功能性胃腸疾?。‵unctionalgastrointestinaldisorders，F(xiàn)GIDs)是一組看似簡單的常見復(fù)雜疾病，發(fā)病機(jī)制涉及腸-腦相互作用雙向失調(diào)、腸道菌群紊亂、腸粘膜免疫功能改變、內(nèi)臟高敏感性和胃腸運(yùn)動(dòng)異常，為避免污名化，又稱為腸腦相互作用障礙（Disordersofthegut–braininteraction，DGBIs）。認(rèn)識(shí)不足、解釋不恰當(dāng)和治療效果不佳，易認(rèn)為是消化系統(tǒng)的“疑難疾病”，驅(qū)使痛苦纏身、“診斷不明”的患者四處求醫(yī)，反復(fù)檢查，不斷使用各種藥物或偏方，甚至不必要的手術(shù)。著名醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（Lancet2020;396:1664–74）發(fā)表了關(guān)于功能性胃腸疾病的系列文章，現(xiàn)就“功能性胃腸疾病：認(rèn)識(shí)和管理進(jìn)展”中基于消化道解剖定位癥狀的功能性胃腸疾病和部分最常見功能性胃腸疾病定義等做一整理和摘編，與大家分享。一、功能性胃腸疾病是高發(fā)疾病吞咽困難、噯氣、燒心、胸痛、腹痛、腹脹、腹瀉及便秘等胃腸道癥狀常見于癌腫、潰瘍、炎癥等器質(zhì)性疾病，但大多數(shù)患者經(jīng)過檢查，未發(fā)現(xiàn)可以解釋這些癥狀的結(jié)構(gòu)性或器質(zhì)性異常，此時(shí)，這些癥狀通常被稱為所謂的功能性癥狀。功能性胃腸疾病在普通人群中發(fā)病率很高，主要有腸易激綜合征、功能性消化不良或功能性便秘等。FDIGs國際研究組織羅馬基金會(huì)（Gastroenterology2021;160:99–114）對(duì)26個(gè)國家54127名成年人進(jìn)行的一項(xiàng)全球互聯(lián)網(wǎng)調(diào)查，23112人（43%）至少罹患一種功能性胃腸疾病，說明在任一時(shí)間點(diǎn)40%多的人可能受到功能性胃腸疾病的困擾，其中三分之二的人會(huì)呈慢性化和反復(fù)發(fā)作。還有報(bào)道（AmJGastroenterol2018;113:86–96.）超過三分之二FDIGs患者過去的12個(gè)月內(nèi)看過醫(yī)生，40%使用過常規(guī)藥物，三分之一因不同癥狀可能進(jìn)行了不必要的腹部手術(shù)，如子宮或膽囊切除術(shù)。因此，功能性胃腸疾病占用了大量的醫(yī)療成本，同器質(zhì)性胃腸道疾病一樣影響著生活質(zhì)量，而且真實(shí)而煩擾，是醫(yī)療體系和社會(huì)影響中突顯重要的疾病。相比之下，在科研資金分配中常是非優(yōu)先項(xiàng)目，F(xiàn)DIGs的科研投入顯得不足。二、功能性胃腸疾病的污名化《柳葉刀》文章的“患者視角（Apatientperspective）”一節(jié)從患者角度闡述了FGIDs病名的污名化影響。用“功能性胃腸疾病為什么說是污名化”搜索了DeepSeeK的答案，污名化的問題主要有下列幾個(gè)方面（原文）：“功能性胃腸疾?。‵unctionalGastrointestinalDisorders,FGIDs）被指存在“污名化”現(xiàn)象，主要原因在于這類疾病在醫(yī)學(xué)認(rèn)知、社會(huì)觀念和患者體驗(yàn)中存在多重誤解和偏見。以下是幾個(gè)關(guān)鍵因素：1，缺乏明確的生物學(xué)標(biāo)志，易被誤認(rèn)為“心理問題”由于缺乏明確的器質(zhì)性病變證據(jù)，這類疾病常被歸因?yàn)椤靶睦韱栴}”或“情緒障礙”，甚至被貼上“疑病癥”或“裝病”的標(biāo)簽。例如，許多患者因長期腹痛、腹瀉就醫(yī)，卻被醫(yī)生告知“沒什么大問題，只是壓力大”，導(dǎo)致患者感到不被理解，甚至被指責(zé)“小題大做”。2，不是真正的“病”的社會(huì)偏見由于FGIDs不會(huì)像癌癥、潰瘍那樣直接威脅生命，部分人（包括一些醫(yī)療從業(yè)者）可能認(rèn)為這類疾病“不嚴(yán)重”或“不是真正的病”，導(dǎo)致患者得不到應(yīng)有的重視和治療。這種偏見可能使患者羞于就醫(yī)，或被迫忍受癥狀，影響生活質(zhì)量，甚至引發(fā)焦慮和抑郁。3，性別偏見，女性更易被歸因于“情緒化”FGIDs在女性中的發(fā)病率更高（如腸易激綜合征女性患者是男性的兩倍），而女性患者更容易被歸因于“情緒敏感”、“焦慮導(dǎo)致”，而非真正的病理問題。這種性別偏見可能導(dǎo)致女性患者的癥狀被低估，甚至被誤診為“心理疾病”，而非接受針對(duì)性的胃腸功能調(diào)節(jié)治療。4，患者自身的病恥感由于社會(huì)對(duì)FGIDs的誤解，許多患者可能因反復(fù)就醫(yī)卻“查不出問題”而感到羞恥，甚至自我懷疑“是不是我想象出來的？”。這種病恥感可能阻礙患者尋求專業(yè)幫助，導(dǎo)致癥狀長期未得到有效管理。5，醫(yī)學(xué)界認(rèn)知的滯后過去，F(xiàn)GIDs曾被簡單歸類為“胃腸神經(jīng)官能癥”，強(qiáng)調(diào)心理因素而忽視病理生理機(jī)制。