《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年版） 慢性乙型肝炎的預(yù)防 本指南為規(guī)范慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療而制定，涉及慢性乙型肝炎其它治療策略和方法請參閱相關(guān)的指南和共識。 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會于2005 年組織國內(nèi)有關(guān)專家制定《慢性乙型肝炎防治指南》（第一版）， 并于2010 年第一次修訂。近5 年來，國內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此我們對本指南進(jìn)行再次修訂。 本指南旨在幫助臨床醫(yī)生在慢性乙型肝炎診斷、預(yù)防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對某一患者時，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展情況，繼續(xù)對本指南進(jìn)行不斷更新和完善。 本指南中的證據(jù)等級分為A、B 和C 三個級別，推薦等級分為1 和2 級別（表1，根據(jù)GRADE 分級修訂） 點(diǎn)擊查看 一、術(shù)語 慢性HBV 感染(chronic HBV infection)—HBsAg 和（或）HBV DNA 陽性6 個月以上。 慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B)—由乙型肝炎病毒持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病?？梢苑譃镠BeAg *陽性慢性乙型肝炎和HBeAg* 陰性慢性乙型肝炎。 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎(HBeAg positive chronic hepatitis B)** —血清HBsAg陽性、HBeAg陽性、HBV DNA 陽性，ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 HBeAg 陰性慢性乙型肝炎(HBeAg negative chronic hepatitis B)—血清HBsAg 陽性，HBeAg陰性，HBV DNA 陽性，ALT 持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。非活動性HBsAg 攜帶者(inactive HBsAg carrier)—血清HBsAg 陽性，HBeAg 陰性，HBVDNA 低于檢測下限，1 年內(nèi)連續(xù)隨訪3 次以上，每次至少間隔3 個月，ALT 均在正常范圍。 肝組織學(xué)檢查顯示：組織學(xué)活動指數(shù)(HAI)評分< 4 或根據(jù)其他的半定量計分系統(tǒng)判定病變輕微。 乙型肝炎康復(fù)(resolved hepatitis B)—既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 陰性，HBsAb 陽性或陰性，抗-HBc 陽性，HBV DNA 低于最低檢測限，ALT 在正常范圍。 慢性乙型肝炎急性發(fā)作(acute exacerbation or flare of hepatitis)—ALT升至正常上限10倍以上。 乙型肝炎再活動(reactivation of hepatitis B)—常常發(fā)生于非活動性HBsAg攜帶者或乙型肝炎康復(fù)者中，特別是在接受免疫抑制治療或化療時。在HBV DNA持續(xù)穩(wěn)定的患者，HBV DNA升高≥2 log10 IU/mL，或者基線HBV DNA 陰性者由陰性轉(zhuǎn)為陽性且≥100 IU/mL，或者缺乏基線HBV DNA者HBV DNA≥20 000 IU/mL。往往伴有肝臟炎癥壞死再次出現(xiàn)，ALT升高。 HBeAg陰轉(zhuǎn)(HBeAg clearance)—既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失。 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(HBeAg seroconversion)—既往HBeAg陽性的患者HBeAg消失、抗-HBe出現(xiàn)。 HBeAg 逆轉(zhuǎn)(HBeAg reversion)—既往HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性的患者再次出現(xiàn)HBeAg。 組織學(xué)應(yīng)答(histological response)—肝臟組織學(xué)炎癥壞死降低≥2 分，沒有纖維化評分的增高；或者以Metavir 評分，纖維化評分降低≥1 分。 完全應(yīng)答(Complete response)持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg 陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽轉(zhuǎn)。 臨床治愈(Clinical cure)：持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答且HBsAg 陰轉(zhuǎn)或伴有抗-HBs 陽轉(zhuǎn)、ALT 正常、肝組織學(xué)輕微或無病變。 原發(fā)性無應(yīng)答(Primary nonresponse)－核苷類藥物治療依從性良好的患者，治療12 周時HBV DNA 較基線下降幅度＜1 log10IU/mL 或24 周時HBV DNA 較基線下降幅度＜2 log10IU/mL。 