導(dǎo)讀：2020年，我們?cè)凇禘ndocrine》上發(fā)表了這篇文章，對(duì)我們中心首選伽瑪?shù)吨委煙o(wú)功能垂體腺瘤26年工作經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)。該研究明確了首選伽瑪?shù)吨委煙o(wú)功能垂體腺瘤的有效性和安全性。研究中還發(fā)現(xiàn)，首選伽瑪?shù)吨委熓∮腥N形式：腫瘤再生長(zhǎng)、需要外科手術(shù)切除的腫瘤卒中、需要外科手術(shù)切除的進(jìn)行性囊性增大。對(duì)于部分嚴(yán)格選擇的病人，伽瑪?shù)妒强梢蕴娲中g(shù)切除作為首選的治療方法?！灸康摹勘狙芯康哪康闹荚谠u(píng)估首選伽瑪?shù)斗派渫饪?GKRS)治療無(wú)功能垂體腺瘤(NFPAs)患者的長(zhǎng)期療效?！痉椒ā窟@是一項(xiàng)單中心回顧性研究。81例接受GKRS治療的NFPAs患者被納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)無(wú)癌癥病史;(2)磁共振(MRI)成像提示垂體腺瘤的診斷，由治療臨床醫(yī)生和放射科醫(yī)生解釋;(3)無(wú)激素分泌過多的證據(jù);(4)首選治療為GKRS治療，腫瘤未接受手術(shù)切除或放療；(5)已進(jìn)行一次或多次臨床、影像學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)評(píng)估；（6）隨訪時(shí)間充足(>12個(gè)月)?！窘Y(jié)果】63例(77.8%)患者腫瘤縮小，9例(11.1%)患者腫瘤穩(wěn)定，9例(11.1%)患者治療失敗，中位隨訪時(shí)間為67.1月(范圍為11.5-263.9個(gè)月)。1年、3年、5年、10年的腫瘤控制率分別為100%、99%、95%、84%。多因素分析中，腫瘤體積(≥4cm3)和邊緣劑量(<12Gy)與治療失敗相關(guān)(HR=7.093,95%CI=1.098-45.083,P=0.040,HR=9.643,95%CI=1.108-83.927,P=0.040)。GKRS治療后7例(8.6%)發(fā)生新的卒中，中位時(shí)間為39.9月(范圍為11.9-166.8月)。在多因素分析中，腫瘤體積(≥10cm3)是一個(gè)顯著的危險(xiǎn)因素(HR=10.642,95%CI=2.121-53.398,P=0.004)。14例(17.3%)發(fā)生新的垂體功能低下。沒有因素與新的垂體功能低下有關(guān)。4例患者(4.9%)出現(xiàn)新的視覺功能障礙或視覺功能障礙惡化。沒有發(fā)現(xiàn)新的顱神經(jīng)損傷性病變?！窘Y(jié)論】在本研究中，首選GKRS治療NFPAs可獲得較高的腫瘤控制率以及較低的并發(fā)癥發(fā)生率。對(duì)于部分選定的NFPAs,GKRS可能是一種替代性首選治療方法。無(wú)功能垂體腺瘤（nonfunctioningpituitaryadenomas,NFPAs）是最常見的垂體瘤類型之一，約占垂體瘤的30%左右。無(wú)功能垂體瘤因?yàn)闆]有分泌過量的激素，通常因?yàn)槟[瘤增大后壓迫引起頭痛、垂體功能低下、視力視野受損而被發(fā)現(xiàn)。治療的目標(biāo)主要是控制腫瘤生長(zhǎng)，解除對(duì)視交叉和正常垂體的壓迫，以及手術(shù)明確病理診斷。手術(shù)切除和放療是NFPAs主要的治療手段。手術(shù)切除是有癥狀的NFPAs首選的治療方式。有時(shí)因?yàn)椴l(fā)癥、患者高齡、或者一般情況差，首選手術(shù)切除并不適合。海綿竇侵犯也給手術(shù)完整切除帶來(lái)挑戰(zhàn)。文獻(xiàn)報(bào)道垂體瘤完全切除后大約10%-20%的復(fù)發(fā)率。而部分切除后未行輔助放療會(huì)導(dǎo)致50%-60%的腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展。