一、化療藥物聯(lián)合原則1. 從細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)考慮 1) 招募作用：對(duì)增長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤，細(xì)胞周期非特異性藥物→細(xì)胞周期特異性藥物 對(duì)增長(zhǎng)快的腫瘤(急性白血病)，宜細(xì)胞周期特異性藥物→細(xì)胞周期非特異性藥物 2) 同化作用：細(xì)胞周期特異性藥物→細(xì)胞周期非特異性藥物，先將腫瘤細(xì)胞阻滯于某一時(shí)相，待藥物作用消失后，腫瘤細(xì)胞即將同步進(jìn)入一下周期，再用作用于后一時(shí)相的藥物。 2. 從藥物作用機(jī)制考慮 針對(duì)腫瘤的發(fā)病機(jī)制，聯(lián)合應(yīng)用作用于不同生化環(huán)節(jié)的藥物，可使療效提高。用兩種藥物同時(shí)作用于一個(gè)線性代謝過(guò)程，前后兩種不同靶點(diǎn)受到序貫抑制。如甲氨蝶呤和6-巰基嘌呤。 3. 從降低藥物毒性考慮1) 減少毒性的重疊：大多數(shù)抗腫瘤藥物有抑制骨髓作用，而潑尼松和博來(lái)霉素等無(wú)明顯抑制骨髓作用，將它們與其他藥物合用，以提高療效并減少骨髓毒性發(fā)生。 2) 降低藥物的毒性： 巰乙磺酸鈉（美司鈉）可預(yù)防環(huán)磷酰胺引起的出血性膀胱炎 甲酰四氫葉酸鈣(亞葉酸鈣）可輕甲氨蝶呤的骨髓毒性 4. 從藥物的抗瘤譜考慮1) 胃腸道癌：氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、羥基脲 2) 鱗癌：博來(lái)霉素、甲氨蝶呤 3) 肉瘤：環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星 4) 骨肉瘤：多柔比星、大劑量甲氨蝶呤（及亞葉酸鈣） 5) 腦的原發(fā)或轉(zhuǎn)移瘤：亞硝脲類(lèi)、羥基脲5. 從減少用藥劑量考慮 抗腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)原則，其抗腫瘤作用在一定劑量范圍內(nèi)具有很好的劑量依賴性，超過(guò)這個(gè)范圍，可達(dá)平臺(tái)效應(yīng)，即劑量增加，療效不增加，毒副反應(yīng)大大增加。聯(lián)合用藥可使化療藥物使用較小劑量實(shí)現(xiàn)較好療效和提高安全性。二、化療聯(lián)合使用順序1. 先阿霉素，后紫杉醇： 紫杉醇能破壞腫瘤細(xì)胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星對(duì)細(xì)胞M期和S期作用最強(qiáng)，兩者聯(lián)用時(shí)應(yīng)宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，殺滅了G2和M期，而S期還會(huì)有腫瘤細(xì)胞分裂而來(lái)。另一方面紫杉醇會(huì)減少阿霉素清除率，增加阿霉素心臟毒性和黏膜炎。2. 先長(zhǎng)春新堿，后環(huán)磷酰胺：VCR使細(xì)胞停滯在M期，約6~8h后同步進(jìn)入G1期，CTX對(duì)G1期細(xì)胞殺傷作用最強(qiáng) 。聯(lián)用順序：先用VCR，6~8h后再用CTX。3. 先長(zhǎng)春新堿，后博來(lái)霉素：實(shí)驗(yàn)和臨床均證明，給 VCR后6h再予博來(lái)霉素，可明顯提高BLM療效。4. 先長(zhǎng)春新堿，后甲氨蝶呤：VCR能將細(xì)胞阻滯在M期，以用藥后6-8h最顯著。故VCR給藥后6-8h用MTX可明顯增效。 另一方面，VCR可減低MTX從細(xì)胞外流，對(duì)MTX有增效作用。5. 先長(zhǎng)春新堿，后門(mén)冬酰胺酶：門(mén)冬酰胺酶會(huì)減少長(zhǎng)春新堿的肝清除率，并且會(huì)提高長(zhǎng)春新堿的肝與神經(jīng)毒性。故長(zhǎng)春新堿應(yīng)在門(mén)冬酰胺酶之前12~24h給藥。6. 先環(huán)磷酰胺，后阿霉素：環(huán)磷酰胺是細(xì)胞周期非特異性藥物，阿霉素阻礙DNA及RNA的合成，對(duì)S期最敏感，M期次之，G1期敏感性較差。7. 先環(huán)磷酰胺，氟尿嘧啶：環(huán)磷酰胺是細(xì)胞周期非特異性藥物，5-FU是以干擾DNA的合成而起作用，對(duì)S期細(xì)胞有作用。 8. 先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶：甲氨蝶呤與氟尿嘧啶同時(shí)給藥或先用氟尿嘧啶均會(huì)產(chǎn)生藥理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿嘧啶則可增加療效。