直到近年，醫(yī)學(xué)界才逐漸認(rèn)識(shí)到FGIDs涉及“腦-腸軸”失調(diào)、內(nèi)臟高敏感性和腸道菌群紊亂等復(fù)雜機(jī)制。但部分醫(yī)生仍沿用舊觀念，導(dǎo)致患者接受的診療方案不夠精準(zhǔn)。如何減少污名化？提高醫(yī)學(xué)認(rèn)知：加強(qiáng)FGIDs病理生理機(jī)制（如腦-腸互動(dòng)、內(nèi)臟敏感度）等的學(xué)習(xí)，避免簡單歸因于“心理問題”。加強(qiáng)醫(yī)患溝通：醫(yī)生應(yīng)更耐心解釋FGIDs的特點(diǎn)，減少患者的自我懷疑。社會(huì)科普：讓公眾了解FGIDs是真實(shí)存在的疾病，而非“矯情”或“裝病”?？偟膩碚f，F(xiàn)GIDs的污名化源于醫(yī)學(xué)認(rèn)知的局限、社會(huì)偏見和患者體驗(yàn)的忽視。隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，這類疾病正逐漸被更科學(xué)地看待，但仍需進(jìn)一步消除誤解，改善患者的就醫(yī)體驗(yàn)?！鄙鲜鯠eepSeeK答案與《柳葉刀》文章觀點(diǎn)相類似，比較客觀和全面。由此，為了避免功能性胃腸疾病造成的污名化和誤解，羅馬基金會(huì)將疾病命名為腸腦相互作用障礙（Disordersofthegut–braininteraction，DGBIs），也許更為科學(xué)，反映疾病本質(zhì)是腸道本身和腦-腸軸的相互作用障礙，體現(xiàn)了疾病病理生理變化的復(fù)雜性。三、消化道解剖定位癥狀為基礎(chǔ)的胃腸功能性疾病根據(jù)消化道解剖定位產(chǎn)生的癥狀，可劃分33種羅馬IV成人胃腸功能性疾?。c腦相互作用障礙）。A：食道疾病A1：功能性胸痛A2：功能性燒心A3：反流高敏感性A4：癔球癥A5：功能性吞咽困難B：胃十二指腸疾病B1：功能性消化不良B1a：餐后不適綜合征B1b：上腹痛綜合征B2:噯氣癥B2a：過度胃上噯氣B2b：過度胃噯氣B3：惡心和嘔吐癥B3a：慢性惡心嘔吐綜合征B3b：周期性嘔吐綜合征B3c：大麻素劇吐綜合征B4：反芻綜合征。C：腸道疾病C1：腸易激綜合征（Irritablebowelsyndrome,IBS）C1a：便秘型IBSC1b：腹瀉型IBSC1c：混合型IBSC1d：未分類IBSC2：功能性便秘C3：功能性腹瀉C4：功能性腹脹或腹膨隆C5：非特異性功能性腸病C6：阿片所致便秘。D：中樞介導(dǎo)胃腸道疼痛疾病D1：中樞介導(dǎo)腹痛綜合征D2：麻醉劑腸綜合征或阿片類藥物所致胃腸痛覺過敏。E：膽囊和奧狄括約肌疾病E1：膽源性疼痛E1a：功能性膽囊疾病E1b：功能性膽道奧迪括約肌疾病E2：功能性胰管奧迪括約肌疾病F：肛門直腸疾病F1：大便失禁F2：功能性肛門直腸痛F2a：肛提肌綜合征F2b：非特異性功能性肛門直腸痛F2c：痙攣性肛部痛F3：功能性排便障礙F3a：排便動(dòng)力不足F3b：協(xié)同排便障礙四、部分最常見羅馬IV成人功能性胃腸疾病定義、普通人群流行率和確診所需檢查1，功能性吞咽困難：沒有結(jié)構(gòu)、動(dòng)力或粘膜的異常，食物團(tuán)經(jīng)過食管時(shí)有異常感覺。流行率3.2%。確診所需檢查：內(nèi)鏡及活組織檢查、吞鋇檢查和高分辨率食管測(cè)壓。2，功能性燒心：最適抑酸治療無效的胸骨后灼熱感、不適或疼痛，無胃食管反流、無組織病理學(xué)的粘膜異常以及無明顯動(dòng)力障礙或結(jié)構(gòu)性異常。流行率1.1%。確診所需檢查：內(nèi)鏡及活組織檢查、食管24小時(shí)pH值和阻抗監(jiān)測(cè)。3，功能性胸痛：推測(cè)源于食管，原因不明的復(fù)發(fā)性胸骨后胸痛，不同于燒心，不能用反流性疾病、粘膜異常或動(dòng)力異常來解釋。流行率1·4%。確診所需檢查：心臟病學(xué)檢查評(píng)估、內(nèi)鏡及活組織檢查，以及食管24小時(shí)pH值和阻抗監(jiān)測(cè)。4，功能性消化不良：以一種或幾種癥狀為特征，包括餐后腹脹、早飽、上腹疼痛或上腹部灼熱感，且常規(guī)臨床檢查結(jié)果無法解釋。流行率7·2%。確診所需檢查：若有預(yù)警癥狀，內(nèi)鏡及活組織檢查。5，反芻綜合征：反復(fù)、輕松地將剛攝入的食物反芻到嘴里，然后食物再次咀嚼和吞咽或吐出。流行率2.8%。確診所需檢查：高分辨率食管測(cè)壓。6，周期性嘔吐綜合征：刻板的嘔吐發(fā)作，呈急性發(fā)作，持續(xù)時(shí)間不超過1周，間歇期無嘔吐發(fā)作。流行率1.2%。確診所需檢查：通常具有典型病史，但病史不典型時(shí)，應(yīng)考慮內(nèi)鏡、腦CT和篩查卟啉病。7，功能性便秘：排便困難、排便次數(shù)減少或不完全癥狀，但不符合腸易激綜合征診斷，雖然有腹痛，伴有或不伴腹脹，但不是主要的癥狀。流行率：11.7%。確診所需檢查：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、甲狀腺功能和血清鈣測(cè)定，50歲以上者行腸鏡檢查。