隨著社會經(jīng)濟發(fā)展，人口老齡化日益嚴重，與之伴隨的骨質疏松導致股骨轉子間骨折發(fā)生率逐年升高，約占髖關節(jié)骨折的一半，其中不穩(wěn)定性股骨轉子間骨折占35% ～ 40%，這些老齡患者多合并較多的內(nèi)科基礎病癥，使得手術難度增大、風險增加。另一方面，高能量創(chuàng)傷逐漸增多，青壯年不穩(wěn)定性骨折增加。Lichtblau研究認為，不穩(wěn)定性股骨轉子間骨折有骨質粉碎的潛在危險，即使接受相對較為合適的內(nèi)固定治療仍有可能發(fā)生骨不連，因而不穩(wěn)定性股骨轉子間骨折的治療相對棘手，治療效果存在不確定。不穩(wěn)定性股骨轉子間骨折的治療方法很多，選擇何種固定方法治療尚存爭議。保守治療有諸多并發(fā)癥， 20 世紀60 年代AO/ASIF 學派興起后，內(nèi)固定治療逐漸成為轉子間骨折治療的首選治療。手術治療目的是使骨折良好復位，牢固固定，以允許患者術后早期離床行肢體活動及部分負重，減少因長期臥床帶來的各種并發(fā)癥及盡快恢復功能，降低病死率和致殘率。不穩(wěn)定性股骨轉子間骨折的手術治療方法有以下幾類。1 側方釘板類1． 1 動力髖螺釘( DHS) DHS 的固定方式屬髓外固定，最早使用的是加壓滑動鵝頭釘( Richard 釘) ，經(jīng)國際內(nèi)固定學會( AO) 改進后稱為DHS。其結構特點為滑動和加壓雙重功能，即動力性和靜力性加壓，而套筒鋼板則使股骨頭頸骨折近端與股骨干骨折遠端連接從而達到堅強固定，并能有效防止髖內(nèi)翻畸形。DHS 力學性能合理，結構堅固，骨折內(nèi)固定后可早期離床活動，減少了長期臥床并發(fā)癥。另外，DHS 操作方便，在X線機透視下，術前通過牽引使骨折復位，術中只需顯露轉子及其下方股骨外側即可，故在國內(nèi)得到廣泛應用。Bartonet al通過臨床研究認為，對于不穩(wěn)定性股骨轉子間骨折，DHS 固定與Gamma釘有相似的固定效果，且DHS 固定手術費用更少，因而具有更為現(xiàn)實的應用價值。但是，DHS 這種動力化特性也存在潛在的問題: 一方面，軸向滑動可能使股骨頸長度縮短，肢體長度短縮; 另一方面，固定系統(tǒng)存在軸向、橫向及旋轉方向的相對不穩(wěn)定，不穩(wěn)定性股骨轉子間骨折的股骨頸內(nèi)側骨質缺損，壓應力難以通過股骨距傳導，易發(fā)生疲勞斷裂、骨折不愈合或內(nèi)翻畸形等并發(fā)癥。DHS 內(nèi)固定術為以往臨床治療股骨轉子間骨折的金標準，但其并發(fā)癥率高達23%，對于不穩(wěn)定轉子間骨折不推薦單獨使用DHS。Lindskog et al 發(fā)現(xiàn)，在DHS 基礎上加轉子穩(wěn)定鋼板或軸向加壓螺釘、髓內(nèi)釘輔助固定，可提高手術療效，減少術后并發(fā)癥。Lee et al認為，在DHS基礎上加用聚甲基丙烯酸甲酯( PMMA)骨水泥可降低上述并發(fā)癥的發(fā)生率。臨床經(jīng)驗證明，DHS 治療穩(wěn)定性股骨轉子間骨折有良好的臨床療效，但應用于不穩(wěn)定性股骨轉子間骨折并發(fā)癥較多，尚需進一步改進。1． 2 經(jīng)皮加壓鋼板( PCCP) PCCP 是一種微創(chuàng)固定方法，是Gotfried etal從微創(chuàng)手術的理念出發(fā)，在進行了鋼板設計和生物力學研究的基礎上研制出的一種新型內(nèi)固定釘板系統(tǒng)。由1 塊鋼板、3 枚股骨干皮質骨螺釘和2 枚股骨頸動力螺釘構成，通過兩個2 cm 長的小切口經(jīng)皮植入并在患者體內(nèi)組裝。置放股骨頸螺釘?shù)? 個固定角度釘孔提供符合生物力學優(yōu)點的135° 頸干角，2 個細長平行、直徑相同的股骨頸螺釘有效地防止股骨頭的旋轉和防止螺釘滑脫，具有靜力加壓和動力加壓的作用，可允許患者早期部分或完全負重，解決了DHS 螺釘切割并發(fā)癥的發(fā)生，也最大限度地減少了對股骨外側皮質的破壞。生物力學方面的試驗研究證明，PCCP 的抗軸向應力及抗扭轉力均顯著優(yōu)于DHS。Knobe et al、Panesar et al通過與DHS 對照研究表明，對于不穩(wěn)定性股骨轉子間骨折，PCCP 具有良好的固定作用，在手術時間、術后感染率以及術中出血量、再手術率以及螺釘切割并發(fā)癥方面都有下降的趨勢，術后功能恢復滿意。加之其手術創(chuàng)傷小，對患者的二次創(chuàng)傷程度大大減低。對于不穩(wěn)定性股骨轉子間骨折，尤其是合并有骨質疏松等疾病的老年患者而言，PCCP 不失為一種理想、安全、有效的治療轉子間骨折的微創(chuàng)操作系統(tǒng)，具有廣闊的應用價值，但研究結果有待于大規(guī)模臨床試驗進一步證實。2 髓內(nèi)釘系統(tǒng)2． 1 Gamma 釘 Gamma 釘為髓內(nèi)中心固定，力臂短，能更多承擔壓應力，作用在骨折的折彎力相對較小，應力遮擋小，其加壓螺紋釘可對骨折處具有靜力加壓作用，其髓內(nèi)釘上下兩端分別有斜向、橫向螺釘鎖在股骨頸及其骨股干上，可以防止骨折端的移位和髓內(nèi)釘?shù)男D下沉，起到牢固的固定作用，不易造成骨折塌陷，有助于骨折愈合，避免了髖內(nèi)外翻的發(fā)生，術后可早期功能鍛煉。此外，Gamma 釘采取閉合操作，對骨折處血液循環(huán)破壞較小，符合微創(chuàng)原則。在手術時間、創(chuàng)傷大小及術后療效、并發(fā)癥方面明顯優(yōu)于側方釘板系統(tǒng)。但是，Gamma釘?shù)闹麽斴^粗，股骨遠端應力集中較顯著，容易發(fā)生轉子部劈裂骨折及繼發(fā)性股骨干骨折，加之手術中Gamma 釘X線暴露次數(shù)較多，價格較高，這些可能是限制其廣泛應用的原因。2． 2 股骨近端髓內(nèi)釘( PFN) 針對Gamma 釘?shù)脑O計缺陷，AO/ASIF 于1996年開發(fā)出PFN，繼承了Gamma 釘力臂短、彎矩小、滑動加壓的優(yōu)點，同時進行了一系列改進，其主要優(yōu)勢有以下幾點:① 由于PFN 更靠近股骨距，釘－ 釘交界的彎曲力矩更小，能分擔股骨頸內(nèi)側皮質的負荷較外側皮質多; ② 骨折復位后用重建釘固定，通過消除縱向間隙來減少骨折處的剪切力，通過增加釘壁直徑使其達到正常股骨的張力; ③ 近端2 枚拉力螺釘?shù)氖褂?，可以有效地防止骨折端的旋轉移位; ④ 對于涉及內(nèi)側皮質粉碎的股骨轉子骨折，PFN 避免了解剖重建的需要，與Gamma 釘相比，近端髓內(nèi)釘直徑減小，釘外翻角度減少至6°，滑動鎖釘孔與釘尾距離增加，股骨頸近端增添防旋螺釘，從而降低了應力，平均力臂減少，抗旋、抗拉及抗壓強度均提高，使股骨干與股骨頭、頸在髓內(nèi)連成一體，內(nèi)固定更為堅強、可靠。Anjum et al［17］認為PFN 是較為牢靠、有效的內(nèi)固定方式，其手術創(chuàng)傷小、術中出血少、操作簡單、術后并發(fā)癥發(fā)生率低。在減少螺釘滑動、避免頸干角旋轉方面，Min et al認為PFN 較Gamma釘效果更好，對于PFN 的實際應用價值予以充分肯定。但多數(shù)臨床研究表明PFN 同樣存在骨折斷端骨吸收、拉力螺釘切出股骨頭、大轉子鈣化、內(nèi)翻畸形的風險。而國外學者經(jīng)過臨床實踐研究認為，術中準確精細地選擇髓內(nèi)釘合適位置對于內(nèi)固定的作用效果產(chǎn)生了不可忽視的影響，相應的術后并發(fā)癥也有一定程度的減少，對PFN 內(nèi)固定手術具有一定的指導意義。國內(nèi)學者也認為基于PFN 內(nèi)固定的上述優(yōu)點，其更適用于不穩(wěn)定性股骨轉子間骨折，特別對于老年患者，更符合其手術要求。綜上可知，PFN 對于不穩(wěn)定性股骨轉子間骨折有實際臨床應用價值，針對其并發(fā)癥的相應改進設計也正在不斷涌現(xiàn)。2． 3 股骨近端抗旋髓內(nèi)釘( PFN-A) PFN-A 不僅集中了PFN 所有的特點，而且克服了PFN 諸多技術上的不足。