9. 先卡鉑，后吉西他濱：卡鉑4h后再用吉西他濱，療效更好。10. 先順鉑，后長(zhǎng)春瑞濱：長(zhǎng)春瑞濱是通過(guò)阻滯微管蛋白聚合形成微管和誘導(dǎo)微管解聚，使細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中微管形成障礙而停止有絲分裂于中期，因此屬于細(xì)胞周期特異性藥物。順鉑的主要靶點(diǎn)是增殖細(xì)胞的DNA，使DNA分子鏈內(nèi)和鏈間交叉鍵聯(lián)，因而失去功能不能復(fù)制，屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。這個(gè)方案應(yīng)用時(shí)應(yīng)該先用順鉑，后用諾維本。11. 先順鉑，后氟尿嘧啶： 順鉑作用于細(xì)胞膜，阻礙細(xì)胞內(nèi)外因性蛋氨酸的進(jìn)入，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)蛋氨酸生成，結(jié)果增強(qiáng)活性型葉酸的生成，此時(shí)再給予5-FU，使之能夠更好地發(fā)揮療效。12. 先異環(huán)磷酰胺, 后順鉑：先用順鉑會(huì)加重異環(huán)磷酰胺的骨髓抑制、神經(jīng)毒性、腎毒性。13. 先亞葉酸鈣，后氟尿嘧啶：5-FU是阻礙胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻礙了DNA的合成。此過(guò)程需要細(xì)胞內(nèi)活性型葉酸的參加，而體內(nèi)活性型葉酸的濃度較低，如果投予甲酰四氫葉酸，則可以增加細(xì)胞內(nèi)活性型葉酸的濃度，從而增加5-FU對(duì)DNA合成的障礙作用。用藥時(shí)應(yīng)該先用CF，后用5-FU。靜脈用CF后2h達(dá)峰濃度，維持2小時(shí)，目前臨床常用CF與5-FU交替應(yīng)用，效果較好。14. 先伊立替康，后依托泊苷： 若兩者同時(shí)使用則表現(xiàn)為拮抗效應(yīng)，伊立替康可以增加細(xì)胞內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶-2 mRNA的含量,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)拓?fù)洚悩?gòu)酶2過(guò)度表達(dá),使用拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑(依托泊苷)的細(xì)胞毒性增強(qiáng),因此臨床上要求伊立替康的使用先于依托泊苷。 15. 先依托泊苷，后順鉑： 依托泊苷的作用靶點(diǎn)是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，抑制有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止于S期或G2期，屬于細(xì)胞周期特異性藥物。順鉑屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。 先紫杉醇，后鉑劑： 當(dāng)順鉑在紫杉醇之前給藥時(shí)，AUC平均最低值大于相反順序給藥的AUC，說(shuō)明機(jī)體對(duì)前一種情況的清除率較低。紫杉醇和順鉑聯(lián)合給藥順序依賴性的研究，提示當(dāng)使用一些能調(diào)整P450酶代謝作用或由P450所代謝的藥物，與紫杉醇聯(lián)用，可能引起紫杉醇滯留體內(nèi)，提高機(jī)體中毒的可能性。 順鉑對(duì)細(xì)胞色素P450酶有調(diào)節(jié)作用，使紫杉醇的清除率降低30%。黃立峰

過(guò)去十年間，為提高腫瘤治療療效和減少不良事件，腫瘤以及血液腫瘤的臨床治療引入了多種新型靶向藥物。其中最有前途的一類(lèi)為酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。酪氨酸激酶抑制劑為口服藥物，對(duì)患者來(lái)說(shuō)，服藥?kù)`活方便并提高了生活質(zhì)量。酪氨酸激酶是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵組成部分，轉(zhuǎn)遞胞外區(qū)或細(xì)胞質(zhì)的信息再傳遞到細(xì)胞核中。因此，酪氨酸激酶抑制劑可影響基因轉(zhuǎn)錄和DNA合成。在許多腫瘤細(xì)胞中均有某些特定的酪氨酸激酶活性異常，這在腫瘤治療時(shí)成為了吸引性的靶點(diǎn)。