8，腸易激綜合征：與排便或排便習(xí)慣改變相關(guān)的復(fù)發(fā)性腹痛，每周至少1天。流行率：4.1%。確診所需檢查：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白、乳糜瀉血清學(xué)檢測(cè)和（如果有腹瀉）糞便鈣衛(wèi)蛋白測(cè)定，50歲以上者、有預(yù)警癥狀或特征不典型時(shí)行腸鏡檢查。9，功能性腹瀉：反復(fù)出現(xiàn)稀便或水樣便，但不符合腸易激綜合征診斷，雖然有腹痛，伴有或不伴腹脹，但不是主要的癥狀。流行率：4.7%。確診所需檢查：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白、甲狀腺功能測(cè)定、乳糜瀉血清學(xué)檢測(cè)、糞便鈣衛(wèi)蛋白和彈性蛋白酶測(cè)定，50歲以上者或有預(yù)警癥狀行腸鏡檢查。10，功能性腹脹和腹部膨?。焊共匡柛垢?、壓迫的主觀癥狀或脹氣感，客觀測(cè)量腹圍增加，不符合其他功能性腸病診斷（雖然合并輕度腹痛或輕微排便習(xí)慣改變）。流行率：3.5%。確診所需檢查：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、乳糜瀉血清學(xué)檢測(cè)、以及CA125測(cè)定（女性）。11，功能性腸病（非特異性）：不能歸咎于器質(zhì)性病因的腸道癥狀，不符合腸易激綜合征、功能性便秘、功能性腹瀉或功能性腹脹診斷。流行率：11.0%。確診所需檢查：鑒于該診斷是在排除功能性便秘、腸易激綜合征、功能性腹瀉或功能性腹脹，因此需針對(duì)這些疾病進(jìn)行相應(yīng)檢查。12，痙攣性肛部痛：直腸區(qū)域突發(fā)劇烈疼痛，持續(xù)幾秒鐘到幾分鐘，然后完全消失。流行率：5.9%。確診所需檢查：肛門直腸測(cè)壓和骨盆磁共振檢查。編后語：各種檢查未能發(fā)現(xiàn)異常的燒心、噯氣、胸痛、腹痛、腹脹、腹瀉、便秘等功能性胃腸疾病臨床很常見，真實(shí)客觀的痛苦常常困擾著患者，有時(shí)認(rèn)為是“疑難疾病”而反復(fù)求醫(yī)問藥，提高對(duì)這類疾病的認(rèn)識(shí)實(shí)屬必要?，F(xiàn)將以癥狀為基礎(chǔ)的功能性胃腸疾病和部分最常見功能性胃腸疾病做一簡單介紹，希望大家關(guān)注，發(fā)病機(jī)制、治療等內(nèi)容后面將一一介紹。

這是一張有趣的圖片，查看文獻(xiàn)時(shí)無意中發(fā)現(xiàn)的。是發(fā)表在2004年國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》（TheLancet）的圖片報(bào)道。這是二位學(xué)者，也是這張圖片報(bào)道的二位作者：左邊是英國倫敦大學(xué)學(xué)院國際衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)教育中心皇家醫(yī)學(xué)院院士JSYudkin，右邊是印度浦那拉斯塔·佩思KEM醫(yī)院研究中心糖尿病科，醫(yī)學(xué)博士CSYajnik。兩位身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）幾乎相同,但是經(jīng)X射線骨密度儀圖像顯示，反映身體脂肪的體脂率指標(biāo)就不一樣了。同樣BMI情況下，印度學(xué)者比英國學(xué)者體脂率高。（提示脂肪占比高，已經(jīng)超過正常了）。這個(gè)可能與生活方式有關(guān)。英國學(xué)者常跑馬拉松，而印度學(xué)者主要的運(yùn)動(dòng)是每天早上跑著敲開即將關(guān)閉的醫(yī)院電梯門?；蚺c這種肥胖的關(guān)系尚未確定。這張圖片形象地說明了BMI作為衡量肥胖的指標(biāo)在不同種族間是不完美的。

MASLD相關(guān)術(shù)語英文縮略語MASLD：代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕etabolicdysfunction-associatedsteatoticliverdisease)；ILS：孤立性肝脂肪變性(Isolatedliversteatosis)；MASL：代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝(Metabolicdysfunctionassociatedsteatoticliver）；NAFLD：非酒精性脂肪性肝?。∟on-alcoholicfattyliverdisease)；MAFLD：代謝相關(guān)脂肪性肝病(Metabolicassociatedfattyliverdisease)；MASH：代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（Metabolicdysfunctionassociatedsteatohepatitis）；MetALD：MASLD及過量酒精攝入（MASLDandincreasedalcoholintake）；SLD：脂肪性肝?。