對(duì)術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的無(wú)功能垂體瘤，伽瑪?shù)兜膽?yīng)用已經(jīng)有非常豐富的文獻(xiàn)報(bào)道，10年腫瘤控制率在85%-92%左右，晚期新發(fā)垂體功能低下在9%-32%左右。但首選應(yīng)用伽瑪?shù)吨委煙o(wú)功能垂體瘤的文獻(xiàn)報(bào)道還是比較少。2014年Lee等報(bào)道41例首選伽瑪?shù)吨委烴FPAs，5年和10年的腫瘤控制率分別為94%和85%，但中位隨訪時(shí)間偏短（48月）。廣醫(yī)二院伽瑪?shù)冻闪⒂?993年，國(guó)內(nèi)最早成立伽瑪?shù)吨委熤行牡膯挝恢弧?014年更新為醫(yī)科達(dá)Perfexion型伽瑪?shù)叮两褚阎委?萬(wàn)5千余例病例，其中垂體瘤2,954例子?；仡櫺苑治?993年至2016年我院伽瑪?shù)吨委煷贵w瘤病例,報(bào)道首選伽瑪?shù)吨委煙o(wú)功能垂體瘤腺瘤的長(zhǎng)期療效。1研究方法81例接受首選GKRS治療的NFPAs患者被納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)無(wú)癌癥病史;(2)磁共振(MRI)成像提示垂體腺瘤的診斷，由治療臨床醫(yī)生和放射科醫(yī)生解釋;(3)無(wú)激素分泌過多的證據(jù);(4)首選治療為GKRS治療，腫瘤未接受手術(shù)切除或放療；(5)已進(jìn)行一次或多次臨床、影像學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)評(píng)估;(6)隨訪時(shí)間充足(>12個(gè)月)。對(duì)所有NFPA患者都進(jìn)行了鞍區(qū)、臨床和內(nèi)分泌方面的磁共振成像隨訪。腫瘤體積估計(jì)使用以下公式:V=(π[TRxAPxCC])/6。腫瘤進(jìn)展定義為至少有20%腫瘤體積增大或腫瘤再生長(zhǎng)。腫瘤縮小定義為腫瘤體積至少縮小20%。穩(wěn)定的腫瘤被定義為腫瘤體積變化在20%以內(nèi)。鞍旁侵襲定義為Knosp3級(jí)或4級(jí)。鞍上延伸定義為接近(<2mm)視神經(jīng)結(jié)構(gòu)的腫瘤。內(nèi)分泌評(píng)估包括泌乳素（PRL）、生長(zhǎng)激素(GH)、胰島素樣生長(zhǎng)因子1、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、游離三碘甲狀腺素、游離甲狀腺素、促甲狀腺激素、促黃體生成素、卵泡刺激素、男性睪酮和絕經(jīng)前女性的雌二醇水平的測(cè)量。新發(fā)的垂體機(jī)能減退的定義是在GKRS治療后需要激素替代或任何一激素軸出現(xiàn)新的缺乏癥。1993年12月～2014年3月使用(Elekta醫(yī)療器械有限公司)Leksell伽瑪?shù)禕型裝置，2014年4月后使用Perfexion型伽瑪?shù)堆b置。視神經(jīng)和視交叉的最大劑量為9Gy，海綿竇側(cè)壁的最大劑量為15Gy。主要采用4mm和8mm的小型準(zhǔn)直器，以獲得更好的適形性。2研究結(jié)果表1.81例無(wú)功能垂體腺瘤患者的特征及GKRS參數(shù)2.1病例特征1993年-2016年2557例垂體瘤病人在我院行伽瑪?shù)吨委?，符合條件的81例病人入選本次研究。男性38例（46.9%），女性43例（53.1%）。中位年齡44.9歲（7.2-75.5歲）。中位隨訪時(shí)間67.1個(gè)月（12-263.9月）。中位腫瘤體積為2.3cm3（0.1-31.3cm3）。鞍上延伸48例（59.3%），海綿竇侵犯14例（17.3%）。伽瑪?shù)吨委熐埃?2例（27.2%）病人視力視野受損，36例（44.4%）垂體功能低下。