雖然酪氨酸激酶抑制劑較傳統(tǒng)化療具有多重優(yōu)勢(shì)，但使用這類(lèi)藥物所遭遇到的挑戰(zhàn)也在日益增加。首先，酪氨酸激酶抑制劑有特定的毒性特征，這些毒性迥異于細(xì)胞毒類(lèi)藥物。再者，它們的毒性作用可能相當(dāng)嚴(yán)重，甚至可在體內(nèi)產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤。而這類(lèi)藥物通常長(zhǎng)期使用，又經(jīng)由細(xì)胞色素P450（CYP）同工酶代謝，故用藥患者發(fā)生藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較大。酪氨酸激酶抑制劑在臨床的廣泛使用令其產(chǎn)生嚴(yán)重藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)不斷增加。來(lái)自荷蘭的藥學(xué)家Leeuwen博士匯集了截止2013年8月1日FDA或EMEA批準(zhǔn)的治療腫瘤或血液腫瘤的全部酪氨酸激酶抑制劑藥物，回顧了這些藥物與其他藥物間已知或推測(cè)的藥物相互作用及其發(fā)生機(jī)制，綜述發(fā)表于2014年7月的柳葉刀腫瘤學(xué)雜志（Lancet Oncol）。一、藥代動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用1、吸收酪氨酸激酶抑制劑吸收的重要影響因素包括：胃液pH值改變、P-糖蛋白和腸細(xì)胞內(nèi)CYP3A4的抑制。酪氨酸激酶抑制劑具弱堿性，在體內(nèi)呈離子型或非離子型取決于胃pH值和藥物自身pKa值。當(dāng)酪氨酸激酶抑制劑合并使用酸抑制劑藥物（如質(zhì)子泵抑制劑）時(shí)，胃液pH值從1升高至4左右，藥物即從離子型轉(zhuǎn)變成溶解度較低的非離子型，這將使藥物的生物利用度下降。如酪氨酸激酶抑制劑的pKa值低于4-5，在合并使用酸抑制劑（如抗酸劑、質(zhì)子泵抑制劑、H2拮抗劑）時(shí)，藥物的溶解度進(jìn)一步降低，從而使藥物的生物利用度和暴露水平下降。酪氨酸激酶抑制劑需經(jīng)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方可進(jìn)入血液循環(huán)。復(fù)雜的轉(zhuǎn)移過(guò)程通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散、有機(jī)陰陽(yáng)離子運(yùn)送肽，多藥耐藥性相關(guān)蛋白（如ATP結(jié)合盒[ABC]轉(zhuǎn)運(yùn)體G2）、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（如P-糖蛋白和多藥耐藥相關(guān)蛋白1[ABCB1]）和腸道代謝酶（如CYP3A4）多種因素參與完成。某些酪氨酸激酶抑制劑是P-糖蛋白的一種底物，合并用藥所致的該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)抑制或誘導(dǎo)均可導(dǎo)致臨床相關(guān)的藥物相互作用。作為腸道CYP3A4底物的酪氨酸激酶抑制劑在與CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑同時(shí)使用時(shí)將改變酪氨酸激酶抑制劑的暴露水平和毒性。2、分布所有酪氨酸激酶抑制劑具有高血漿蛋白結(jié)合率（90%至>99%），從理論上分析，這類(lèi)藥物與其他高血漿蛋白結(jié)合率藥物合并使用時(shí)容易產(chǎn)生相互作用，如華法林和苯妥英。3、代謝酪氨酸激酶抑制劑在體內(nèi)代謝通過(guò)細(xì)胞色素P450酶（CYP）進(jìn)行。CYP活性改變所致的暴露水平升高或下降均可導(dǎo)致酪氨酸激酶抑制劑出現(xiàn)臨床相關(guān)毒性或治療無(wú)效。4、消除大多數(shù)酪氨酸激酶抑制劑通過(guò)肝臟代謝消除隨后以代謝產(chǎn)物或藥物原型經(jīng)糞便排出，很少通過(guò)腎清除。但在腎臟中發(fā)現(xiàn)的一些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)于藥物的消除也相當(dāng)重要。二、藥效動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用在一些病例報(bào)告中描述了酪氨酸激酶抑制劑與其他藥物間存在藥物相互作用，如QT間期延長(zhǎng)。QT間期延長(zhǎng)在酪氨酸激酶抑制劑的臨床使用中時(shí)有報(bào)道，這可能是與hERG K+通道相互作用而引起。