優(yōu)點如下: ① 主釘有6°外翻角，使進針點位于股骨大轉子的頂端而不是在梨狀窩，更符合股骨的解剖結構; ② 相對螺釘，螺旋刀片移除的骨量少，具有更大的抗拔出力和更好的抗旋轉及防塌陷能力; 其末端寬大的表面能夠盡可能地壓縮骨質，具有很好的把持力; ③ 改進了主釘末端和鎖定螺釘?shù)木嚯x，盡可能長的PFN-A 尖端及凹槽設計，使PFN-A插入更方便，避免了PFN 釘尾處的應力集中而易造成股骨干骨折的缺點。Sahinet 及Takigami et al 研究認為，PFN-A 治療不穩(wěn)定性股骨轉子間及轉子下骨折具有手術時間短、創(chuàng)傷小、出血少、恢復快、骨折愈合率高、并發(fā)癥少等優(yōu)點。Lenich et al應用PFN-A 對120 例患者進行內(nèi)固定手術治療，其并發(fā)癥發(fā)生率為7. 5%，明顯低于DHS 和PFN。上述學者臨床研究結果的一致性證明PFN-A 不失為治療不穩(wěn)定性股骨轉子間及轉子下骨折的理想術式。2． 4 微創(chuàng)短重建釘( TAN) 在Gamma釘?shù)幕A上，陸建偉等嘗試使用TAN 對80 例股骨轉子間骨折患者進行治療，在術后疼痛、行走、功能、運動肌肉力量等方面均顯示了良好效果。TAN是Gamma 釘?shù)母倪M型，與傳統(tǒng)Gamma釘?shù)膮^(qū)別是股骨頸內(nèi)有2 枚同樣直徑的拉力螺釘，提高穩(wěn)定性，增加抗旋轉作用，微創(chuàng)技術的應用也使得手術時間短、出血少、風險小，可能存在較為樂觀的應用前景。3 人工假體置換術 經(jīng)過對563 例股骨轉子間骨折病例的回顧性研究，Rasi et al認為，對于45 ～ 65 歲可以耐受手術的骨折患者，髓內(nèi)固定是合適的手術方式。但隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展，伴有骨質疏松的高齡股骨轉子間骨折患者數(shù)量有上升趨勢，且多為不穩(wěn)定性骨折，因而單純的內(nèi)固定手術治療往往不能起到確定的療效，實驗研究證明螺釘?shù)陌殉至εc骨礦密度呈線性關系; 同時高齡患者骨骼的承載支撐力下降，臨床復位困難，負重時容易發(fā)生局部塌陷、螺釘退出、頭釘穿出股骨頭等并發(fā)癥; 內(nèi)固定失敗率較高，加之內(nèi)固定手術治療手術時間長、出血量相對較多，對于術后恢復不利; 另一方面，高齡患者全身健康狀況差，伴有內(nèi)科合并癥，對于手術造成的二次創(chuàng)傷不易耐受。對于高齡不穩(wěn)定股骨轉子間骨折患者，衡量手術的一個重要指標就是看該術式是否具有創(chuàng)傷小、住院時間短、并發(fā)癥低、病死率低、可早期下地活動及有利于功能恢復的優(yōu)點。有學者認為對于高齡轉子間骨折、穩(wěn)定性差、骨質疏松較重以及陳舊性轉子間骨折的患者，人工髖關節(jié)置換是最直接、有效、快速的治療手段，減少術后并發(fā)癥、緩解疼痛效果好。對于內(nèi)固定失敗后，關節(jié)置換術也是一較好選擇?？筛鶕?jù)患者的年齡和關節(jié)活動頻度、關節(jié)的預期使用年限等確定選擇半髖或全髖關節(jié)置換，患者骨質條件好，預期置換后的關節(jié)使用年限較長，髖臼破壞較重或已明顯退行性變者，應選擇全髓置換，否則可選擇半髖置換術。但值得注意的是，股骨轉子間骨折假體置換并未廣泛應用于臨床實踐，對于人工股骨頭置換治療高齡患者嚴重骨質疏松不穩(wěn)定轉子間骨折及內(nèi)固定失敗后，目前仍存在爭議，對于該手術的遠期療效及關節(jié)重建后能否滿足患者長期生存，仍需大規(guī)模的臨床實驗數(shù)據(jù)支持和進一步深入研究。另一方面，一期髖關節(jié)置換術的手術操作存在難度，骨科醫(yī)師對于加長假體不熟悉，治療費用高，術中失血較多，術后患肢疼痛短縮等限制了人工假體置換術的臨床應用。因此，嚴格的術前危險評估，針對性選擇手術方法及系統(tǒng)性術后恢復指導是十分必要的。4 結論 隨著股骨轉子間骨折的發(fā)生率日益增加，有關其手術固定方法的臨床探討不斷更新，是當前的研究熱點。每一種固定材料都具有其臨床應用的優(yōu)點和缺點，適用于不同類型的股骨轉子間骨折;也沒有任何一種固定材料是萬能的，能夠解決所有類型的骨折。盡管國內(nèi)外有相當數(shù)量的文獻對于不同的手術方法進行了研究探討，但仍缺少大規(guī)模隨機試驗的數(shù)據(jù)支持，其治療效果仍不十分令人滿意。術前慎重評估分析，合理選擇手術方法和固定材料，提高手術治療效果，避免術后并發(fā)癥，是治療不穩(wěn)定性股骨轉子間骨折的關鍵所在。

摘要 目的：總結國內(nèi)外各種治療血友病性關節(jié)炎的方法及最新進展。方法：在PUBMED、SCIENCE DIRECT、中國全文期刊數(shù)據(jù)庫等權威網(wǎng)站上檢索大量關于血友病性關節(jié)炎的各種治療及相關進展的報道，并對其進行篩選、歸納、總結。結果：血友病性關節(jié)炎是血友病患者關節(jié)內(nèi)反復出血導致的滑膜炎癥、增生，最終出現(xiàn)關節(jié)退變、畸形的疾病。目前臨床上有多種治療方法，包括預防性的注射缺失的凝血因子、激素，外科滑膜切除術（開放性或在關節(jié)鏡下）、放射性滑膜切除術、關節(jié)周圍的截骨術、關節(jié)成形術等，少數(shù)病例晚期口服D-鹽酸青霉胺輔助治療。結論：治療血友病性關節(jié)炎的方法多種多樣，不同的方法對于不同的患者效果不同，在選擇治療方法時要綜合考慮多種因素，包括患者關節(jié)炎所處的時期、關節(jié)受累程度、疼痛、活動度、抗血友病因子的需求量、激素及鎮(zhèn)痛藥用量等。（近年來，國內(nèi)外文獻對血友病性關節(jié)炎的治療方法都有涉及，但大多都只涉及一種或少數(shù)幾種，而缺少系統(tǒng)全面的描述，該文就血友病性關節(jié)病的各種不同的治療方法作一綜述。）關節(jié)病在血友病患者中的發(fā)病率仍然很高，血友病性關節(jié)炎是因血友病患者關節(jié)腔的頻繁出血導致軟骨的退行性變和滑膜的炎癥，(導致關節(jié)的纖維化和損害，出現(xiàn))關節(jié)出現(xiàn)纖維化損害，引起關節(jié)攣縮、關節(jié)變形、關節(jié)炎，并依次導致肌肉萎縮，運動受限、骨質疏松和殘疾。Arnold(1977)根據(jù)臨床及放射線表現(xiàn)，將其分為五期：I期：X線顯示骨骼正常，可以見到關節(jié)積血或關節(jié)周圍軟組織出血的軟組織腫脹陰影。Ⅱ期：與亞急性關節(jié)癥相似．骨質疏松，尤以骨骺部顯著．關節(jié)間隙正常，無骨囊腫改變．Ⅲ期：關節(jié)破壞明顯，關節(jié)軟骨仍保留完整，軟骨間隙無明顯狹窄，偶可見到與關節(jié)相通的軟骨下囊腔，膝關節(jié)髁間窩和尺骨滑車切跡多變寬．Ⅳ期；關節(jié)軟骨破壞，間隙變窄，較第Ⅲ期變化更為顯著．V期；關節(jié)間隙消失，骨骺擴大，關節(jié)結構破壞。由于血友病的特殊性，在選擇治療方法時，受各種因素的影響，如關節(jié)炎所處的階段、關節(jié)受累的嚴重程度、疼痛、活動度、抗血友病因子的需求量等，尤其是在選擇替代補充治療及侵入性治療時不僅受患者自身條件的限制，還受到替代因子獲得的難易、患者的經(jīng)濟條件、醫(yī)院水平的限制，而就單純的治療方法來說，不同的方法其療效報道也不一?？紤]到血友病性關節(jié)炎的患者在不同時期治療方案的選擇將影響到患者的病情的進展、關節(jié)疼痛的緩解、功能恢復的效果，影響著患者病情的預后及生活質量，故針對這一特殊病人，治療方法的選擇顯得非常重要。1.補充缺失的凝血因子 血友病是一種因凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏所引起的遺傳性疾病，出血常見，尤其是關節(jié)內(nèi)出血，由此而引起的炎性、增殖性滑膜炎導致關節(jié)炎、血友病性關節(jié)病。血友病性關節(jié)病的發(fā)病機理是多因素的，確切的機制還不清楚。對于早期的血友病患者，常規(guī)補充所缺乏的凝血因子，減少關節(jié)內(nèi)出血能夠延緩甚至終止血友病性關節(jié)炎的進展。然而，幾項研究表明[1]盡管預防性的凝血因子置換用于嚴重的血友病患者能夠改善患者的關節(jié)功能，但最佳的治療時間和終止治療時間以及治療的劑量選擇和目標成為補充替代治療的主要問題。