應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimal or partial virological response)－依從性良好的患者，治療24 周時HBV DNA 較基線下降幅度＞1 log10 IU/mL，但仍然可以檢測到。 病毒學(xué)應(yīng)答(virological response)—治療過程中，血清HBV DNA 低于檢測下限。病毒學(xué)突破(virological breakthrough)—核苷類藥物治療依從性良好的患者，在未更改治療在1 個月后以相同試劑重復(fù)檢測加以確定，可有或無ALT 升高。 病毒學(xué)復(fù)發(fā)(Viral relapse)－獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者停藥后，間隔1 個月兩次檢測HBV DNA均大于2 000 IU/mL。 臨床復(fù)發(fā)(Clinical relapse)－病毒學(xué)復(fù)發(fā)并且ALT＞2 x ULN，但應(yīng)排除其他因素引起的ALT增高。 持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained off-treatment virological response)－停止治療后血清HBV DNA持續(xù)低于檢測下限。 耐藥(Drug resistance)—在抗病毒治療過程中，檢測到和HBV 耐藥相關(guān)的基因突變，稱為基因型耐藥(Genotypic resistance)。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱為表型耐藥(Phenotypic resistance)。針對一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱為交叉耐藥(Cross resistance)。至少對兩種不同類別的核苷(酸)類似物耐藥，稱為多藥耐藥(multidrug resistance)。 二、流行病學(xué)和預(yù)防 流行病學(xué) HBV 感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV 感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約20 億人曾感染HBV，其中2.4 億人為慢性HBV 感染者，每年約有65 萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)。全球肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分別為30%和45%。我國肝硬化和HCC 患者中，由HBV 感染引起的比例分別為60%和80%。由于乙型肝炎疫苗免疫，急性HBV 感染明顯減少，以及感染HBV 人口的老齡化，再加上抗病毒治療的廣泛應(yīng)用，近年HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者的所占比例上升。 2006 年全國乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，我國1~59 歲一般人群HBsAg 攜帶率為7.18%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有慢性HBV 感染者約9300 萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。2014 年全國1~29 歲人群乙型肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，1~4 歲、5~14 歲和15~29 歲人群HBsAg 流行率分別為0.32%、0.94%和4.38%(中國CDC)。 HBV主要經(jīng)血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播。由于對獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg和HBV DNA篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生；經(jīng)破損的皮膚或黏膜傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械和侵入性診療操作不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、文身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播。母嬰傳播主要發(fā)生在圍產(chǎn)期，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播，隨著乙型肝炎疫苗聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) 的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少10。與HBV陽性者發(fā)生無防護(hù)的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高。 HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，因此，日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作(包括共用計算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，不會傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)吸血昆蟲(蚊、臭蟲等) 傳播。 