⊿teatoticliverdisease）；ALD：酒精相關(guān)性肝?。ˋlcohol-relatedliverdisease)；BMI：身體質(zhì)量指數(shù)(Bodymassindex）；WC：腰圍（Waistcircumference）AF：進(jìn)展期纖維化（Advancedfibrosis）指存在3/4期肝纖維化；cACLD：代償性進(jìn)展期慢性肝?。–ompensatedadvancedchronicliverdisease）指進(jìn)展期纖維化和肝硬化的無癥狀期；CSPH：臨床意義門靜脈高壓(Clinicallysignificantportalhypertension)。肝靜脈壓力梯度＞5mmHg時(shí)，提示存在門脈高壓，≥10mmHg提示CSPH。；LROs：肝臟相關(guān)結(jié)局（Liver-relatedoutcomes）,指慢性肝病各種最終不良結(jié)局如肝硬化、門脈高壓、肝功能衰竭及失代償（靜脈曲張出血、腹水、肝性腦?。└渭?xì)胞癌、肝移植或死亡；NPV：陰性預(yù)測(cè)值（Negativepredictivevalue），指檢驗(yàn)結(jié)果為陰性的受試者中真正未患病的比例。陰性預(yù)測(cè)值高意味著篩檢試驗(yàn)在陰性結(jié)果的人群中，真正未患病的比例較高，反映了診斷技術(shù)排除非患者的能力；PPV：陽性預(yù)測(cè)值（Positivepredictivevalue）；CAP:受控衰減參數(shù)(Controlledattenuationparameter)；MRI-PDFF：磁共振質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（Magneticresonanceimaging-protondensityfatfraction）；NITs：無創(chuàng)試驗(yàn)方法（Noninvasivetest）常用NITs：FIB-4：纖維化4指數(shù)（Fibrosis4Index）；NFS：NAFLD纖維化指數(shù)（Nonalcoholicfattyliverdiseasefibrosisscore）；ELF：增強(qiáng)肝纖維化（Enhancedliverfibrosis）；APRI：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血小板比率指數(shù)(Aspartateaminotransferasetoplateletratioindex)；ADAPT:基于PRO-C3的纖維化算法，包括年齡、存在糖尿病、PRO-C3（III型膠原形成的標(biāo)記物）和血小板計(jì)數(shù)（Pro-C3(N-terminaltypeIIIcollagenpropeptide)，age,diabetes,andplatelet）；LSM：肝臟硬度測(cè)量（Liverstiffnessmeasurement）；MRE:磁共振彈性成像(Magneticresonanceelastography)。美歐的醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)：AASLD：美國肝病學(xué)會(huì)（Americanassociationforthestudyofliverdiseases）；AGA：美國胃腸病學(xué)會(huì)（Americangastroenterologicalassociation）；EASL：歐洲肝病研究學(xué)會(huì)（Europeanassociationforthestudyoftheliver）；EASD：歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（Europeanassociationforthestudyofdiabetes）；EASO：歐洲肥胖研究學(xué)會(huì)（Europeanassociationforthestudyofobesity）；ALEH：拉丁美洲肝病學(xué)會(huì)（Asociaciónlatinoamericanaparaelestudiodelhígado）。小知識(shí)：“指導(dǎo)”與“指南”的不同（“Guidance”與“Guideline”）A“Guidance”differsfroma“Guideline”inthatitisnotboundbytheGradingofRecommendations,AssessmentDevelopmentandEvaluationsystem.Thus,actionablestatementsratherthanformalrecommendationsareprovidedherein。隨著肥胖病、糖尿病等代謝性疾病的流行，作為全身代謝性疾病的肝臟表現(xiàn)，代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病(MASLD)(即非酒精性脂肪肝)已成為最常見的慢性肝病，發(fā)病率不斷上升，患者群體亦越來越年輕化，更多的年輕人正在加入。