因凝血因子價格昂貴，一般來說連續(xù)預防性補充凝血因子較難實現(xiàn)。大多數(shù)采取凝血因子的替代補充治療，以控制急性關節(jié)內(nèi)出血或大的組織出血，理想的因子水平應保持在正常水平的25-50%，持續(xù)5-10天，要達到這個目標，重度血友病需用15-25u/kg,或300-500u/l的Ⅸ因子，對于大出血，還需在2-3 天內(nèi)重復，靜脈輸入1u/kg Ⅷ因子可提高血漿內(nèi)濃度0.1u/l ,而同樣劑量的Ⅸ因子只能提高0.1u/l,一般24-48小時可以進行第二次替代治療。另外，凝血因子也可通過輸入新鮮冰凍血漿來補充（，補充凝血因子是新鮮冰凍血漿的首選適應證）。新鮮冰凍血漿含有正常人血漿的全部成分,包括穩(wěn)定和不穩(wěn)定凝血因子、纖維蛋白原、各種蛋白質等（,可以用于補充凝血因子）[2]。多種凝血因子缺乏時使用效果較好;單一濃縮凝血因子缺乏,而暫時無法得到時也可以應用。一般認為 輸注新鮮冰凍血漿的劑量為10~15 ml/kg時,大多數(shù)患者的凝血因子可提高至正常人的25%,并有止血功能。但是,凝血因子嚴重不足時輸注血漿不能達到單一凝血因子的有效濃度。比如低纖維蛋白原血癥,要達到有效止血水平0.5 g/L,首劑量需纖維蛋白原60 mg/kg,而250 ml血漿才相當于濃縮制品的1 g;再如甲型血友病,有效止血所需Ⅷ因子水平是30%~40%,手術前應提高到80%并維持在30%~40%,輸注血漿只能使之迅速提高至15%,因此,可能的情況下,用濃縮制品可以起到全血漿達不到的治療效果[3]。 目前可供補充的制劑另外還有下列幾種：1.新鮮全血 每毫升新鮮全血含AHG0.3u，預期應用后病人血中AHG濃度可達正常人的4～6%。因此應用全血難以提高AHG的血濃度，特別是庫存血中AHG進行性減少，輸全血只能補充血容量而難以提高AHG水平。2.冷沉淀物 將凍血漿在4℃冰箱內(nèi)化凍數(shù)小時，有一部分血漿蛋白保持于不溶解狀態(tài)。這種冷析出物富有第8Ⅷ因子和纖維蛋白原，可以用離心法將其分離出來。冷沉淀物每毫升含第8Ⅷ因子3～5u，比新鮮全血含量增加了16倍，它含有50%的第8Ⅷ和原有血漿蛋白總量的2～3%，預期應用了血濃度可望增至常人的60～80%。3.干凍人體AHG濃縮劑 每毫升干凍AHG含量為3～5u， 為正常人血漿的4～6倍，使用后血濃度可達正常人60～80%，是最為理想的補充劑。關節(jié)腔內(nèi)或肌內(nèi)出血時需早期補充缺乏的因子，在血中AHG水平達正常人5～15%數(shù)小時后，出血即停止;外傷出血，或因大手術需要，應將血中AHG水平提高至正常水平的40～50%，直至傷口完全愈合。AHG的半衰期為12小時，換言之，輸入AHG后12小時，血中AHG水平下降了1/2，24小時后只有1/4（了）。因此大手術后血中AHG將迅速消失。在這種情況下，多次小量輸入補充比單次大劑量好。以每8小時給1次比較合理。第9因子半衰期為18小時，以每12小時給藥比較合理。大量補充因子后會出現(xiàn)下列并發(fā)癥：出現(xiàn)抗體、溶血性貧血、肝炎和愛滋病。2.外科滑膜切除術--開放性或在關節(jié)鏡下 如出血的關節(jié)對凝血因子替代療法無反應，此時就進入了血友病性滑膜炎階段，持續(xù)的滑膜炎或反復的關節(jié)腔內(nèi)出血，經(jīng)3-6個月保守治療無效，可考慮外科干預，其目的在于控制反復關節(jié)內(nèi)出血，清除炎性滑膜，盡可能的保持關節(jié)活動度，避免關節(jié)軟骨的進一步破壞。開放性滑膜切除術術前需大量補充凝血因子，適應于Ⅱ期以上的患者，疼痛控制好，術后關節(jié)活動度約有25%~55%改善，控制出血徹底。其平均住院時間在23-26天左右，但手術難度較高，術后約半數(shù)以上出現(xiàn)活動度喪失，髕骨粘連及纖維性關節(jié)強直。關節(jié)腔鏡下滑膜切除術：關節(jié)內(nèi)血凝塊吸收緩慢，可導致滑膜炎，關節(jié)鏡下大量生理鹽水沖洗，可將積血及血凝塊沖出，也可在關節(jié)鏡直視下取出，選擇合適入路的關節(jié)鏡下滑膜切除術能夠有效的治療血友病性關節(jié)炎，因為它減少了出血的發(fā)生（、替代因子的使用）及關節(jié)疼痛。術后康復快，關節(jié)活動度喪失少，較少補充凝血因子，[4] 但對設備及技術要求高，術后可能出現(xiàn)出血、感染等并發(fā)癥，對于嚴重的病例，關節(jié)鏡的作用有限，此時仍需切開手術。3.關節(jié)內(nèi)注射化學藥品如激素、利福平等 關節(jié)內(nèi)注射化學藥物如激素、利福平等又叫化學性滑膜切除術，此方法尤適用于兒童、沒有明顯X線改變的小關節(jié)病變，可減少補充凝血因子用量，操作較簡單，控制疼痛效果好。術后需輔以康復訓練以促進關節(jié)活動度的恢復。缺點是控制出血效果差，有效時間短，術后常訴疼痛，可導致一定程度的功能喪失和強直，并且反復注射易導致腔內(nèi)感染。 其中利福平是一種目前能夠用來治療非感染性關節(jié)損傷的抗生素，且取得了良好的效果。最初是用來治療類風濕性關節(jié)炎，之后被運用于血友病性關節(jié)炎。阿根廷Caviglia[5]等人觀察到利福平運用于小關節(jié)（肘、踝）的療效要比大關節(jié)（膝關節(jié)）好。動物實驗結果顯示利福平的治療模式類似于非甾體類抗炎藥。4 放射性滑膜切除術： （錸- 186-硫化物膠體、β放射性核素、p-32等） 放射性滑膜切除術被用來治療個體關節(jié)的滑膜炎已長達50余年[6]，其作用已得到大家的認可，常用于治療慢性血友病性關節(jié)炎。此術最初用來治療類風濕性關節(jié)炎，可緩解疼痛和減輕炎癥，同時在類風濕性關節(jié)炎和其（他）它炎性關節(jié)病如骨性關節(jié)炎、血友病性關節(jié)炎中還可作為外科滑膜切除術外的另一選擇。與外科滑膜切除術相比，放射性滑膜切除術可達到同樣的效果，并且有花費少、保持患者的行走功能、可重復性等優(yōu)點。此外，局部滴注放射性藥物能有效的減少假體移植術后的滲出。皮膚放射性壞死是一種已知的但卻罕見的并發(fā)癥[7]，（有病例證明了這一已知的并發(fā)癥，）最近Dunn[8]等人發(fā)現(xiàn)在接受兩個或更多的關節(jié)放射性同位素治療的患者中出現(xiàn)過兩例白血病的報道，導致對使用這一方法進行重新評估。在對患者使用前應權衡利弊，并對這一操作的長期副作用進行監(jiān)測。 德國Klett等人[9]曾報到通過錸- 186-硫化物膠體對類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、血友病性關節(jié)炎、脊椎關節(jié)病等出現(xiàn)的滑膜肥大和炎癥進行放射性滑膜照射取得一定的療效。盡管治療效果尚未被當今臨床研究最嚴格的標準所確認。但可提供的數(shù)據(jù)認為錸-168 放射治療可以作為其他治療無效的患者的二線治療。而關節(jié)內(nèi)注入β放射性核素可明確用于類風濕性關節(jié)炎、血清反應陰性的脊椎關節(jié)炎及絨毛結節(jié)性滑膜炎手術后和血友病性關節(jié)病出血的預防[10]。 阿根廷的Soroa等人[11]采取每月一次的亞甲基二磷酸鹽（p32）照射治療，同時對受試者進行血常規(guī)、x線、超聲、三維骨掃描等監(jiān)測，通過臨床隨機評估（包括關節(jié)受累程度、疼痛、活動度、抗血友病因子的需求量、激素及鎮(zhèn)痛藥的量）及隨訪，得出結論：在用p32 時，既無全身或局部反應，也沒有泄漏。80%的放射性滑膜切除術后的患者關節(jié)的活動度、關節(jié)腔的消失有所改善、抗血友病因子的使用量及頻率都有所減少。雖然使用p 32照射能夠有效的減少關節(jié)內(nèi)出血率，但反應的持久性還不確定[12]，可能還要歸屬于晚期的干預。5.關節(jié)周圍的截骨術 對于晚期的病例，有學者采用關節(jié)周圍截骨術矯正關節(jié)畸形，Wallny等人[13]在1974-1984年間，對52例血友病性關節(jié)病患者進行膝關節(jié)周圍的截骨術，并對45個病人進行了平均長達11.6年的隨訪，其中38 個病人術后有所改善， 5例無明顯改變，2例惡化，但幾乎所有病人關節(jié)活動度術后并沒有顯著的提高。