。一個細胞有時可見多個大小不同的Lewy小體，見于約10%的殘存細胞，黑質(zhì)明顯，蒼白球、紋狀體及藍斑等亦可見，α-突觸核蛋白和泛素是Lewy小體的重要組分。 3.神經(jīng)生化改變 ?DA和乙酰膽堿(Ach)作為紋狀體兩種重要神經(jīng)遞質(zhì)，功能相互拮抗，維持兩者平衡對基底節(jié)環(huán)路活動起重要調(diào)節(jié)作用。腦內(nèi)DA遞質(zhì)通路主要為黑質(zhì)-紋狀體系，黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元自血流攝入左旋酪氨酸，在細胞內(nèi)酪氨酸羥化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa)；再經(jīng)多巴胺脫羧酶(DDC)作用生成多巴胺(DA)；通過黑質(zhì)-紋狀體束，DA作用于殼核、尾狀核突觸后神經(jīng)元，最后被分解成高香草酸(HVA)。

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