預(yù)防 （一）乙型肝炎疫苗預(yù)防 接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV 感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，15 歲以下未免疫人群和高危人群（如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、HBsAg 陽性者的家庭成員、男男同性、有多個性伴侶者和靜脈內(nèi)注射毒品者等）。 乙型肝炎疫苗全程需接種3 針，按照0、1、6 個月程序，即接種第1 針疫苗后，間隔1個月及6 個月注射第2 及第3 針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h 內(nèi)接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)或上臂三角肌，兒童和成人為上臂三角肌中部肌內(nèi)注射。 單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%。對HBsAg 陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24 h 內(nèi)盡早（最好在出生后12 h）注射HBIG，劑量應(yīng)≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，在1 個月和6 個月時分別接種第2 和第3 針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。新生兒在出生12 h 內(nèi)注射HBIG 和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg 陽性母親的哺乳。 HBV DNA 水平是影響HBV 母嬰傳播的最關(guān)鍵因素。HBV DNA 水平較高（>106 U/ml）母親的新生兒更易發(fā)生母嬰傳播。近年有研究顯示，對這部分母親在妊娠中后期應(yīng)用抗病毒藥物，可使孕婦產(chǎn)前血清中HBV DNA 水平降低，提高新生兒的母嬰阻斷成功率。在充分告知風(fēng)險、權(quán)衡利弊和患者簽署知情同意書的情況下，可對HBV DNA 高水平孕婦給予抗病毒藥物，以提高新生兒的HBV 母嬰傳播的阻斷率，具體請參見“特殊人群抗病毒治療－妊娠相關(guān)情況處理”。 對HBsAg 陰性母親的新生兒可用10μg 重組酵母乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為10μg 重組酵母乙型肝炎疫苗或20μg 倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）重組乙型肝炎疫苗；對成人建議接種3 針20μg 重組酵母乙型肝炎疫苗或20μgCHO 重組乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應(yīng)答者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3 針免疫程序無應(yīng)答者可再接種1 針60μg 或3 針20μg 重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2 次接種乙型肝炎疫苗后1~2 個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應(yīng)答，可再接種1 針60μg 重組酵母乙型肝炎疫苗。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12 年，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs 監(jiān)測或加強(qiáng)免疫。但對高危人群可進(jìn)行抗-HBs 監(jiān)測，如抗-HBs2 000 IU/mL，ALT 持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死，肝纖維化可快速進(jìn)展，部分可發(fā)展為肝硬化和肝衰竭。低(非) 復(fù)制期：血清HBeAg 陰性、抗-HBe 陽性，HBV DNA 水平低或檢測不到（20 000 IU/mL)，ALT 持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg 陰性慢性乙型肝炎。也可再次出現(xiàn)HBeAg 陽轉(zhuǎn)。 并非所有HBV 感染者都經(jīng)過以上4 個期。青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，直接進(jìn)入免疫清除期。 自發(fā)性HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%～15%。年齡小于40 歲、ALT 升高、HBV 基因A 型和B 型者發(fā)生率較高。HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，每年約有0.5%～1.0%發(fā)生HBsAg 清除32。有研究顯示，HBsAg 消失10 年后，約14%的患者肝臟中仍可檢測出cccDNA33。HBsAg 消失時患者超過50 歲，或已經(jīng)發(fā)展為肝硬化，或合并HCV 或HDV 感染，盡管發(fā)展為肝癌幾率低，但仍可能發(fā)生。 慢性乙型肝炎患者肝硬化的年發(fā)生率為2%～10%，危險因素包括宿主（年齡大、男性、發(fā)生HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換時大于40 歲、ALT 持續(xù)升高），病毒（HBV DNA >2 000 IU/mL）、HBeAg 持續(xù)陽性38、基因型C、合并HCV、HDV 或HIV 感染），以及環(huán)境（酒精和肥胖）。代償期肝硬化進(jìn)展為肝功能失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化5 年生存率為14%～35%。 