即使已有明顯的影象學上的關節(jié)破壞，絞正性截骨術也顯示了可接受的長期臨床效果，提示了他的可行性。尤其是年輕的患者更能從其中獲益，因為它可能完全避免關節(jié)置換，或至少讓其延長至更晚的階段。也有學者[14]認為選擇關節(jié)周圍截骨術應慎重，必須個體化看待，而且必須將這一操作的優(yōu)缺點全部告知患者。6.關節(jié)成形術 凝血因子濃縮制劑的問世使得運用人工關節(jié)置換術治療血友病性關節(jié)炎成為可能。關節(jié)置換術不僅可以消除疼痛、改善功能,而且可以徹底切除出血的滑膜,減少關節(jié)出血的機會。因此,運用關節(jié)置換術對于年輕的血友病性關節(jié)炎的患者不再是一個禁忌證。甚至有作者提出應在嚴重的關節(jié)畸形發(fā)生之前行關節(jié)置換術,以減少出血,挽救關節(jié)功能[15]。雖然術后關節(jié)功能恢復還不太理想,但其緩解疼痛,改善生活質量的積極意義已得到專業(yè)人士的普遍認可并且取得了一定的臨床經(jīng)驗[16-18]。適應證主要指導致關節(jié)功能喪失的嚴重的關節(jié)疼痛、并且這種疼痛經(jīng)正規(guī)內(nèi)科治療無效,而單純的關節(jié)屈伸障礙或屈曲攣縮不是適應證。手術禁忌證主要有:關節(jié)強直;近期有感染病史;長期吸毒成癮;F-Ⅷ抗體陽性。 根據(jù)瑞金醫(yī)院的經(jīng)驗[19],采用如下的凝血因子替代方案。血友病A:手術日0時輸注Ⅷ因子50 IU/kg,6時給予25 IU/kg,8時檢測Ⅷ因子,若凝血因子Ⅷ活性(FⅧ:C)水平>50%,則可以進行手術。術后1～3d,25 IU/kg每8 h給予1次,術后4～7 d,15 IU/kg每8 h給予1次,以后根據(jù)出血和Ⅷ因子水平,減少凝血因子補充量。血友病B:術前活化的部分凝血酶原時間(APTT)應達到正常范圍(35～45 s),凝血因子Ⅸ活性(FⅨ:C)水平>40%即可手術。因為Ⅸ因子與Ⅷ因子比較,半衰期更長,治療方案與前者不同。手術前1～2 d和手術日給予Ⅸ因子濃縮物,40～50 IU/kg每12h給予1次;術后1天,40～50 IU/kg每12 h給予1次;術后2～3 d,30～40 IU/kg每12 h給予1次;術后4～7 d,20～30 IU/kg每12 h給予1次;術后8～15 d,15～20 IU/kg每12 h給予1次,整個療程2周。術后應維持APTT在50～60 s,凝血因子Ⅸ活性(FⅨ:C)水平在20%～30%,維持無臨床出血。范永前等[20]希望在手術當日Ⅷ因子水平達到50%,Ⅷ因子水平在術后1～3 d維持在>30%,術后4～14 d>20%。Ⅸ因子水平在術后1～3 d維持在20%～25%,術后4～14 d維持在15%～20%，這一方案較其他方案更能節(jié)約Ⅷ因子的用量。但由于高風險性，全關節(jié)置換術必須掌握嚴格的手術指征。7.口服D-鹽酸青霉胺： 血友病性關節(jié)病在晚期，更類似于退化而不是炎癥性關節(jié)病，美國Corrigan[21]等人對16位晚期血友病性關節(jié)炎患者在采取以上綜合治療的同時，輔以口服D-鹽酸青霉胺，其研究結果提示，D-鹽酸青霉胺是治療血友病性慢性滑膜炎的有效而安全的藥物。(刪除) 輔以口服D-鹽酸青霉胺治療，其服藥方案如下：在每天的早餐前1小時給予單一劑量的D–鹽酸青霉胺。兒童劑量為5-10毫克/公斤體重，不超過10毫克/公斤 ，成年人每天750毫克。他們從服用此藥超過1周的患者的中發(fā)現(xiàn)，該物能夠消除明顯的滑膜相關性疼痛、壓痛及減少出血頻率，用藥方案也是安全的，僅4例患者出現(xiàn)相關副作用：蛋白尿1例;皮疹2例;嘔吐1例。所有患者的副作用均在停藥后消失，無其他副作用。患者一般在3個月內(nèi)開始顯效。他們認為除了所有調(diào)查的患者的3-12個月的治療較短期服用激素治療受益更加持久之外，D -青霉胺也較預防性輸注相關因子或行外科手術有顯著的成本優(yōu)勢。然而該藥相關的作用機制并不清楚，有研究認為 D -青霉胺是一種Cu2 +的螯合劑且青霉胺-Cu2 +復合物具有超氧化物歧化酶活性[ 22,23 ] ，該藥物的抗炎作用可能與它具有超氧化物歧化酶活性有關，能夠清除自由基。8.重組激活因子的運用： 重組激活因子Ⅶ(rFVIIa; NovoSeven)在具有抑制因子的血友病患者突發(fā)危及生命的大出血時是一種有效的治療方法，它同樣被成功的運用于這類患者的手術治療中。Obergfell A等人[24]回顧發(fā)現(xiàn)，在大量的病例中，rFVIIa為該類患者進行矯形外科手術提供了安全有效的止血方法而不出現(xiàn)出血并發(fā)癥。然而對其給藥方法及管理模式的選擇還有待于進一步的對照實驗來證實。展望：隨著過去20年隨著廣泛的操作并取得各種成功和耐力，關節(jié)病已取得了巨大的進步。治療血友病性關節(jié)炎的方法眾多，以上每一種方法均有其優(yōu)缺點，不同類型、不同階段的血友病患者其所選擇的治療方法有所不同，早期的治療和預防慢性滑膜炎和進行性關節(jié)病是關鍵。當晚期關節(jié)病發(fā)生并出現(xiàn)重度殘廢時，在持久、功能重建的同時將風險降至最低是我們的目標，但總的來說，對于血友病性關節(jié)炎患者的治療，需要血液病醫(yī)師、矯形外科醫(yī)師、康復醫(yī)師、理療醫(yī)師的密切合作。

摘要背景：多發(fā)性骨髓瘤引發(fā)的骨骼和其他組織器官的浸潤破壞及全身紊亂嚴重影響人們生活質量。目的：旨在探究多發(fā)性骨髓瘤單克隆抗體治療的研究新進展，以促進其臨床應用。方法：由第一作者應用計算機檢索PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫1997 年1 月至2012 年8 月的相關文獻。在標題、摘要、關鍵詞中以“multiple myeloma, immunotherapy，monoclonal antibody，immunomodulatory drugs，bone marrow micro-environment，target，drugs，growth factor，bone metabolism， immunological response”或“多發(fā)性骨髓瘤，免疫療法，單克隆抗體，免疫調(diào)節(jié)劑，骨髓微環(huán)境，靶目標，藥物，生長因子，骨代謝，免疫反應 ”為檢索詞進行檢索。選擇文章內(nèi)容與多發(fā)性骨髓瘤有關者，同一領域則選擇近期發(fā)表在權威雜志文章。最終入選52 篇文獻進行綜述。結果與結論：單克隆抗體免疫療法不同于傳統(tǒng)多發(fā)性骨髓瘤治療，毒副反應輕，適應人群廣，有重要的臨床應用價值。目前相關研究主要涉及骨髓瘤細胞黏附蛋白相關單克隆抗體如CS1、多配體蛋白聚糖1、CD56 單抗等，中和生長因子或抑制促生長受體相關單抗如白細胞介素6、胰島素樣生長因子1 受體、血管內(nèi)皮生長因子等，激活死亡受體相關單抗，提高抗腫瘤免疫反應相關單抗以及骨疾病調(diào)節(jié)因子相關單抗等，通過調(diào)節(jié)與多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生發(fā)展有關的骨髓微環(huán)境，促進骨髓瘤細胞的凋亡，提高機體腫瘤免疫反應等機制達到較優(yōu)治療效果，但其臨床應用同樣存在一些局限性。引言 多發(fā)性骨髓瘤是發(fā)生于B淋巴細胞的漿細胞病，是血液系統(tǒng)常見惡性腫瘤，占血液腫瘤的第二位。好發(fā)于50-60歲中老年人群，嚴重影響患者生活質量。目前治療方法主要為沙利度胺(反應停)、雷利度胺、硼替佐米、地塞米松等藥物為主的化學治療，針對骨質破壞采取的治療以及自身造血干細胞移植，清髓、減量異體干細胞移植等，這些方法使得多發(fā)性骨髓瘤治療緩解率較前大為提高，生存時間明顯延長，但復發(fā)、難治仍是如今臨床面臨的巨大難題。隨著對多發(fā)性骨髓瘤認識的不斷深入，單克隆抗體逐漸引起專家學者的重視。本文系統(tǒng)總結了涉及單克隆抗體免疫治療多發(fā)性骨髓瘤的相關作用機制及研究進展，并述及其限制性，以期促進其臨床應用。