這種相互作用致使電流變化、脈搏波傳導(dǎo)延遲從而導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)。為提高酪氨酸激酶抑制劑在臨床腫瘤學(xué)上的使用安全性，臨床醫(yī)師有必要對(duì)患者的合并用藥、植物補(bǔ)充劑、生活方式的飲食習(xí)慣、心臟病風(fēng)險(xiǎn)因素和體格檢查情況進(jìn)行綜合評(píng)估。開(kāi)展這項(xiàng)評(píng)估時(shí)，腫瘤學(xué)家和血液腫瘤學(xué)家應(yīng)與臨床藥師、家庭醫(yī)生和其他專(zhuān)科醫(yī)生緊密配合。此外，為充分了解藥物相互作用，進(jìn)行更多的臨床研究勢(shì)在必行。當(dāng)遇到疑似相互作用又沒(méi)有足夠的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，醫(yī)師和藥師需要權(quán)衡現(xiàn)有的證據(jù)，如有可能，為患者推導(dǎo)出個(gè)體化的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)于個(gè)體患者，并且嚴(yán)重監(jiān)測(cè)毒性和療效。黃立峰2014-10-31

概述：作為目前臨床上應(yīng)用最廣泛的藥物之一，阿司匹林具有解熱鎮(zhèn)痛、心血管保護(hù)等作用。數(shù)十年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林在癌癥，尤其是結(jié)直腸癌的預(yù)防上前景巨大。在過(guò)去的數(shù)十年間，眾多基礎(chǔ)研究、臨床試驗(yàn)以及流行病學(xué)調(diào)查等紛紛發(fā)現(xiàn)，阿司匹林或許是結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防最有希望的藥物。美國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組（USPSTF）于2015年推薦，對(duì)于50-69歲伴明確心血管風(fēng)險(xiǎn)患者，可長(zhǎng)期服用低劑量阿司匹林以預(yù)防結(jié)直腸癌。但工作組同時(shí)指出，長(zhǎng)期服用阿司匹林可潛在導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)。（一）阿司匹林與結(jié)直腸癌研究的大事記1988年，一項(xiàng)病例對(duì)照研究首次發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在相關(guān)性。1991年，II期癌癥預(yù)防研究（CPS-II）項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林與結(jié)直腸癌死亡率降低之間存在相關(guān)性。1994年，健康專(zhuān)業(yè)人士隨訪研究（HPFS）項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林與結(jié)直腸癌癥和結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在相關(guān)性。1995年，護(hù)士健康研究（NHS）項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林10年以上與結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)降低存在相關(guān)性。1998年，內(nèi)科醫(yī)生健康研究（PHS）項(xiàng)目發(fā)現(xiàn)，隔天服用阿司匹林與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間并沒(méi)有相關(guān)性。2007年，服用阿司匹林與前列腺素氧化環(huán)化酶2（PTGS2）過(guò)表達(dá)的腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在相關(guān)性。2010年，一項(xiàng)關(guān)于心血管疾病隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪及Meta分析發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林與降低結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性。