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朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）概述朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（LCH）武漢市第六醫(yī)院腫瘤一科|新面貌?新征程大病灶放射治療新技術朗格漢斯組織細胞型組織細胞增多癥（LCH）的放射治療一、概述朗格漢斯細胞組織細胞增生癥（Langerhanscellhistiocytosis,LCH）是一種較罕見和具有多樣性的樹突狀細胞的腫瘤性疾病。是兒童組織細胞病最常見的類型，常伴隨酸性細胞、巨噬細胞、淋巴細胞、多核巨細胞的聚集。1865年ThomasSmith首先描述這一疾病。1985年組織細胞協(xié)會將其更名為朗格漢斯細胞組織細胞增生癥。該病好發(fā)于兒童，但也不乏成人病例報道?？衫奂叭砀鱾€臟器，以骨骼、皮膚、垂體和肺多見。15歲以下兒童的發(fā)病率在2%~10%，男女比例相當，中位年齡在30個月左右。研究發(fā)現(xiàn)約1%的病例有LCH家族病史。高危因素包括：患者本人或家族中有甲狀腺疾病史，圍生期感染，父母有金屬、礦塵、木質粉塵等職業(yè)接觸史，不同種族的差別和較低的社會經(jīng)濟地位。目前發(fā)現(xiàn)約50%LCH患者的病變組織存在著BRAFV600E突變，在BRAF野生型患者中，33%~50%可以發(fā)現(xiàn)MAP2K1（編碼MEK1的基因）突變或絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路中其他基因突變（如ARAF和ERBB3等）。BRAFV600E突變可發(fā)生在造血細胞的不同發(fā)育階段，這也會影響LCH的臨床表現(xiàn)和分型。例如，如果突變發(fā)生在骨髓干細胞階段，臨床多表現(xiàn)為多系統(tǒng)高危型，而僅發(fā)生于朗格漢斯細胞階段時，則多表現(xiàn)為單系統(tǒng)低危型。因此，目前認為LCH是一種以MAPK信號通路激活為主要特征的克隆性血液系統(tǒng)腫瘤，屬于炎性髓系腫瘤。二、病理學表現(xiàn)國際組織細胞學會制定了兒童組織細胞增生癥的分類系統(tǒng)，主要類型分為3類（表30-1）。LCH病灶大體上觀察成肉芽腫樣，略呈黃色，光鏡下可見朗格漢斯細胞。表達CD1a抗原，有助于朗格漢斯組織細胞增生癥，CD1a抗原表達也可見于皮質胸腺細胞中，交織網(wǎng)狀細胞罕見CDla表達。皮病性淋巴結炎中的CDla反應細胞即是浸潤的朗格漢斯細胞。正常朗格漢斯細胞存在于表皮中，骨髓起源的前體細胞(CD34陽性)可能在粒細胞-巨細胞集落刺激因子和腫瘤壞死因子作用下成熟和分化，經(jīng)抗原刺激后，由表皮經(jīng)傳入淋巴管遷移至區(qū)域淋巴結的副皮質區(qū)，提呈抗原至CD4陽性T細胞。LCH中的朗格漢斯細胞高表達淋巴細胞功能相關抗原3和白細胞黏附分子1，提示病理朗格漢斯細胞與正常朗格漢斯細胞并不一致，朗格漢斯細胞具有特征性的超微結構（細胞器）-電子可見的Birbeck顆粒，Birbeck顆粒有時如同棒狀，在電子顯微鏡下可通過測量其直徑來確定是否為Birbeck顆粒。LCH可存在BRAFV600E突變，其突變與吸煙明顯相關，成人吸煙LCH多與吸煙有關，已有研究發(fā)表在某些惡性腫瘤（如淋巴瘤）的淋巴結中具有LCH的組織病理學特點，這些表現(xiàn)可能是整個疾病過程中的伴隨改變，并不具有獨立的預后價值。