中位邊緣劑量13Gy（8-22Gy），中位最大劑量33.3Gy（20-55Gy）。表2：GKRS治療失敗的9例NFPA患者的臨床特點(diǎn)2.2腫瘤控制63例(77.8%)患者腫瘤縮小，9例(11.1%)患者腫瘤穩(wěn)定。GKRS治療后，第一次觀察到腫瘤出現(xiàn)縮小的中位時(shí)間是22.6月（5.5-173.5月）。9例(11.1%)患者治療失敗。治療失敗的模式包括腫瘤再生長(zhǎng)、腫瘤卒中和進(jìn)行性囊性增大。中位治療失敗時(shí)間是82.7月（16.8-166.8月）。7例（8.6%）病人伽瑪?shù)吨委熀蟪霈F(xiàn)新發(fā)的腫瘤卒中。中位時(shí)間是39.9月（11.5-166.8月）。6例病人出現(xiàn)腫瘤再生長(zhǎng)，中位時(shí)間93.4月（64.8-166.8月）。7例新發(fā)卒中的病人中，3例因?yàn)闆]有癥狀定義為腫瘤控制，4例因新發(fā)卒中導(dǎo)致腫瘤體積增大壓迫視交叉，并且出現(xiàn)癥狀加重，需要外科干預(yù)，定義為GKRS治療失敗。圖1.一例66歲NFPA病人（腫瘤體積13.7cm3）接受首選伽瑪?shù)吨委煟ㄟ吘墑┝?1.2Gy，中心劑量32Gy，）。A.伽瑪?shù)禡R定位圖像;B.首選GKRS治療后16.8月，腫瘤出現(xiàn)進(jìn)行性囊性增大。C.首選GKRS治療后16.8月，MRT1平掃提示腫瘤卒中。D.手術(shù)切除后37.8月，MR提示未見腫瘤明顯殘留。圖2.81例病人腫瘤控制率的KaplanMeier曲線圖3.大體積（≥4cm3）的腫瘤局控率更低(p<0.001)圖4.邊緣劑量低(<12Gy)的腫瘤局控率更差(p<0.001)1年、3年、5年、10年的腫瘤控制率分別為100%、99%、95%、84%。單因素分析中，腫瘤體積(≥4cm3)，邊緣劑量(<12Gy)，海綿竇侵犯，鞍上延伸與治療失敗相關(guān)。年齡(≥55歲)和體積(≥10cm3)與新發(fā)垂體卒中相關(guān)。多因素分析，腫瘤體積(≥4cm3)(HR=7.093,95%CI=1.098-45.083,P=0.040)和邊緣劑量(<12Gy)(HR=9.643,95%CI=1.108-83.927,P=0.040)與治療失敗相關(guān)。體積(≥10cm3)與新發(fā)垂體卒中相關(guān)（HR=10.642,95%CI=2.121-53.398,P=0.004）表4.81例接受首選GKRS治療的NFPAs患者的內(nèi)分泌結(jié)果圖5新發(fā)生垂體機(jī)能低下發(fā)生率的KaplanMeier曲線2.3內(nèi)分泌結(jié)果GKRS治療前，36例（44.4%）病人已有垂體功能低下，包括性腺功能低下（n=31），甲狀腺功能低下（n=18），腎上腺皮質(zhì)功能低下（n=12）和生長(zhǎng)激素缺乏（n=3）。GKRS治療后，4例病人的垂體功能低下得到恢復(fù)。45例GKRS治療前內(nèi)分泌功能正常的病人中，5例GKRS治療后出現(xiàn)垂體功能低下。最后在總的81例病人中，14例（17.3%）病人出現(xiàn)新發(fā)的垂體功能低下。1，3，5，10和15年的新發(fā)垂體功能低下發(fā)生率為0%，5.1%，10.2%，25.3%和30.6%。單因素和多因素分析沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素。表5.81例接受首選GKRS的NFPAs患者的臨床結(jié)果2.4臨床結(jié)果GKRS治療后，4例（4.9%）病人出現(xiàn)視力視野受損加重，其中3例病人因?yàn)槟[瘤進(jìn)展增大壓迫視交叉導(dǎo)致視力視野損傷，1例病人因垂體卒中導(dǎo)致視力視野受損。GKRS后沒有新發(fā)的顱神經(jīng)損傷。3討論3.1手術(shù)切除的優(yōu)勢(shì)和限制手術(shù)切除是大部分有癥狀NFPAs患者一線的治療推薦。