1 資料和方法1.1 資料來源 分別以“multiple myeloma, immunotherapy, monoclonal antibody,immunomodulatory drugs, bone marrow micro-environment, target, drugs, growthfactor, bone metabolism, immunological response”為英文關鍵詞，以“多發(fā)性骨髓瘤，免疫療法，單克隆抗體，免疫調(diào)節(jié)劑，骨髓微環(huán)境，靶目標，藥物，生長因子，骨代謝，免疫反應 ”為中文關鍵詞，檢索1997至2012年PubMed數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫。1.2 入選標準納入標準：文獻所述內(nèi)容需與單克隆抗體及多發(fā)性骨髓瘤密切相關。排除標準：重復研究或內(nèi)容較陳舊的文獻1.3 質量評估 初檢得到文獻364篇，閱讀標題和摘要進行初篩，排除研究目的與此文無關的146篇，觀點落后及重復性的研究166篇，保留52篇文獻做進一步分析。2 結果2.1 骨髓瘤細胞黏附蛋白相關單克隆抗體 骨髓瘤細胞可與骨髓微環(huán)境中多種細胞及非細胞組分發(fā)生黏附等相互作用，利于促進骨髓瘤細胞生長，免于受抗瘤藥物攻擊等作用，從而導致多發(fā)性骨髓瘤患者骨質破壞及免疫力的下降。骨髓瘤細胞及基質細胞上的特定細胞膜受體及其下游相關信號通路分子的激活可調(diào)節(jié)黏附作用，抑制骨髓瘤細胞的凋亡，進一步促進骨髓瘤生長因子如白細胞介素6、胰島素生長因子1、血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生。隨著近年研究的不斷深入，多種靶向于骨髓瘤細胞上黏附蛋白的單克隆抗體顯示出廣闊的應用前景。2.1.1 CS1單抗 CS1作為一種細胞表面糖蛋白，在骨髓瘤細胞中高水平表達，相關mRNA分子表達高于97%，而在正常組織或細胞中卻不能檢出相關mRNA的表達或表達水平很低。CS1參與調(diào)節(jié)骨髓瘤細胞與骨髓基質細胞的相互黏附作用。另一方面，CS1可上調(diào)絲裂原活化蛋白激酶1/2、蛋白激酶及信號轉導因子和轉錄激活因子3的相關信號轉導，從而抑制骨髓瘤細胞的凋亡，促進多發(fā)性骨髓瘤病程的進展[3]。由此不難看出，可考慮將CS1作為多發(fā)性骨髓瘤免疫治療的新型靶目標。Elotuzumab是一種CS1單克隆抗體，直接作用于漿細胞表面高表達的糖蛋白CS1，可抑制細胞間的黏附作用，從而減弱基質細胞對骨髓瘤細胞的生長刺激作用。Van Rhee 等研究發(fā)現(xiàn)elotuzumab可通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(antibodydependent cell-mediated cytoxicity，ADCC)作用誘導骨髓瘤細胞死亡。動物實驗中，雷利度胺預處理效應細胞后，自然殺傷細胞活性增強，進一步促進elotuzumab 的致瘤細胞凋亡作用。另一方面，elotuzumab對骨髓瘤細胞的ADCC作用也可被其他多發(fā)性骨髓瘤治療藥物如硼替佐米、地塞米松、Akt蛋白酶抑制劑哌立福新增強。Lonial等研究了elotuzumab聯(lián)合治療的毒性作用。在Ⅰ期臨床實驗中，當5，10及20 mg的elotuzumab分別聯(lián)合雷利度胺、地塞米松時，未發(fā)現(xiàn)非劑量限制性毒性作用(DLT)發(fā)生，且有82%雷利度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者達部分緩解，且無嚴重不良反應發(fā)生。當聯(lián)合應用elotuzumab與硼替佐米，包括部分硼替佐米難治性或復發(fā)性病例在內(nèi)至少48%達部分緩解，效果一般。Elotuzumab不良反應包括頭昏、頭痛、惡心嘔吐等，但均反應較輕，患者可耐受。由此可以看出，CS1單克隆抗體可與其他經(jīng)典抗骨髓瘤藥物聯(lián)合治療多發(fā)性骨髓瘤。2.1.2 多配體蛋白聚糖1(Syndecan-1/CD138)單抗 Syndecan-1/CD138屬于整合素家族成員，是主要表達于正常和惡性漿細胞表面的一種跨膜硫酸乙酰肝素蛋白聚糖分子，與正常細胞形態(tài)的維持及細胞分化發(fā)育有關，也參與調(diào)節(jié)機體正常的生理及病理過程。某些組織器官上皮細胞、內(nèi)皮細胞、角質細胞及腎小管、骨髓區(qū)細胞也可表達CD138分子，其他造血細胞基本不表達。CD138是細胞外基質中膠原及纖維蛋白的受體，也可通過自身分子膜外段的硫酸乙酰肝素與細胞外基質中固有成分如Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ型膠原、抗凝血酶、纖連蛋白或游離分子如肝細胞生長因子、成纖維細胞生長因子結合，參與調(diào)控骨髓瘤細胞的黏附作用。CD138對瘤細胞的移行及歸巢也起一定作用，因為它是堿性成纖維細胞生長因子的低親和力受體，使得堿性成纖維細胞生長因子能與細胞表面的高親和力受體結合，從而介導有關細胞行為如增殖、移行的調(diào)節(jié)?？扇苄虲D138分子也參與到機體病理過程的調(diào)控，通過促進成骨細胞的分化，抑制破骨細胞的活動，從而影響骨髓瘤細胞生長的骨髓微環(huán)境。CD138相關免疫毒素單抗nBT062與特殊生物堿結合后，在體外實驗和動物模型中均有抗骨髓瘤細胞的活性。其中，復合物nBT062-SPBD-DM4共價結合方式較多見，使nBT062性能更穩(wěn)定，與雷利度胺、硼替佐米有協(xié)同作用。但nBT062可導致黏膜炎，最大耐受劑量為160 mg/m2。所以，可以進一步探索新型的nBT062共價結合方式，使其更好地運用于臨床。2.1.3 神經(jīng)細胞黏附分子CD56單抗 CD56又稱為神經(jīng)細胞黏附分子，主要表達于神經(jīng)外胚層來源的細胞、組織和腫瘤，也表達于一些中胚層衍生的腫瘤、自然殺傷細胞淋巴瘤。多數(shù)骨髓瘤細胞可表達，正常漿細胞不表達。Lorvotuzumab (IMGN901)是一種常見CD56單抗。Chanan等發(fā)現(xiàn)鼠骨髓瘤模型中，同時有基質細胞存在時，Lorvotuzumab 可作用于瘤細胞株抑制黏附。體外實驗及動物模型中均見與雷利度胺的協(xié)同作用。聯(lián)用硼替佐米，對人骨髓瘤移植鼠有效，在體外實驗卻顯示相反作用。治療復發(fā)、難治CD56陽性骨髓瘤患者的Ⅰ期研究顯示Lorvotuzumab生物相容性較好，最大耐受劑量為112 mg/m2，不良反應包括乏力、腎衰等。他們還研究了Lorvotuzumab與雷利度胺、地塞米松的聯(lián)用效果，在第一劑量水平，未出現(xiàn)嚴重不良反應，且2/3患者達較滿意的部分緩解，1/3部分緩解。對于聯(lián)用具體方法，需要更多研究證明。2.1.4 CD38單抗 CD38分子是單鏈Ⅱ型跨膜糖蛋白，催化環(huán)腺苷二磷酸核糖的合成和降解，參與鈣動員，與受體調(diào)節(jié)的黏附作用密切相關。所有多發(fā)性骨髓瘤細胞均高表達，正常情況下在一些非造血組織的淋巴細胞、骨髓細胞相對低表達。Kong 等證明了新型鼠抗人CD38 單抗daratumumab可通過補體介導細胞毒作用(CDC)或抗體依賴性細胞毒作用在無論骨髓基質細胞是否存在的條件下殺傷CD38+骨髓瘤細胞。另外，結合daratumumab和抗免疫球蛋白G抗體可誘導骨髓瘤細胞凋亡。鼠多發(fā)性骨髓瘤模型研究發(fā)現(xiàn)，雷利度胺預處理瘤細胞，daratumumab的抗體依賴性細胞毒作用殺傷作用加強。但是，關于與其他種類藥物的聯(lián)用情況，報道較少。2.1.5 細胞間黏附分子1(ICAM-1/CD54) 單抗 ICAM-1/CD54屬于免疫球蛋白超家族成員，是一種跨膜的單鏈糖蛋白，分布廣泛，如血管內(nèi)皮細胞、外周血淋巴細胞、多種腫瘤細胞及甲狀腺上皮細胞等均有表達。它可調(diào)節(jié)骨髓瘤細胞與基質細胞的黏附，因此也可成為治療多發(fā)性骨髓瘤的作用靶點。