三、臨床表現(xiàn)LCH的好發(fā)部位依次是骨（80%）、皮膚（33%）、垂體（25%）、肝（15%）、脾（15%）、造血系統(tǒng)（15%）、肺（15%）、淋巴結（5%～10%），以及不包括垂體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（2%～4%）。臨床表現(xiàn)因病變累及部位、范圍和程度而異。1.單系統(tǒng)LCH侵襲指病變只侵犯一個部位或器官，包括骨、皮膚和指甲、口腔、淋巴結、垂體、甲狀腺及胸腺等。臨床表現(xiàn)如下。（1）骨受侵1）顱頂骨受侵是兒童最常見的骨受侵部位，伴有疼痛或無癥狀，往往伴隨周圍軟組織腫脹，腫物向內可侵及硬腦膜。2）股骨、肋骨、肱骨和椎骨是其他常見的骨受侵部位，椎骨受侵可見于任何節(jié)段的椎體，頸椎最常見，椎體受侵常伴有其他部位骨受侵，椎骨受侵可導致椎體壓縮性骨折，椎骨病變可侵犯鄰近軟組織，引起疼痛和神經(jīng)癥狀，這種情況下MRI檢查很重要。3）其他骨眶骨受侵伴軟組織形成可迫眼球外凸，顴骨、前或中顱窩骨受侵(顳骨、眶骨、蝶骨、骨、顴弓等)向顱內侵犯可引起尿崩癥，需要積極治療。（2）皮膚和指甲：嬰兒皮膚受侵可表現(xiàn)為全身皮疹，全身皮疹可以為單系統(tǒng)受侵的唯一表現(xiàn)或多系統(tǒng)受侵表現(xiàn)之一。對于廣泛的皮疹、伴有疼痛、潰瘍形成或出血的皮疹也需要積極治療?？杀憩F(xiàn)為腹股溝、腹壁背部、胸壁等處紅色丘疹。頭皮的脂溢性皮疹往往被當作大塊的頭皮屑，耳后潰瘍性病變、頭皮、乳腺皮膚、外生殖器、肛周等處病變易誤診為真菌或細菌感染，皮膚水皰形成易誤認為帶狀皰疹。（3）口腔：表現(xiàn)為牙齦過度增生，軟腭、頰黏膜和舌等處潰瘍形成。牙齒松動或脫落，口腔表現(xiàn)可以先于其他部位出現(xiàn)。（4）淋巴結和胸腺：頸部淋巴結受侵最常見，質軟到硬的結節(jié)可融合成塊，胸腺增大或縱隔淋巴結受侵類似于炎癥過程，可引起哮喘，縱隔受侵可出現(xiàn)呼吸困難、上腔靜脈壓迫綜合征，出現(xiàn)咳嗽和氣促癥狀。（5）垂體：可侵犯垂體后葉和垂體柄引起中樞性尿崩癥，垂體前葉受侵出現(xiàn)生長遲緩，青春期前或延后，下丘腦受侵可引起肥胖。（6）甲狀腺：侵犯甲狀腺可引起甲狀腺增大，甲狀腺功能減退或呼吸迫癥狀。2.LCH多系統(tǒng)受侵指病變侵犯多個器官或系統(tǒng)，包括骨、胃腸道系統(tǒng)（肝、脾）、肺、骨髓、內分泌系統(tǒng)、眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）、皮膚和淋巴結等。臨床表現(xiàn)如下。（1）骨和其他器官受侵：LCH可表現(xiàn)為多處骨受侵（定義為單系統(tǒng)多處骨受侵）或者骨受侵伴隨其他器官或系統(tǒng)累及（定義為包含骨的多系統(tǒng)受侵），包含骨的多系統(tǒng)LCH易出現(xiàn)顳骨、乳突骨、巖骨、眼眶、顴弓等處骨受侵，易于出現(xiàn)尿崩癥。（2）消化系統(tǒng)：肝臟是高危器官，肝脾受侵會影響預后，主要表現(xiàn)為圍繞膽道和門脈系統(tǒng)的巨噬細胞激活和淋巴細胞浸潤，導致膽管或小血管的硬化閉塞和膽汁淤積，經(jīng)皮肝穿刺有時難以找到浸潤的LCH細胞。肝受侵可出現(xiàn)轉氨酶升高、堿性磷酸酶升高低蛋白血癥、腹水、膽紅素升高、凝血因子缺乏等，超聲、CT或肝MRI可見到膽道或門靜脈的異常。