手術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于能迅速解除腫瘤的壓迫和獲得病理診斷，以及腫瘤的分子生物學(xué)信息。但是由于并發(fā)癥，高齡患者，首選手術(shù)切除可能不適合。對(duì)于海綿竇侵犯的腫瘤，也給手術(shù)完全切除帶來(lái)挑戰(zhàn)。手術(shù)的療效和安全性跟神經(jīng)外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)水平相關(guān)。許多小城市、落后偏遠(yuǎn)的地方缺乏有垂體瘤手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)外科醫(yī)生。3.2NFPAs的放射外科治療表6.首選GKRS治療NFPAs的相關(guān)文獻(xiàn)輔助放療能夠控制術(shù)后殘留垂體瘤的生長(zhǎng)，能減少垂體瘤的復(fù)發(fā)。Park等報(bào)道176例NFPA手術(shù)切除患者，術(shù)后早期放療的病人10年復(fù)發(fā)率僅為2.3%，而采取“waitandsee”策略的病人高達(dá)50.5%的復(fù)發(fā)率。這項(xiàng)研究提示早期術(shù)后輔助放療有助于提高腫瘤控制率。Pomeraniecetal開展多中心研究對(duì)比早期和晚期放療治療術(shù)后殘留的NFPA患者，延遲放療增加腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后殘留的NFPAs患者，GKRS10年腫瘤控制率多數(shù)在85%-92%左右，垂體功能低下發(fā)生率在9%-32%左右。但很少文獻(xiàn)報(bào)道首選應(yīng)用GKRS治療NFPAs。既往的文獻(xiàn)中僅有零散的病例報(bào)道。Lee等第一次系統(tǒng)的報(bào)道了首選應(yīng)用GKRS治療NFPAs，41例因高齡、并發(fā)癥或病人選擇而采用首選GKRS治療，5年和10年的局控率分別為94%和85%。垂體功能低下率為24%。因?yàn)椴±龜?shù)有限，未發(fā)現(xiàn)與腫瘤控制相關(guān)的危險(xiǎn)因素。而且中位隨訪時(shí)間偏短(48月)。日本Hasegawa等報(bào)道了16例首選應(yīng)用GKRS治療NFPAs，腫瘤局控率100%。但病例數(shù)過少。該回顧性研究報(bào)道81例首選GKRS治療NFPAs，5年和10年腫瘤控制率達(dá)到95%和84%，新發(fā)的垂體功能低下率僅為17.3%，4例病人視力視野受損，沒有新發(fā)的顱神經(jīng)損傷。這是目前報(bào)道病例數(shù)最多的應(yīng)用首選GKRS治療NFPAs的研究。3.3腫瘤控制與相關(guān)危險(xiǎn)因素表7.與腫瘤控制相關(guān)的危險(xiǎn)因素既往的文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤體積和邊緣劑量是影響腫瘤控制的最常見的危險(xiǎn)因素。在一項(xiàng)循證指南的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)中，對(duì)術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)的NFPAs，推薦單次劑量≥12Gy，5年的局控率≥90%。Lee等第一篇報(bào)道首選GKRS治療NFPAs的文章中，中位邊緣劑量12Gy，中位隨訪時(shí)間48個(gè)月，5年和10年的腫瘤局控率分別為94%和85%。我們這項(xiàng)研究中，中位劑量13Gy，中位隨訪時(shí)間67.1個(gè)月，5年和10年腫瘤局控率為95%和84%，與Lee報(bào)道的腫瘤局控率類似，但我們的隨訪時(shí)間更長(zhǎng)，病例數(shù)更多。