全球約1/3成年人罹患，最新報(bào)道，我國城市中發(fā)病率為28.77%，其中約16.87%表現(xiàn)為有意義的肝纖維化，（圖1）。MASLD并非良性疾病，可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化以及肝細(xì)胞癌，同時(shí)，可增加心腦血管事件（冠心病、心肌梗塞、腦卒中等）、慢性腎病、肝外惡性腫瘤（如甲狀腺癌和胃腸道癌等）的患病風(fēng)險(xiǎn)，非晚期纖維化（AF）的MASLD患者最常見死亡原因是心血管疾病和非肝惡性腫瘤，晚期纖維化則主要死于肝病。目前，MASLD是肝臟疾病最常見的病因，其危害嚴(yán)重，在美國可能是未來十年肝移植的主要疾病，盡早積極防治可改善預(yù)后。因此，提高對(duì)MASLD的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)管理，已經(jīng)勢(shì)在必行。1脂肪性肝病和MASLD新更名和新概念、新分類美國（AASLD）、歐洲（EASL）以及拉丁美洲（ALEH）肝病學(xué)會(huì)共同撰寫的“脂肪性肝病新命名多學(xué)會(huì)德爾菲共識(shí)聲明”在2023年歐洲肝病年會(huì)正式發(fā)布，三大肝臟病學(xué)雜志（美國Hepatology、歐洲JournalofHepatology及拉丁美洲AnnalsofHepatology）同時(shí)在線發(fā)表，對(duì)脂肪性肝病和MASLD提出了新術(shù)語、概念和分類（圖2）。1.1脂肪肝分類：1.1.1MASLD取代以往術(shù)語“非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）”和“代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）”。MASLD包括：①孤立性肝脂肪變性（ILS）或代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝（MASL）②代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）以及相關(guān)的纖維化和肝硬化1.1.2脂肪性肝?。⊿LD）包括：①M(fèi)ASLD②MASLD及過量酒精攝入（MASLDandincreasedalcoholintake，MetALD）③酒精相關(guān)性肝?。ˋLD）④特定病因SLD(如藥物誘導(dǎo)性或單基因疾病)⑤隱源性SLD脂肪性肝病分類見圖2。1.2MASLD和脂肪肝定義：1.2.1MASLDMASLD是指過多的甘油三酯蓄積于肝臟，形成肝脂肪變性即孤立性脂肪肝（ILS）,這是MASLD基本特征。同時(shí)，還需存在至少一種心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素，包括身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)和腰圍、血糖、血壓、甘油三酯及膽固醇,見圖3。肝脂肪含量分級(jí)：按照甘油三酯肝臟含量分為輕度、中度和重度。輕度：脂肪含量占肝臟重量的5%-10%；中度：占肝臟重量的10%-25%；重度：超過肝臟重量的25%。代謝功能障礙相關(guān)性脂肪性肝炎（MASH）組織學(xué)特征是肝細(xì)胞氣球樣變和小葉炎癥。1.2.2MetALDMetALD是一個(gè)與MASLD不同的新分類。定義為飲酒量女性每天20-50克，男性30-60克，而不符合酒精性肝病的MASLD。研究表明，心臟代謝危險(xiǎn)因素相同情況下，MetALD全因死亡率更高，提示MetALD不同于MASLD，是脂肪性肝病預(yù)后較差的一個(gè)獨(dú)特亞類。1.2.3脂肪性肝?。⊿LD）：酒精性肝?。ˋLD）：女性每天酒精攝入量＞50克，男性＞60克時(shí)引起的脂肪性肝病。隱源性脂肪性肝?。簾o心臟代謝危險(xiǎn)因素且原因不明的脂肪肝。其他原因脂肪性肝病：慢性丙型肝炎、藥物性肝損傷、低β脂蛋白血癥、脂肪代謝障礙、妊娠相關(guān)性、Wilson病、營養(yǎng)缺乏/營養(yǎng)不良、乳糜瀉、內(nèi)分泌疾?。诇p、多囊卵巢綜合征、生長激素缺乏癥、全垂體功能減退癥）、其他遺傳代謝性疾病。MASLD、MetALD和酒精性肝病是脂肪性肝病最常見原因。2MASLD病理生理機(jī)制（圖4）MASLD基本病變是肝臟脂肪（甘油三酯）儲(chǔ)存＞5%。約20%將會(huì)發(fā)生炎癥，出現(xiàn)代謝障礙脂肪性肝炎，隨著時(shí)間推移，其中20%可進(jìn)展為肝纖維化，少數(shù)則可出現(xiàn)肝臟相關(guān)結(jié)局（LROs）如肝硬化、肝功能衰竭或肝細(xì)胞癌等。MASLD病理生理學(xué)變化和進(jìn)程影響因素是多元化的，有遺傳因素如含Patatin樣磷脂酶域蛋白3(PNPLA3)基因、跨膜蛋白6超家族成員2（TM6SF2）、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白（MTTP）等；有表觀遺傳；或其他因素如肥胖、脂肪營養(yǎng)不良、胰島素抵抗、脂肪因子狀態(tài)等；它們之間可能是單獨(dú)或共同發(fā)揮作用。