2011年，服用阿司匹林與血液中可溶性TNF受體2（sTNFR2）高水平女性結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在相關(guān)性。2012年，服用阿司匹林與PIK3CA突變的癌癥患者死亡率降低之間存在相關(guān)性。Thun等人證實(shí)，血小板抑制是低劑量阿司匹林抗癌作用的機(jī)理。2013年，通過(guò)對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞8q24染色體遺傳變異的研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林與結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在相關(guān)性。 一項(xiàng)隨訪為期18年的女性健康隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，隔天服用低劑量阿司匹林者結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。2014年，服用阿司匹林與下列存在相關(guān)性：1.正常黏膜組織中高表達(dá)15-羥基前列腺素脫氫酶（HPGD）者結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低；2.尿液中前列腺素E2的主要代謝產(chǎn)物（PGE-M）偏高者腺瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。2015年，在所有癌癥和心血管疾病預(yù)防上，研究人員擬建立了一套服用阿司匹林的風(fēng)險(xiǎn)-獲益檔案。根據(jù)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)檔案，USPSTF推薦年齡50-69歲這服用低劑量阿司匹林以化學(xué)預(yù)防結(jié)直腸癌。全基因組掃描分析證實(shí)，rs2965667和rs16973225在服用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥和結(jié)直腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間起到了重要作用。（二）服用阿司匹林的常見(jiàn)不良反應(yīng)基于目前文獻(xiàn)報(bào)道，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為非特異性消化道癥狀，包括腹痛、消化不良、惡心嘔吐，而最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)為消化道出血，偶見(jiàn)顱內(nèi)出血。出血不良反應(yīng)與服藥劑量和患者年齡有關(guān)。為了避免出血，臨床上可采取同時(shí)服用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻滯劑?；颊叱霈F(xiàn)下列情況時(shí)，則不推薦服用阿司匹林，如阿司匹林過(guò)敏或不耐受；活動(dòng)性胃十二指腸潰瘍；合并出血性疾?。唤谙阑蝻B內(nèi)出血史；腎功能不全；嚴(yán)重肝臟疾??；血小板水平偏低或血小板減少。此外，抗凝血藥或非甾體抗炎藥者聯(lián)用阿司匹林時(shí)，會(huì)增加出血不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重性，因此不建議近期服用上述藥物的患者同時(shí)服用阿司匹林。（三）阿司匹林化學(xué)預(yù)防結(jié)直腸癌的機(jī)制假設(shè)根據(jù)當(dāng)下的研究成果，阿司匹林的化學(xué)抗癌作用與多項(xiàng)相關(guān)機(jī)制有關(guān)，包括上皮細(xì)胞內(nèi)前列腺素的合成和代謝，抑制WNT/β-catenin信號(hào)通路，以及血小板功能和宿主免疫應(yīng)答失活。盡管高劑量可直接抑制前列腺素氧化環(huán)化酶2，阿司匹林可有效抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素E2（PGE2），而PGE2可通過(guò)旁分泌激活細(xì)胞膜EP2，進(jìn)而激活WNT/β-catenin信號(hào)通路。此外，PGE2可以激活cAMP和蛋白激酶A（PKA）通路。更進(jìn)一步，阿司匹林可通過(guò)抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）而抑制β-catenin。