在我們治療失敗的這9例病人中，中位邊緣劑量為10Gy(范圍，9-12.8Gy)，邊緣劑量大于13Gy的病人中沒有出現(xiàn)治療失敗的情況，單因素和多因素分析證實(shí)邊緣劑量＜12Gy是影響治療失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這9例治療失敗的病人中，中位體積9.4cm3（范圍2.7-21.1cm3），所有病人均是鞍上延伸。較大的腫瘤體積和鞍上延伸是影響邊緣劑量過低的主要原因，因而更容易導(dǎo)致治療失敗。因此對(duì)于大體積的垂體瘤，如果沒有手術(shù)禁忌癥，應(yīng)該首先行手術(shù)切除，盡可能減少腫瘤體積，更有利于GKRS對(duì)腫瘤的控制。3.4首選GKRS治療失敗的主要模式從1993年至2016年，2557例的垂體瘤在廣醫(yī)二院行伽瑪?shù)吨委?，其?51例的病人有隨訪資料。經(jīng)過數(shù)千份的隨訪MR資料學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致GKRS治療失敗的模式主要有3種：腫瘤再生長(zhǎng)、進(jìn)行性的囊性增大和腫瘤卒中。不少文獻(xiàn)定義腫瘤增大為腫瘤進(jìn)展。很少文獻(xiàn)詳細(xì)分析GKRS治療垂體瘤后導(dǎo)致腫瘤增大的原因。腫瘤再生長(zhǎng)是最常見導(dǎo)致腫瘤增大的原因，也是最常見的GKRS治療失敗的原因。有些類型的腫瘤增大是暫時(shí)性的增大，比如暫時(shí)性的囊性增大，或者瘤內(nèi)出血卒中。有些是進(jìn)行性的囊性增大。此外，腫瘤的再生長(zhǎng)、進(jìn)行性囊性增大和腫瘤卒中這三者可互相并存。腫瘤的再生長(zhǎng)可以伴隨自發(fā)性的瘤內(nèi)出血或者囊性增大。有些文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為放療是垂體卒中的危險(xiǎn)因素。但這些文獻(xiàn)均是回顧性的零散小樣本病例報(bào)道。目前還沒前瞻性的研究或者病例對(duì)照研究。本次研究觀察到7例（8.6%）的患者GKRS后出現(xiàn)腫瘤瘤內(nèi)出血。中位出血時(shí)間為39.9月（范圍11.9-166.8月）。GKRS可能會(huì)誘發(fā)垂體卒中，而垂體卒中是一把雙刃劍，既可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤體積迅速縮小，也可導(dǎo)致腫瘤體積增大，加重對(duì)周圍組織的壓迫，導(dǎo)致垂體功能低下、視力視野受損、頭痛、嘔吐等。其次，導(dǎo)致治療失敗的最常見的原因就腫瘤再生長(zhǎng)，中位再生長(zhǎng)時(shí)間為93.4月（64.8-166.8月）。因此，腫瘤卒中是GKRS治療失敗的早期模式。3.5GKRS相關(guān)并發(fā)癥表8.與GKRS治療后新發(fā)垂體功能低下的相關(guān)危險(xiǎn)因素表8總結(jié)了文獻(xiàn)報(bào)道GKRS后新發(fā)垂體功能低下的相關(guān)危險(xiǎn)因素。本項(xiàng)研究中，GKRS治療后新發(fā)垂體功能低下發(fā)生率為17.3%，但我們未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素。3.6小結(jié)這是目前最大樣本的單中心回顧性研究，評(píng)價(jià)首選GKRS治療NFPAs的長(zhǎng)期療效。研究發(fā)現(xiàn)首選的GKRS治療可為NFPA患者提供較高的腫瘤控制率和較低的垂體功能低下和神經(jīng)并發(fā)癥發(fā)生率。腫瘤控制率為88.9%，垂體功能低下發(fā)生率為17.3%，視覺功能下降發(fā)生率為4.9%。GKRS可能會(huì)誘發(fā)腫瘤卒中，導(dǎo)致治療失敗。腫瘤卒中是早期治療失敗的主要模式。對(duì)于部分選擇的患者(如小的腫瘤、高齡、海綿竇侵襲、無(wú)視力損害)而不適合手術(shù)治療的患者，GKRS可能是一種替代性首選治療方法。