因此，臨床上的病例可以表現(xiàn)不一樣：例如一種是肥胖，若機(jī)體不斷脂肪累積，可超過皮下脂肪組織的儲(chǔ)存能力。另一種是脂肪營養(yǎng)不良綜合征，表現(xiàn)為脂肪組織部分或全部丟失，如獲得性或先天性營養(yǎng)不良。這兩種病例都可以在原本不應(yīng)脂肪聚集的臟器，以非生理方式，蓄積過多的脂肪，尤其是肝臟等。這種脂肪蓄積除了皮下脂肪組織、肝臟外，還會(huì)發(fā)生在心臟、胰腺、血管、腎臟和肌肉等臟器及周圍。在肝臟，來自脂肪細(xì)胞脂肪分解和食物脂肪等過量的游離脂肪酸以甘油三酯形式儲(chǔ)存于肝細(xì)胞，形成肝內(nèi)脂肪變性，這是一種“孤立性”脂肪變性（ILS）。脂肪變性可引起炎癥和巨噬細(xì)胞集聚，機(jī)體把甘油三酯認(rèn)作為“異物”試圖來清除過多的脂肪，炎癥的持續(xù)發(fā)展，則導(dǎo)致各種肝臟相關(guān)結(jié)局（LROs）。3影響MASLD進(jìn)展的重要因素3.1血清肝酶（圖5）血清肝酶異常，則肝臟相關(guān)死亡率增加。對(duì)于MASLD，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（GPT）通常的臨床正常值不能認(rèn)為是“正?！保琈ASLD“正?！敝悼赡芨?，男性＞33U/L，女性＞25U/L即認(rèn)為是肝酶升高。另外，轉(zhuǎn)氨酶正常的MASLD，或孤立性肝脂肪變性(ILS)也不能簡單監(jiān)測(cè)，有可能存在可發(fā)展為肝纖維化或肝硬化的脂肪性肝炎(MASH)。3.2肥胖和腰圍身體質(zhì)量指數(shù)(Bodymassindex,BMI）＝體重（千克）÷身高（米）2。非亞洲人BMI＞25kg/m2為超重，≥30kg/m2為肥胖；亞洲人BMI臨界值較低，超重為24kg/m2，肥胖為≥28kg/m2。肥胖存在與否、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度與MASLD進(jìn)展關(guān)系密切。腰圍可以反映腹部肥胖和內(nèi)臟脂肪積累的粗略指標(biāo)。歐美男性腰圍≥94cm，女性≥80cm時(shí)，心血管疾病和MASLD的風(fēng)險(xiǎn)增加。3.32型糖尿病2型糖尿病及持續(xù)時(shí)間是MASLD發(fā)展為肝臟相關(guān)結(jié)局的重要因素。2型糖尿病和肥胖（尤其是腹部肥胖）是MASLD自然病程影響最大的代謝性疾病。因此，最近歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）聯(lián)合歐洲EASD和EASO共同發(fā)表臨床實(shí)踐指南（圖5），多學(xué)科多管齊下，做好MASLD的管理。3.4其他大于50歲男性、絕經(jīng)后婦女及具有多種心臟代謝危險(xiǎn)因素的個(gè)體進(jìn)展纖維化和肝硬化及其并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。MASLD合并酒精性肝病或慢性乙型肝炎等易造成多重肝臟損害，易加重病情。4MASLD嚴(yán)重程度評(píng)估4.1脂肪性肝炎(MASH)和晚期纖維化（AF）是二個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)MASLD常常是“靜默無聲”的，持續(xù)的肝臟炎癥可沒有癥狀，直至晚期肝纖維化、肝硬化發(fā)生，這一過程可能需要數(shù)年或數(shù)十年，才出現(xiàn)肝功能衰竭、門靜脈高壓或癌癥等相關(guān)癥狀。MASLD導(dǎo)致肝損傷和炎癥壞死(MASH)，產(chǎn)生纖維化（細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，瘢痕），纖維化越嚴(yán)重，疤痕數(shù)量越多，晚期則發(fā)展為肝硬化（疤痕占據(jù)大部分肝臟組織）。所幸的是普遍存在的脂肪性肝病僅少數(shù)發(fā)展為晚期肝纖維化。纖維化嚴(yán)重程度以肝活檢中0到4的5分法半定量量表進(jìn)行分期：F0（無纖維化）、F1（輕度纖維化）、F2（中度纖維化）、F3（重度纖維化）和F4（肝硬化）?！軫2表示嚴(yán)重纖維化，而≥F3表示晚期纖維化（AF）。脂肪性肝炎(MASH)和晚期纖維化（AF）是MASLD自然病程進(jìn)展的最大風(fēng)險(xiǎn)，MASLD早期風(fēng)險(xiǎn)分層和病情判斷中，單純脂肪肝（MASL）和脂肪性肝炎（MASH）的鑒別和進(jìn)展期纖維化（AF）的識(shí)別尤為重要，成為二個(gè)關(guān)鍵的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。