如果已出現(xiàn)嚴重的肝功能院礙，肝移植可能是唯一治療方法。脾受侵引起脾大、脾功能亢進和全血細胞減少，脾巨大時可引起呼吸困難。（3）肺:因為吸煙是肺LCH的主要病因，兒童肺LC日較成人少見。肺LCH表現(xiàn)為肺囊性或結節(jié)性改變，可對稱性出現(xiàn)在雙肺的中上野，肋膈角很少受侵，在高分CT上表現(xiàn)很典型，囊性病變融合可形成肺大皰，自發(fā)性氣胸有時是肺LCH的首要表現(xiàn)、肺彌散受限可引起肺動脈高壓。（4）骨髓:兒童LCH骨髓受侵往往伴有彌漫性全身病變，合并肝、脾、淋巴結、皮膚等處侵犯、伴有血小板明顯下降、貧血和(或)中性粒細胞減少。骨髓中可見巨噬細胞活化增生。通過敏感性免疫組織化學或流式細胞儀技術可檢測到早期骨髓受侵。LCH的細胞因子微環(huán)境引起巨噬細胞活化，導致全血細胞下降和高鐵蛋白血癥。（5）內分泌系統(tǒng):尿崩癥是LCH常見內分泌失調表現(xiàn)，MRI掃描表現(xiàn)為垂體結節(jié)狀改變、垂體柄增厚或12垂體高信號消失。約4%的LCH病例就診時伴有尿崩癥，約50%的尿崩癥病例就診后10年內出現(xiàn)垂體前葉功能受損，表現(xiàn)為閉經(jīng)、垂體功能低下、生長激素缺乏、腎上腺功能減退和促性腺激素異常等。（6）眼:較少見，可導致失明，往往伴有其他部位受侵，眼LCH對常規(guī)化療反應差。（7）CNS:表現(xiàn)為下丘腦-垂體區(qū)域、脈絡膜叢、腦灰質或腦白質區(qū)域的占位，活檢可查見活化的LCH病灶(CDla陽性的LCH細胞和CD8陽性的淋巴細胞)，垂體腫瘤較大時(＞6.5mm)可出現(xiàn)垂體前葉功能受損和視神經(jīng)退行性變，LCH相關CNS神經(jīng)變性綜合征是一種慢性的中樞神經(jīng)退行性變表現(xiàn)為運動性發(fā)音障礙、共濟失調、辨距困難及偶發(fā)精神行為異常。四、診斷和分期LCH的診斷依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學檢查和病理學檢查。病理檢查是確診本病最可靠的依據(jù)，尤其是免疫組織化學CD1a和（或）CD207陽性是診斷本病的“金標準”，電鏡下找到具有Birbeck顆粒的組織細胞與CD207陽性意義相同。BRAFV600E突變有助于LCH的診斷。若臨床和影像學高度懷疑LCH，但病變位于特殊部位，如垂體、單個椎體及齒突等，為明確診斷行活檢術要權衡利弊，若不能明確診斷則需要臨床密切觀察隨診至少6個月，根據(jù)病情及時重新評估做活檢的必要性以及除外其他惡性腫瘤。目前在臨床上采用較為廣泛的分期法為Greenberger分期（表30-2）。LCH病變侵犯范圍較廣或生物學行為千差萬別，從自發(fā)緩解即可危及患者生命安全，從數(shù)年不變到數(shù)月致命，為便于指導臨床風險評估和推薦臨床治療策略，國際組織細胞協(xié)會制定了指導臨床風險評估和治療的LCH風險分組方案（表30-3）。注：a.可以伴或不伴BM受累，符合以下3條中的2條及以上：1.貧血：Hb＜100g/L。嬰兒Hb＜90g/L（除外缺鐵性貧血）；2.白細胞下降：＜4.0×109/L；Ⅲ.血小板下降：＜100×109/L。骨髓受累：骨髓涂片中組織細胞CD1a或Langerin陽性為明確的骨髓受累。骨髓低增生，噬血細胞增多、骨髓病態(tài)造血和(或)骨髓纖維化被認為是繼發(fā)的現(xiàn)象;b.脾受累：左鎖骨中線肋下＞2cm；c.