非肝硬化HBV 感染者的HCC 年發(fā)生率為0.5%～1.0%。肝硬化患者HCC 年發(fā)生率為3%～6%。發(fā)生HCC、肝硬化的危險因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系親屬有肝癌病史、血清HBsAg 高水平，以及黃曲霉毒素均與肝癌發(fā)生相關(guān)。較低的HBsAg水平常反映宿主對HBV 復(fù)制和感染具有較好的免疫控制。對于HBeAg 陰性、HBV DNA 低水平（?2000 IU/mL）、B 或C 基因型HBV 感染患者，高水平HBsAg（HBsAg ≥1000 IU/mL）增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險。 發(fā)病機(jī)制 慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV 不直接殺傷肝細(xì)胞，其引起的免疫應(yīng)答是肝細(xì)胞損傷及炎癥發(fā)生的主要機(jī)制。而炎癥反復(fù)存在是慢性乙型肝炎患者進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的重要因素。 固有免疫在HBV 感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答。慢性HBV 感染者的非特異免疫應(yīng)答受到損傷。HBV 可通過自身HBeAg、HBx 等多種蛋白成分，通過干擾toll-樣受體（toll-like receptors，TLRs)、維甲酸誘導(dǎo)基因(retinoic acid inducible gene-I ，RIG-I) 兩種抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來抑制非特異免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。慢性乙型肝炎患者常表現(xiàn)為髓樣樹突狀細(xì)胞(mDc)、漿樣樹突狀細(xì)胞(pDc)在外周血中頻數(shù)低，mDC 存在成熟障礙，pDc 產(chǎn)生IFN-a 的能力明顯降低，機(jī)體直接清除病毒和誘導(dǎo)HBV 特異性T 細(xì)胞功能產(chǎn)生的能力下降，不利于病毒清除。 HBV 特異性免疫應(yīng)答在HBV 清除中起主要作用50。MHC1 類分子限制性的CD8+細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，也可分泌IFN-γ，以非細(xì)胞裂解機(jī)制抑制其他肝細(xì)胞內(nèi)HBV 基因表達(dá)和復(fù)制51。慢性感染時，HBV 特異性T 細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T 細(xì)胞功能耗竭，HBV 持續(xù)復(fù)制。 五、實(shí)驗(yàn)室檢查 （一）HBV 血清學(xué)檢測 HBV 血清學(xué)標(biāo)志物包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。HBsAg 陽性表示HBV 感染；抗-HBs 為保護(hù)性抗體，其陽性表示對HBV 有免疫力，見于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；抗-HBc-IgM 陽性多見于急性乙型肝炎及慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。在HBeAg 陽性的慢性乙型肝炎患者中，基線抗-HBc 抗體的定量對聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）和核苷（酸）類似物（NAs）治療的療效有一定的預(yù)測價值。血清HBsAg 定量檢測可用于預(yù)測疾病進(jìn)展、抗病毒療效和預(yù)后 。為了解有無HBV與HDV 同時或重疊感染，可進(jìn)行HDV 感染標(biāo)志物的檢測。 （二）HBV DNA、基因型和變異檢測 HBV DNA 定量檢測：主要用于判斷慢性HBV 感染的病毒復(fù)制水平，可用于抗病毒治療適應(yīng)證的選擇及療效的判斷。準(zhǔn)確定量需采用實(shí)時定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-timequantitative PCR)法。 HBV 基因分型和耐藥突變株檢測：常用的方法有： 基因型特異性引物聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法； 基因序列測定法； 線性探針反向雜交法。 （三）生物化學(xué)檢查 血清ALT 和AST：血清ALT 和AST 水平可部分反映肝細(xì)胞損傷程度，但特異性不強(qiáng)，應(yīng)與心、腦、肌肉損害時的升高鑒別。 血清膽紅素：血清膽紅素水平與膽汁代謝、排泄程度有關(guān)，膽紅素升高主要原因?yàn)楦渭?xì)胞損害、肝內(nèi)外膽道阻塞和溶血。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升≥1 倍正常值上限(ULN)，且有出現(xiàn)膽紅素升高與ALT 和AST 下降的分離現(xiàn)象。 血清白蛋白和球蛋白：反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。隨著肝損害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐漸下降或倒置（2，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI 計算公式為[(AST/ULN) ×100/PLT (10^9/L) 。 