肝纖維化分期是疾病進(jìn)展的最強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)和肝臟相關(guān)結(jié)局（LROs）最好判斷指標(biāo)，因此，生物標(biāo)志物研發(fā)一直集中在肝纖維化的分期上。4.2評(píng)估方法4.2.1肝活檢肝活檢是傳統(tǒng)評(píng)估方法，也是金標(biāo)準(zhǔn)，可確定壞死性炎癥的組織學(xué)分級(jí)和肝纖維化分期，優(yōu)于無創(chuàng)方法（NITs）。肝活檢可以準(zhǔn)確評(píng)估肝細(xì)胞氣球樣變或小葉炎癥。肝活檢是有創(chuàng)的、取樣誤差較大、復(fù)查隨訪困難、偶發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥等，限制了在臨床上的應(yīng)用。由此，促進(jìn)了近幾年來無創(chuàng)檢測(cè)（NITs）的研究和應(yīng)用。4.2.2無創(chuàng)檢測(cè)（NITs）主要有兩類方法：基于血清檢測(cè)的生物標(biāo)志物和基于成像技術(shù)的生物標(biāo)志物。①基于血清檢測(cè)的生物標(biāo)志物㈠纖維化4指數(shù)(FIB-4）=(年齡（yr）×AST（U/L）)/(血小板計(jì)數(shù)（109/L）×√ALT（U/L)。㈡天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(AST)與血小板比值指數(shù)(APRI)＝[AST（U/L））/AST正常值上限（U/L）]×100/血小板計(jì)數(shù)（109/L）。㈢增強(qiáng)肝纖維化評(píng)分(ELF)（透明質(zhì)酸(HA)、前膠原III氨基酸末端肽（PIIINP）和組織金屬蛋白酶抑制劑1（TIMP-1））ELF=2.278+0.851In(HA)+0.751In(PIIINP)+0.394In(TIMP-1)。㈣NAFLD纖維化評(píng)分(NFS)＝－1.675＋0.037×年齡（年）＋0.094×體重指數(shù)（kg/m2）＋1.13×空腹血糖受損/糖尿病（是＝1，否＝0）＋0.99×AST/ALT－0.013×血小板計(jì)數(shù)（109/L）－0.66×白蛋白（g/dl）。㈤基于PRO-C3的纖維化算法（ADAPT），包括年齡、存在糖尿病、PRO-C3（III型膠原形成的標(biāo)記物）和血小板計(jì)數(shù)。㈥LiverRisk評(píng)分：年齡、性別和血糖、膽固醇、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）和血小板計(jì)數(shù)。②基于成像技術(shù)的生物標(biāo)志物肝硬度檢測(cè)與肝纖維化振動(dòng)控制瞬態(tài)彈性成像（Vibration-controlledTransientElastography，VCTE）超聲剪切波彈性成像技術(shù)（shearwaveelastography,SWE）磁共振彈性成像（magneticresonanceelastography,MRE）目前，纖維化和預(yù)后評(píng)估最常用的生物學(xué)標(biāo)志物，見圖6纖維化-4（FIB-4）是最常用的生物標(biāo)志物，價(jià)格低廉，易于計(jì)算，尤其在風(fēng)險(xiǎn)分層中起到“紅綠燈”的作用。FIB-4值小于1.3對(duì)晚期纖維化（AF）具有很高的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值（NPV），并可提示肝臟相關(guān)事件（LROs）風(fēng)險(xiǎn)非常低，可用于排除晚期肝纖維化(AF)；若＞1.3則需進(jìn)一步評(píng)估。FIB-4＞3.48和增強(qiáng)肝纖維化(ELF)值＞11.3提示肝硬化。振動(dòng)控制瞬態(tài)彈性成像（VCTE）的肝臟硬度測(cè)定（LSM）能比較準(zhǔn)確估計(jì)纖維化或肝硬化程度。有研究表明，振動(dòng)控制瞬時(shí)彈性成像值＜10和＞15kPa臨界值分別具有中等敏感性（75%）和非常高的特異性（96%）用于排除代償性進(jìn)展期慢性肝病（cACLD）和診斷cACLD。因此，建議用＜7和＞12kPa較低的雙重臨界值，得到分別為91%和92%排除和診斷cACLD特異性和最佳敏感性。也就是LSM＜8kPa可排除晚期纖維化，8-12kPa之間可能是MASH并纖維化，＞12kPa高度提示晚期纖維化。若＞25kPa或＞20kPa伴血小板減少則提示臨床意義門靜脈高壓（CSPH），＜15kPa和血小板正常，基本可排除CSPH。磁共振彈性成像（MRE）的纖維化分期評(píng)估與超聲彈性成像技術(shù)（VCTE）基本相同，但對(duì)于晚期纖維化具有優(yōu)勢(shì)。檢測(cè)≥2期纖維化MRE比VCTE更敏感，被認(rèn)為是MASLD纖維化最準(zhǔn)確的無創(chuàng)基于成像的生物學(xué)標(biāo)志物。MRE肝硬度≥5kPa提示肝硬化。