肝受累：右鎖骨中線肋下＞3cm和（或）肝功能不良，其中包括低蛋白（＜55g/L）、低白細胞（＜25g/L）和（或）組織病理診斷。五、臨床治療顱骨、乳突、眶骨區(qū)域的LCH由于存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵風險建議6～12個月的長春堿+潑尼松治療。顳骨、乳突、眶骨以外的局限性顱骨病變可通過手術切除。下頜骨手術可能影響恒牙生長也不再使用，腹股溝和生殖器部位由于化療有效也不再使用手術。放療在兒童LCH治療中使用越來越少，即使低劑量放療，也只用于單發(fā)椎體受侵或病灶壓迫脊髓或壓迫視神經(jīng)化療無效時使用。（一）外科治療LCH的病例可以在輕微的機械刺激后完全消退。而不可切除的局部骨病灶可用小的研磨針獲取組織標本并進入骨髓腔作刮除治療。在寰椎、樞椎或股骨頸因可能造成骨結構的不穩(wěn)定，引起嚴重后果，不能行刮除術，牙槽局部的刮除術可能有效。刮除術的相對禁忌證包括可能產(chǎn)生功能障礙、嚴重的畸形殘缺和毀容。（二）化療對于單發(fā)骨（除外CNS危險部位）受累或單純皮膚受累患者，可先不給予化療，每3個月評估，根據(jù)評估情況酌情給予繼續(xù)觀察或開始化療。對于脊柱受累（如頸椎、胸椎、腰椎）的患者易出現(xiàn)脊髓損傷，建議佩戴相關支具并限制活動，若合并脊髓受壓則需化療。（三）放射治療LCH發(fā)病多為兒童，而兒童正處于生長發(fā)育期，射線對其影響較大，因此LCH的放射治療方案應個體化。射線對患兒的影響不應大于其本身對患兒的危害。目前兒童LCH局部照射的推薦劑量為700～1000cGy，分次劑量依據(jù)患兒年齡和生長發(fā)育情況選擇每次100～200cGy。LCH病灶多較表淺，因此單野電子線或電子束與高能X線混合照射應用較多。深在病灶可考慮適形放療或調強適形放療，射野以病灶并外放1～2cm為宜，并可根據(jù)病灶所在部位及與重要器官關系作適當調整。Kotecha通過放射治療治療了69例兒童病例，169個病灶，主要為骨受侵病灶，中位放射劑量為10Gy，中位隨訪6年，局部控制率為91.4%，癥狀穩(wěn)定或緩解率為90.4%。盡管LCH并不多見，但有關LCH的臨床和基礎研究卻在不斷進展，兒童LCH的認識越來越深入，兒童LCH的治療也越來越規(guī)范，放療技術在發(fā)展，放射損傷風險在下降，放療在LCH的局部治療中仍有用武之地，放療聯(lián)合其他治療方法緩解LCH患者的痛苦，提高腫瘤控制率。六、預后及隨訪單一骨病灶的LCH患者的生存率幾乎達100%，無器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的生存率為82%～96%，有器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的生存率為33%～54%。患兒在化療第6、12、25、52周、停藥后3個月、6個月、1年、2年和3年均需行病情評估，根據(jù)評估結果酌情調整治療方案以及了解疾病復發(fā)情況。未治療的單一皮膚受累LCH患者應進行特別的密切監(jiān)測（每次2～4周：所有患者均應定期隨訪，單一皮膚受累的LCH患者應在完全好轉后，每6個月隨訪一次，持續(xù)5年；對于有器官功能障礙的多系統(tǒng)病變的患者，在好轉后前兩年，應該每3～6個月隨訪一次，在隨訪的前2年，最常見的部位是骨、皮膚、中耳和下丘腦，在2年以后每6個月到1年隨訪1次，隨訪時間至少大于10年。武漢市第六醫(yī)院腫瘤科科普號