FIB-4 指數(shù)：基于ALT、AST、PLT 和患者年齡的FIB-4 指數(shù)可用于慢性乙型肝炎患者肝纖維化的診斷和分期。FIB4=（年齡x AST）÷（血小板x ALT 的平方根）。 瞬時彈性成像：瞬時彈性成像（transient elastography，TE）作為一種較為成熟的無創(chuàng)傷性檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識別出輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小以及操作者的經(jīng)驗(yàn)等因素影響，其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積以及脂肪變等多種因素影響。鑒于膽紅素異常對TE診斷效能的顯著影響，應(yīng)考慮膽紅素正常情況下進(jìn)行TE檢查。TE結(jié)果判讀需結(jié)合患者ALT水平等指標(biāo)，將TE與其他血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合使用可以提高診斷效能。 瞬時彈性成像的臨床應(yīng)用：膽紅素正常沒有進(jìn)行過抗病毒治療者肝硬度測定值（LSM）≥17.5kPa診斷肝硬化，LSM≥12.4kPa（ALT

中華消化雜志 2014年10月第34卷第10期 本次共識意見共分為癥狀、診斷、治療、難治性GERD、GERD的合并癥和食管外癥狀六大部分共30項。以下對各部分的共識意見進(jìn)行分項闡述。 1. 癥狀 燒心和反流是GERD最常見的典型癥狀。胸痛、上腹痛、上腹燒灼感、噯氣等為GERD的不典型癥狀。 部分GERD患者并無燒心及反流的癥狀，可表現(xiàn)為胸痛、上腹痛、上腹燒灼感、噯氣等不典型的癥狀。 GERD可伴隨食管外癥狀，包括咳嗽、咽喉癥狀、哮喘和牙蝕癥等。 2. 診斷 PPI試驗(yàn)簡便、有效，可作為GERD的初步診斷方法。 PPI試驗(yàn)可操作性強(qiáng)，在臨床實(shí)踐中仍具有較高的意義。 食管反流監(jiān)測是GERD的有效檢查方法，未使用PPI者可選擇單純pH監(jiān)測，若正在使用PPI者則需加阻抗監(jiān)測以檢測非酸反流。 對于具有反流癥狀的初診患者建議其行內(nèi)鏡檢查，內(nèi)鏡檢查正常者不推薦進(jìn)行常規(guī)食管活組織檢查。 食管鋇劑造影不被推薦為GERD的診斷方法。 食管測壓可了解食管動力狀態(tài)，用于術(shù)前評估，不能作為GERD的診斷手段。 3. 治療 生活方式的改變，如減肥、抬高床頭、戒煙等對GERD可能有效。 改變生活方式是GERD治療的一部分，目前臨床常用的改善生活方式的建議包括減輕體質(zhì)量、抬高床頭、戒煙/戒酒、避免睡前進(jìn)食、避免食用可能誘發(fā)反流癥狀的食物，如咖啡、巧克力、辛辣或酸性食物、高脂飲食。 PPI是GERD治療的首選藥物，單劑量PPI治療無效可改用雙倍劑量，一種PPI無效可嘗試換用另一種PPI。 PPI療程至少8周。 對于合并食管裂孔疝的GERD患者以及重度食管炎。 食管裂孔疝是GERD患者單倍劑量PPI治療失敗的主要危險因素之一，使用雙倍劑量PPI可能有效，但這一結(jié)果仍需大樣本隨機(jī)對照研究來驗(yàn)證。 對PPI治療有效但需要長期服藥的患者，抗反流手術(shù)是另一種治療選擇。 對于PPI治療有效但需長期服藥的患者，可以考慮外科治療。目前最常用的抗反流手術(shù)術(shù)式是腹腔鏡胃底折疊術(shù)。 內(nèi)鏡治療GERD的長期有效性有待進(jìn)一步證實(shí)。目前用于GERD的內(nèi)鏡下治療手段主要分為射頻治療、注射或植入技術(shù)和內(nèi)鏡腔內(nèi)胃食管成形術(shù)3類。 有研究顯示長期應(yīng)用PPI通過提高胃內(nèi)pH值，可能促進(jìn)腸道菌群增生，從而增加難辨梭狀芽孢桿菌感染的概率。 PPI與抗血小板藥物聯(lián)用對心血管事件發(fā)生率的影響有爭議。 維持治療方法包括按需治療和長期治療。NERD及輕度食管炎（LA-A和LA-B級）患者可采用按需治療。ＰＰＩ 為首選藥物，抗酸劑也是可選藥物。 PPI停藥后癥狀復(fù)發(fā)、重度食管炎（LA-A和LA-B級）患者通常需要PPI長程維持治療。 難治性GERD 難治性GERD尚無統(tǒng)一定義，可認(rèn)為采用雙倍劑量的PPI治療8~12 周后燒心和（或）反流等癥狀無明顯改善。 PPI治療無效原因眾多，首先需檢查患者的依從性，優(yōu)化PPI的使用。 事實(shí)上，引起難治性GERD的病因很多，主要包括：① 持續(xù)的酸反流（不正確的用藥時間，患者的用藥依從性差，病理性酸反流，PPI快代謝，高分泌狀態(tài)，解剖異常如巨大食管裂孔疝等）；② 持續(xù)的胃或十二指腸非酸反流；③ 食管黏膜完整性持續(xù)被破壞；④ 對酸、弱酸和（或）氣體反流的食管高敏感性。 對于難治性GERD行內(nèi)鏡檢查可以排除其他食管和胃的疾病。 伴隨合并癥的處理 反流性食管炎尤其是重度食管炎（LA-C和LA-D級）患者，治療后建議其定期進(jìn)行隨訪。對于Barrett食管患者，建議其定期進(jìn)行內(nèi)鏡復(fù)查。 合并食管狹窄的患者經(jīng)擴(kuò)張后需PPI維持治療，以改善吞咽困難的癥狀及減少再次擴(kuò)張的需要，但是國內(nèi)暫無相關(guān)研究報道。 食管慢性潰瘍性炎性反應(yīng)改變可導(dǎo)致疤痕形成和食管狹窄，臨床上尤以食管下段多見。 食管外癥狀 GERD為哮喘、慢性咳嗽和喉炎的可能原因，在確診反流相關(guān)前需先排除非反流因素。不明原因的哮喘、慢性咳嗽和喉炎，若有典型的反流癥狀，可進(jìn)行PPI試驗(yàn)。 慢性喉炎為喉部的持續(xù)炎性反應(yīng)，常見的病因可為外源性刺激，如吸煙、飲酒，亦可為內(nèi)源性刺激，如哮喘和GERD。 對于PPI治療無效的食管外癥狀患者，不建議其行外科手術(shù)治療。 本文為指南刪減版，僅作個人宣教用，請勿轉(zhuǎn)載。