③近年來還有一些血生化指標(biāo)和影像學(xué)結(jié)合的綜合評(píng)分用于纖維化的評(píng)估：MAST=MRE+MRI-PDFF+AST;FAST=VCTE（LSM，CAP）+AST;MEFIB=MRE+FIB-4。5肝脂肪含量定量分析肝脂肪含量的定量有助于肝脂肪變性的分級(jí)和監(jiān)測(cè)干預(yù)效果。磁共振可量化肝臟中的甘油三酯含量（質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)[PDFF]），是MASLD中肝臟脂質(zhì)定量的無創(chuàng)金標(biāo)準(zhǔn)。相比中度或重度肝脂肪變性，對(duì)輕度脂肪變性的診斷敏感性更高，但對(duì)合并肝纖維化的脂肪含量往往被低估。基于超聲的受控衰減參數(shù)（CAP）值可以很好地估計(jì)肝臟脂肪變性程度。CT掃描是粗略估計(jì)肝臟脂肪變性，不適合準(zhǔn)確評(píng)估脂肪變性。6MASLD治療健康飲食和有計(jì)劃鍛煉是大多數(shù)NAFLD最重要的基礎(chǔ)治療。即使無需減輕體重，改善飲食結(jié)構(gòu)和增加運(yùn)動(dòng)，也有益于肝臟健康和代謝合并癥，還能促進(jìn)心血管系統(tǒng)的健康。持續(xù)的體重減輕可減輕脂肪組織應(yīng)激并提高外周胰島素敏感性。超重MASLD患者減少肝臟脂肪需體重下降≥5%，改善炎癥（MASH）需體重下降7-10%，改善纖維化則需要下降≥10%。過量熱卡飲食，尤其是過量飽和脂肪、精制碳水化合物和含糖飲料可引起肥胖和MASLD。特別是果糖攝入過多會(huì)加重MASLD、MASH。咖啡，無關(guān)咖啡因含量，可以改善肝損傷和降低肝臟相關(guān)事件（LROs）,沒有禁忌情況下，建議每天飲用三杯或更多咖啡。（圖7）有計(jì)劃的運(yùn)動(dòng)不僅僅是減肥，對(duì)肝臟和腎臟功能以及心臟代謝也是有益的。每周至少5次定期的中度運(yùn)動(dòng)，每周總計(jì)150分鐘，有助于預(yù)防或改善MASLD。也有建議需要更高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)來改善MASH和減輕纖維化。維生素E是一種脂溶性維生素，過氧自由基清除劑，具有抗氧化、抗炎和抗凋亡特性。它減少了新的脂肪生成，有助于降低肝臟脂肪含量。至今規(guī)模最大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，每天800IU（約534mg）服用二年的大劑量維生素E，顯示對(duì)脂肪肝和炎癥有所改善。維生素E有一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，特別是出血性卒中，有待于證實(shí)。美國（ASSLD）指南建議個(gè)性化選擇非糖尿病患者的MASH應(yīng)用維生素E。而歐洲（EASL、ASD、EASO）指南認(rèn)為欠缺大規(guī)模研究的療效和安全性觀察以及三期臨床試驗(yàn)，不建議用于MASH的靶向治療。營養(yǎng)保健品如食品補(bǔ)充劑、草藥、腸道微生物群調(diào)節(jié)劑等尚未證實(shí)對(duì)MASLD有效。司美格魯肽、吡格列酮和維生素E、Ω-3多不飽和脂肪酸等現(xiàn)有研究，未發(fā)現(xiàn)抗纖維化作用。二甲雙胍、熊去氧膽酸、二肽基肽酶-4類、他汀類藥物和水飛薊素等這些藥物經(jīng)過對(duì)脂肪性肝炎（MASH）的充分研究，沒有實(shí)質(zhì)性的組織學(xué)改善作用，不建議用于MASH的治療。胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑若能大幅下降體重，未來可期。格列吡酮可改善NASH，可考慮用于2型糖尿病的MASH患者。其他任何降血糖藥物均沒有足夠的證據(jù)支持作為MASH的靶向治療。7MASH治療靶向藥物唯一一款FDA批準(zhǔn)的MASH靶向藥物瑞司美替羅(Resmetirom)是甲狀腺激素受體（THR）-β口服的選擇性激動(dòng)劑。THR-β在人體肝臟中的高表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白。THR-β還可以通過促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物作用來減少脂肪毒性、改善肝功能，進(jìn)而減少肝臟脂肪。因此，THR-β激動(dòng)劑具備調(diào)控多種肝臟代謝通路來治療MASH的潛力。瑞司美替羅，商品名瑞治法?（Rezdiffra)，2024年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，成為第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)用于治療MASH靶向藥物。應(yīng)結(jié)合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于成人≥2期肝纖維化的非肝硬化MASH患者。其長期療效和安全性有待于進(jìn)一步評(píng)估。