大部分多發(fā)性骨髓瘤患者漿細胞表面CD54高表達，但在正常細胞如部分內(nèi)皮細胞，上皮細胞，成纖維細胞，某些白細胞也可部分表達。Veitonmaki 等研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤患者接受化療后，CD54常表達增加。高水平的CD54也預示著患者對化療的低反應性。I-505是一種CD54特異性抗體，可抑制鼠骨髓瘤的生長，體外實驗可殺死瘤細胞株，誘導凋亡。不過，CD54單抗研究不多，是否適合于聯(lián)合藥物治療及相關不良反應也有待證明。2.2 中和生長因子或抑制促生長受體相關單抗 骨髓基質細胞，成骨細胞，破骨細胞等可產(chǎn)生一些多發(fā)性骨髓瘤生長因子，如白細胞介素6、胰島素樣生長因子1、血管內(nèi)皮生長因子、B淋巴細胞活化因子等，與特異性受體結合后，調(diào)節(jié)腫瘤生長相關信號通路被激活，對抗瘤藥物產(chǎn)生抑制作用。中和生長因子或抑制促生長受體相關單抗在不斷發(fā)展中。2.2.1 白細胞介素6單抗 白細胞介素6主要由骨髓基質細胞產(chǎn)生并分泌， 可激活JAK/STAT3 ，Ras/MAPK及PI3K/Akt等信號通路，是多發(fā)性骨髓瘤主要的生長、增殖和存活的重要促進因子，還可使多發(fā)性骨髓瘤免受抗瘤藥物如地塞米松的攻擊，阻止由Dex和化療介導的多發(fā)性骨髓瘤細胞凋亡。研究者證實，抗白細胞介素6單克隆抗體可阻止多發(fā)性骨髓瘤細胞株及原代多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖。鼠抗人白細胞介素6抗體已用于多發(fā)性骨髓瘤的治療，尚無臨床證據(jù)支持嚴重不良反應的發(fā)生。實驗表明，其中一種抗體B-E8對二次造血干細胞移植患者無效。Siltuximab(CNTO 328)可通過抑制白細胞介素6而增強蛋白體酶抑制劑硼替佐米的細胞毒作用。用Siltuximab治療白細胞介素6依賴性的多發(fā)性骨髓瘤細胞株，無論是否有基質細胞參與，均可出現(xiàn)劑量限制性瘤細胞增殖分化抑制作用。但非白細胞介素6依賴性細胞株幾乎不受影響。由此可以看出，Siltuximab單藥治療受限制，需考慮聯(lián)用。白細胞介素6參與抗凋亡蛋白Mcl-1及熱休克蛋白70/90的轉錄調(diào)節(jié)。硼替佐米與多種促多發(fā)性骨髓瘤細胞凋亡系統(tǒng)有關，但也可激活Mcl-1、熱休克蛋白70/90 。這就是聯(lián)用Siltuximab與硼替佐米的基本原理。聯(lián)用后，對白細胞介素6依賴及非依賴性細胞株的細胞毒作用均強于兩者單獨應用，臨床實驗中可使至少57%患者達部分緩解。另外，Siltuximab也可增強地塞米松的細胞毒作用。三藥同時使用效果更好。Siltuximab通過抑制白細胞介素6通路，也可協(xié)同加強美法侖抗瘤作用。不過不難看出，同樣可以將白細胞介素6特異性受體或下游其他信號分子作為靶目標，設計其他單克隆抗體藥物。2.2.2 胰島素樣生長因子1受體單抗 胰島素樣生長因子1是另一種主要的促多發(fā)性骨髓瘤細胞生長因子。多種腫瘤包括多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生時，胰島素樣生長因子信號通路被異常激活。胰島素樣生長因子信號通路的激活能通過多種信號級聯(lián)反應如PI3K/Akt、Ras/MAPK信號通路抗多發(fā)性骨髓瘤細胞凋亡，促進腫瘤生長。通路中胰島素樣生長因子1，胰島素樣生長因子1受體及胰島素受體底物的過表達與促進腫瘤細胞增殖并抑制凋亡，增加多發(fā)性骨髓瘤的浸潤周圍組織的行為有關。其中，多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生時主要是胰島素樣生長因子1的水平顯著增高。胰島素樣生長因子1過表達主要與胰島素樣生長因子1及基因的甲基化有關。正常B細胞或漿細胞不表達胰島素樣生長因子1受體基因，但在未經(jīng)治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中有31%-50%漿細胞表達。而且，胰島素樣生長因子1不利于抗瘤藥物硼替佐米抗多發(fā)性骨髓瘤的作用。Descamps等[22]研究發(fā)現(xiàn)人化胰島素樣生長因子1受體單抗AVE1642抑制腫瘤生長，顯著提高硼替佐米誘導的CD45陰性瘤細胞株凋亡，但對CD45陽性者無效。這種協(xié)同作用可能與凋亡基因Bax表達上調(diào)有關。而且，除并發(fā)3級高血糖糖尿病的患者外，AVE1642耐受性較好。不過這種聯(lián)合方式僅有18%患者達部分緩解。Figitumumab (CP-751,871)單抗可阻滯胰島素樣生長因子1信號傳導，無論單藥治療還是與化療藥聯(lián)合均可抑制腫瘤生長。單藥治療使部分患者病情穩(wěn)定，且未見明顯劑量限制性毒性反應，添加地塞米松后可使33%患者達部分緩解[23]。因此，胰島素樣生長因子1受體相關單抗具有較大的潛在應用價值。2.2.3 血管內(nèi)皮生長因子單抗 血管內(nèi)皮生長因子是最強的血管生成刺激因子，在包括多發(fā)性骨髓瘤的大部分腫瘤中上調(diào)。研究者證實血管內(nèi)皮生長因子可作為多發(fā)性骨髓瘤預后判斷因素，組織水平較高時，總存活率不佳。血管內(nèi)皮生長因子主要由多發(fā)性骨髓瘤細胞及骨髓基質細胞產(chǎn)生，除促進骨髓血管生成提供營養(yǎng)外，還刺激基質細胞分泌白細胞介素6，抑制樹突狀細胞的成熟，有助瘤細胞遷移。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病與血管內(nèi)皮生長因子水平有一定關系：①血管內(nèi)皮生長因子在多發(fā)性骨髓瘤中高表達。②這種高表達與晚期階段并發(fā)癥，細胞增殖水平及腫瘤分化水平有關。③血管內(nèi)皮生長因子通路的激活可作為多發(fā)性骨髓瘤患者生存預后的預測因素。④血管內(nèi)皮生長因子在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)展中作用重要。因此，血管內(nèi)皮生長因子也可以成為多發(fā)性骨髓瘤的治療靶目標。研究表明， 一種血管內(nèi)皮生長因子單抗bevacizumab可抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞信號級聯(lián)反應的激活，抑制毛細血管生成，并減少多發(fā)性骨髓瘤細胞及基質細胞的增殖，無論是單藥還是聯(lián)合用藥，都可試用于多發(fā)性骨髓瘤患者。單抗bevacizumab耐受良好，不良反應主要包括出血，高血壓，蛋白尿，血栓栓塞等[24]。免疫調(diào)節(jié)劑通過下調(diào)血管內(nèi)皮生長因子及腫瘤壞死因子α、堿性成纖維細胞生長因子的表達，也具有抗血管形成作用。所以，有理由考慮聯(lián)合使用bevacizumab，雷利度胺及地塞米松[25]。臨床前期研究表明聯(lián)用使70%患者達部分緩解，并不優(yōu)于3種藥的單獨使用。部分患者血中巨噬細胞炎性蛋白1a及血管內(nèi)皮生長因子水平低，可完全緩解。Linifanib(ABT-869)是一種新型口服強效的選擇性血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。關于Linifanib對44個晚期多發(fā)性骨髓瘤患者Ⅱ期研究表明，反應率可達7%，中位數(shù)無進展生存期為3.7個月，中位總生存期為9.3個月，并在可接受的安全范圍內(nèi)[26]。不過可以看出，血管內(nèi)皮生長因子單抗用于單藥治療還是聯(lián)合用藥，需要更多的實驗支持。2.2.4 B淋巴細胞活化因子單抗 多發(fā)性骨髓瘤患者血清中B淋巴細胞活化因子明顯增高，且B淋巴細胞活化因子受體表達水平增加。B淋巴細胞活化因子屬于腫瘤壞死因子超家族成員，在骨髓微環(huán)境中由單核細胞，破骨細胞，中性粒細胞產(chǎn)生。