在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生進(jìn)程中，PTGS2和β-catenin通常表達(dá)上調(diào)，引起細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)。一旦在細(xì)胞核內(nèi)，β-catenin與轉(zhuǎn)錄因子7類(lèi)似物2（TCF7L2）形成轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體，激活效應(yīng)基因，如MYC和PRARD。單核苷酸多態(tài)性（SNP）rs6983267基因突變或可修復(fù)β-catenin-TCF7L2復(fù)合體與轉(zhuǎn)錄目標(biāo)之間的綁定。通過(guò)抑制PTGS1，可以調(diào)節(jié)抗血小板作用與低劑量阿司匹林之間的關(guān)系。而阿司匹林具有的抗血小板和抗炎雙重作用，可有效預(yù)防炎癥相關(guān)性腫瘤發(fā)生進(jìn)程，尤其是在外周循環(huán)系統(tǒng)中炎癥因子偏高的個(gè)體中。（四）總結(jié)近期的臨床研究推薦阿司匹林用于結(jié)直腸癌化學(xué)預(yù)防，而且研究結(jié)果初步揭示了阿司匹林預(yù)防結(jié)直腸癌的基本機(jī)制，涉及了多項(xiàng)細(xì)胞信號(hào)通路，其中較為認(rèn)可的是，阿司匹林通過(guò)直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞或血小板旁分泌作用抑制PTGS1調(diào)節(jié)TXA2合成，抑制PTGS調(diào)節(jié)花生四烯酸向PGE2轉(zhuǎn)化進(jìn)程。此外，阿司匹林還可通過(guò)直接或通過(guò)下調(diào)PGE2，抑制WNT信號(hào)通路。上述機(jī)制相關(guān)的基因?qū)W、組織學(xué)、血漿和尿液中生物標(biāo)志物或可成為評(píng)估長(zhǎng)期服用阿司匹林是否獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)。盡管前景光明，但相關(guān)生物標(biāo)志物采納以及收集的幾項(xiàng)檢測(cè)特征，包括特異性、敏感性、便捷性，是重要的考量指標(biāo)。例如，基于尿液和血液的生物標(biāo)志物在臨床上較為常用，但針對(duì)腫瘤的MICI或PGE-M等生物標(biāo)志物檢測(cè)特異性并不理想，容易與其他炎癥狀態(tài)所混淆。組織學(xué)生物標(biāo)志物，如HPGD，或可比基于血液和尿液的生物標(biāo)志物的特異性高，但檢測(cè)方法通常為有創(chuàng)操作，不建議作為初級(jí)預(yù)防使用。最后，基因?qū)W生物標(biāo)志物的敏感性和特異性大多基于種群基因多態(tài)性的等位基因頻率，在臨床試驗(yàn)中易于實(shí)施。因此，后續(xù)研究將聚焦于發(fā)現(xiàn)可靠有效的生物標(biāo)志物，并探究其他新的相關(guān)細(xì)胞通路。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，近期啟動(dòng)了ASPIRED試驗(yàn)項(xiàng)目。納入的受試者均近期接受腺瘤切除術(shù)，并隨機(jī)雙盲分為接受阿司匹林81mg/d、325mg/d或安慰劑，為期8周。收集受試者服藥前后的血液、尿液、結(jié)直腸活檢、唾液、糞便等樣本，檢測(cè)其中癌癥相關(guān)的生物標(biāo)志物，以評(píng)估阿司匹林的防癌效果。其他尚在進(jìn)行中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)還包括，評(píng)估服用阿司匹林患者的心血管不良反應(yīng)事件，比較阿司匹林與魚(yú)油的效果差異等?？偟膩?lái)說(shuō)，USPSTF推薦阿司匹林用于化學(xué)預(yù)防結(jié)直腸癌，開(kāi)啟了一個(gè)新的時(shí)代，激發(fā)了科研人員對(duì)阿司匹林預(yù)防癌癥的機(jī)制研究，推動(dòng)了癌癥預(yù)防精準(zhǔn)醫(yī)療的不斷進(jìn)步，從而使越來(lái)越多的人群從中獲益。參考文獻(xiàn)Aspirin and colorectal cancer: the promise of precision chemopreventionNat Rev Cancer. 2016 Feb 12. doi: 10.1038/nrc.2016.4.http://www.nature.com/nrc/journal/vaop/ncurrent/full/nrc.2016.4.html黃立峰 摘編（2016.2.22）