當其與腫瘤壞死因子相關受體如TACI，BCMA，BAFF-R結合后，激活NF-κB，PI3K和MAPK通路，從而維持多發(fā)性骨髓瘤細胞的生存，促進B細胞分化成熟，提高B細胞分化為分泌抗體的漿細胞的能力及維持對地塞米松的耐藥性。B淋巴細胞活化因子也可提升瘤細胞與基質細胞之間的黏附力?？笲淋巴細胞活化因子單抗LY2127399具抗多發(fā)性骨髓瘤活性，抑制破骨細胞生成。2.2.5 CD74單抗 CD74是恒定鏈，與抗體Ⅱα、β鏈主要組織相容性有關，指導這些復合物向核內(nèi)體及溶酶體的運輸。CD74還可作為巨噬細胞遷移抑制因子的受體，與之結合后，激活NF-κB通路，促進多發(fā)性骨髓瘤細胞的增殖。CD74可在90%多發(fā)性骨髓瘤患者瘤細胞表面表達，抗原提呈細胞表面也有部分表達。Stein等發(fā)現(xiàn)Milatuzumab (hLL1，IMMU-115)單抗可阻礙CD74活動，NF-κB信號激活受阻，導致生長抑制效應及多發(fā)性骨髓瘤細胞株的凋亡。臨床研究證明，Milatuzumab對復發(fā)及難治性多發(fā)性骨髓瘤患者單藥治療時無明顯不良反應，且使部分患者病情穩(wěn)定達12周以上。但milatuzumab缺乏抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用效應，與阿霉素結合后，體外細胞實驗出現(xiàn)細胞毒性效應。Milatuzumab抗瘤特性的其他作用機制尚不清楚。2.2.6 CD40單抗 CD40也是腫瘤壞死因子受體家族成員，一般表達于B細胞，樹突細胞，部分上皮及內(nèi)皮細胞。而且在多數(shù)多發(fā)性骨髓瘤細胞表面高表達，當其與相應受體CD40L結合后，PI3K/AKT/NF-kB通路誘導的多發(fā)性骨髓瘤細胞增殖及遷移加強。CD40的刺激對瘤細胞黏附于基質細胞及促生長因子白細胞介素6、血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生增加作用重大。Bensinger等研究了Dacetuzumab (SGN-40)單抗對CD40陽性多發(fā)性骨髓瘤細胞的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用，盡管它不影響CD40L相關信號通路，卻可上調(diào)細胞毒受體，下調(diào)白細胞介素6受體的表達。而且，添加雷利度胺后細胞毒作用明顯加強，這是通過直接的抗增殖及抗凋亡和間接加強多發(fā)性骨髓瘤細胞對自然殺傷效應細胞抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用實現(xiàn)的。Ⅰ期臨床研究表明最大毒性劑量為每周12 mg/kg，與雷利度胺、地塞米松聯(lián)用，至少39%患者部分緩解。HCD122是一種全人化CD40單抗，阻滯CD40L下游通路，抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞及基質細胞中CD40L引起的白細胞介素6、血管內(nèi)皮生長因子分泌，減少CD40L引起的多發(fā)性骨髓瘤細胞與纖連蛋白及基質細胞的黏附，從而成功抑制腫瘤生長。單藥治療耐受性較好，Ⅰ期臨床研究中1/9患者部分緩解，2/9病情穩(wěn)定。不良反應包括寒顫、惡心、發(fā)熱、關節(jié)痛，尤其發(fā)生在首劑使用時。因此，CD40單抗可從多方面抑制骨髓瘤活動。2.3 激活死亡受體相關單抗 一旦腫瘤壞死因子家族成員FASL、TRAIL分別與相關死亡受體FAS，TRAIL-R1/-R2結合，多發(fā)性骨髓瘤細胞凋亡即發(fā)生。RNA干擾法抑制TRAIL-R表達，凋亡作用則受抑制。進入研究的TRAIL-R單抗有mapatumumab，lexatumumab，后者抗瘤效應相對弱一些。而且，他們的抗瘤效應不受骨髓微環(huán)境中其他細胞影響，即使這些細胞可保護多發(fā)性骨髓瘤細胞免受TRAIL所致凋亡作用。硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤作用原理在于上調(diào)TRAIL及其在漿細胞、淋巴瘤細胞上的受體表達。DR4和DR5為腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體受體，相關單克隆抗體與受體結合可誘導骨髓瘤細胞凋亡。DR4單克隆抗體能夠誘導瘤細胞凋亡并能使其消退。DR5單克隆抗體在體內(nèi)外能夠誘導對腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體敏感多發(fā)性骨髓瘤細胞株的凋亡或生長受抑，傳統(tǒng)化療藥物可通過活化JNK/p38和線粒體途徑增加抗DR5單克隆抗體誘導的骨髓瘤細胞凋亡作用。因此，聯(lián)合使用硼替佐米與mapatumumab，多發(fā)性骨髓瘤細胞殺傷效果可得到加強。2.4 提高抗腫瘤免疫反應相關單抗2.4.1 多發(fā)性骨髓瘤免疫反應的變化 自然殺傷細胞不僅是重要的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用效應細胞，也能以抗體非依賴的方式殺死多發(fā)性骨髓瘤細胞。自然殺傷細胞的功能受多種類型的激活及抑制受體調(diào)節(jié)。病理情況下，腫瘤細胞表面MHC Ⅰ類分子表達減少、缺失或結構發(fā)生改變，殺傷細胞抑制受體的識別受阻，使自然殺傷細胞激活并殺死靶細胞。另外，多發(fā)性骨髓瘤患者樹突細胞嚴重受損，共刺激分子表達減少。細胞因子對骨髓瘤特異性細胞毒性T細胞的抑制，對調(diào)節(jié)性T細胞的募集，導致腫瘤逃逸現(xiàn)象。2.4.2 殺傷細胞抑制受體(KIR)單抗 殺傷細胞抑制受體配體是自身MHCⅠ類分子或自身肽-MHC Ⅰ類抗原復合物，與配體結合后，啟動抑制信號，阻斷自然殺傷細胞活化并抑制其殺傷活性。Benson等實驗研究發(fā)現(xiàn)KIR2DL1/2/3全人化抗體1-7F9通過與HLA-C配體相互作用，提升自然殺傷細胞活性，臨床使用耐受性較好，部分多發(fā)性骨髓瘤患者可達病情穩(wěn)定狀態(tài)。雷利度胺同樣可以抑制KIR,與1-7F9聯(lián)用后，自然殺傷細胞對多發(fā)性骨髓瘤細胞的細胞毒性明顯增強，這可能與加強自然殺傷細胞向多發(fā)性骨髓瘤細胞遷移，上調(diào)一些殺傷細胞活化受體，增加自然殺傷細胞γ-干擾素、顆粒酶B有關。由此可見，可考慮KIR單抗與雷利度胺的聯(lián)合使用。2.4.3 PD-1單抗 雙信號對免疫應答的有效激活起著非常重要的作用。共刺激信號中B7家族在腫瘤免疫治療中應用廣泛，其中PD-L1是新發(fā)現(xiàn)的B7家族成員，大部分多發(fā)性骨髓瘤患者漿細胞表達PD-L1，肝癌、胃癌、卵巢癌等多種腫瘤組織中都可檢測到PD-L1的表達，其配體為PD-1。PD-1是一種相對分子質量為55 000 u的免疫球蛋白超家族Ⅰ型跨膜糖蛋白分子，主要表達在活化的T細胞、B細胞、胸腺細胞和髓細胞中，被認為參與了程序性細胞死亡。PD-1/PD-L1軸可下調(diào)自然殺傷細胞的腫瘤免疫反應，從而減小對多發(fā)性骨髓瘤細胞的殺傷作用，對該信號軸的調(diào)節(jié)是提高腫瘤免疫反應的重要途徑。健康者自然殺傷細胞不表達PD-1，但可被外源性白細胞介素2一定程度上調(diào)。相反，多發(fā)性骨髓瘤患者自然殺傷細胞表達PD-1，與骨髓瘤細胞上PD-L1相互作用后，自然殺傷細胞功能受抑制。人源化的IgG1單克隆抗體CT-011是一種新研發(fā)的PD-1單抗，可加強自然殺傷細胞遷移能力，提高自然殺傷細胞抗自身多發(fā)性骨髓瘤細胞的功能，促進免疫復合物形成?？勺鳛槟[瘤治療的新靶標。Benson等證明雷利度胺不僅激活自然殺傷細胞，還可下調(diào)骨髓瘤細胞上PD-L1的表達，強化自然殺傷細胞的殺傷功能，故與CT-011有協(xié)同效應。除對自然殺傷細胞的效應外，CT-011還可阻滯PD-1/PD-L1相互作用，體內(nèi)體外實驗中均加強骨髓瘤特異性T細胞免疫。而且，CT-011可加強自體樹突細胞-骨髓瘤細胞融合疫苗對T細胞的反應性。使用CT-011治療的患者周圍血中CD4陽性T細胞百分比升高，耐受性較好。聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)藥物，宿主抗多發(fā)性骨髓瘤免疫進一步加強。另外， 也可研究設計PD-L1 單抗作用于PD-1/PD-L1軸，發(fā)揮抗瘤效應。2.4.4 CD200單抗 B/T淋巴細胞，上皮細胞，樹突狀細胞，神經(jīng)細胞均可不同程度地表達CD200，但在正常漿細胞缺乏。多發(fā)性骨髓瘤細胞可表達CD200，抑制T細胞反應，導致腫瘤逃逸現(xiàn)象。Mahadevan 等發(fā)現(xiàn)Samalizumab(ALXN6000) 是一種鼠抗人CD200 單抗，可阻礙CD200與相應受體的相互作用。動物模型研究發(fā)現(xiàn)，這種單抗加強周圍血單核細胞介導的CD200陽性腫瘤細胞的生長抑制作用，調(diào)節(jié)T細胞減少，活性T細胞增多。Samalizumab的藥物聯(lián)用情況需要進一步探究。2.5 骨疾病調(diào)節(jié)因子相關單抗 超過半數(shù)的多發(fā)性骨髓瘤患者同時患有其他骨疾病。破骨細胞、破骨原細胞活性加強及成骨細胞活性降低導致溶骨性病變的發(fā)生。而且，破骨細胞活動有助于多發(fā)性骨髓瘤細胞生存生長，成骨細胞作用則相反。骨質疏松治療藥物雙膦酸鹽通過抑制破骨細胞活動而減少骨骼并發(fā)癥。如唑來膦酸鈉每月4 mg靜脈滴注，可減少疼痛，但不能完全阻止多發(fā)性骨髓瘤進展，且不能促進骨形成，僅部分患者出現(xiàn)骨質修復。骨髓瘤細胞可表達NF-κB配體RANKL，或誘導基質細胞相應表達，與RANK結合后，破骨活動加強。骨保護素則抑制RANK/RANKL 作用?？筊ANKL 單抗denosumab不僅可以抑制骨溶解，降低骨轉化指標水平，還可減少腫瘤負擔。Vanderkerken等通過臨床實驗表明denosumab阻礙或延遲實體瘤和多發(fā)性骨髓瘤患者骨骼病變作用并不次于唑來膦酸對骨病變的作用。BHQ880是一種Dkk-1單克隆抗體。骨髓瘤細胞可產(chǎn)生可溶性Wnt信號通路抑制因子Dkk-1，抑制成骨祖細胞分化。DKK家族參與胚胎結構形成，并與骨代謝及腫瘤發(fā)生密切相關，由Dkk -1，2，3，4 以及Dkk-3 相關基因soggy 構成。其中，DKK1含有2個富含半胱氨酸的結構域，可與LRP5 和LRP6 共受體結合，形成內(nèi)吞小體，進而阻止Wnt－Frizzled復合體形成，或直接結合LRP5/6形成三聚體后促進其內(nèi)化，封閉Wnt通路信號，抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白經(jīng)典轉導途徑，增加破骨細胞的發(fā)生。所以溶骨病變時，Dkk-1水平較高。目前抑制Dkk-1作用的藥物研究對象主要包括抑制Dkk-1表達的反義寡核苷酸和Dkk-1 單克隆抗體?？笵kk-1單抗BHQ880可促進骨形成，抑制多發(fā)性骨髓瘤細胞與基質細胞黏附，減少基質細胞產(chǎn)生白細胞介素6，故不利于腫瘤生長。在動物實驗中，BHQ880可抑制多發(fā)性骨髓瘤鼠溶骨病變的發(fā)展，且與唑來膦酸聯(lián)用時，關鍵部位骨密度增加。由此可以看出，聯(lián)合使用硼替佐米與denosumab或BHQ880是個很好的選擇，因為硼替佐米不僅抑制骨吸收，還促進骨形成。2.6 RAS/RAF/MEK/ERK信號通路相關免疫治療2.6.1 RAS/RAF/MEK/ERK信號傳導過程 RAS/RAF/MEK/ERK信號通路是絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)多個通路中的一個，高度保守，對細胞增殖、分化至關重要，在腫瘤性疾病如多發(fā)性骨髓瘤中通常是上調(diào)的。具體信號傳導過程可概括為：細胞受到生長因子或其他因素刺激后，EGFR形成二聚體，構象改變，蛋白質酪氨酸激酶(PTK)活性得到增強，胞內(nèi)區(qū)多個酪氨酸殘基在激酶作用下自我磷酸化。酪氨酸磷酸化的EGFR通過生成生長因子結合蛋白(Grb2)作為銜接分子導致Ras蛋白的GDP釋放和GTP結合進而被激活。激活的Ras可引起下游分子Raf從細胞質募集至細胞膜進而活化。Raf是MAPK級聯(lián)磷酸化反應的第一個分子，作用于MEK，磷酸化的MEK再作用于ERK，完成MAPK的三級磷酸化和激活程序。被激活的ERK轉位至細胞核內(nèi)，使一些轉錄因子如Elk-1，CREB，F(xiàn)os，珠蛋白轉錄因子1(Gata-1)發(fā)生磷酸化，改變細胞內(nèi)生長因子及其他細胞因子基因的表達狀態(tài)，調(diào)節(jié)細胞生長和分化狀態(tài)，抑制細胞凋亡。2.6.2 RAS/RAF/MEK/ERK通路相關單抗 Ras癌基因及其信號傳導通路在多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生發(fā)展中起非常重要作用，體內(nèi)具有Ras突變的多發(fā)性骨髓瘤患者生存期更短， 且對化療不敏感。因此，RAS/RAF/MEK/ERK通路分子可作為多發(fā)性骨髓瘤免疫治療靶目標。Sorafenib，onafarnib，egorafenib，AZD6244均是RAS通路的相關單抗，正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床研究中。索拉非尼(sorafenib)是目前最有前景的多發(fā)性骨髓瘤免疫相關分子靶向藥物，可抑制多種激酶，除Raf激酶外，還有VEGFR-2/-3，PDGFR-β，F(xiàn)lt-3，c-Kit等。Sorafenib已逐漸開始用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。Llovet等在Ⅲ期臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，對照組中位數(shù)總生存期為7.9個月，而sorafenib組可達10.7個月。疾病進展時間中位數(shù)從對照組的2.8個月變?yōu)?.5個月。雖然sorafenib耐受性很好，依然存在不良反應如腹瀉，手足皮膚出疹等，目前主要用于其余方法治療后預防復發(fā)的輔助治療。MEK抑制劑也可以抑制腫瘤發(fā)生及骨髓瘤細胞增殖。O'Neil等[52]研究表明用選擇性MEK抑制劑AZD6244治療人多發(fā)性骨髓瘤移植鼠，可阻礙ERK1/2的激活，減慢體內(nèi)腫瘤生長并誘導凋亡。抑制劑D0325901對腫瘤的發(fā)展有藥物預防作用。而且，聯(lián)合使用AZD6244和多種傳統(tǒng)抗多發(fā)性骨髓瘤作用如沙利度胺，相對于各自單獨使用抗腫瘤活性提高。但一個Ⅱ期多中心臨床研究未能成功證明AZD6244作為單藥治療對晚期多發(fā)性骨髓瘤患者的益處，提示可能單純抑制MEK信號作用有限。3 總結與展望 多發(fā)性骨髓瘤的治療在不斷發(fā)展，但復發(fā)、難治始終是臨床上不可避免的難題。單克隆抗體免疫療法近年逐漸興起，部分單克隆抗體已在臨床前期及Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中顯示出明確的抗瘤效應，但進一步尋找骨髓瘤細胞特異的靶目標顯得非常重要。與多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生機制相關的細胞因子、骨髓中微環(huán)境及細胞膜上信號傳導通路效應分子的研究發(fā)現(xiàn)為多發(fā)性骨髓瘤的治療提供了很多可供選擇的新靶點。但是，目前研發(fā)相關單克隆抗體藥物還存在許多問題如給藥方式的優(yōu)化，如何提高生物相容性，如何與傳統(tǒng)治療藥物合理聯(lián)合使用等都有待于進一步解決。特別是單克隆抗體還存在造價成本高，機體耐受等諸多問題。與此同時，單克隆抗體應用后機體內(nèi)產(chǎn)生的二抗使原單克隆抗體失去效用也是目前面臨的問題之一。不過有理由相信，隨著研究的深入，單克隆抗體可更好地運用于臨床，為多發(fā)性骨髓瘤的治療帶來新的希望。進一步研發(fā)新型單克隆抗體，掌握臨床應用的要點，延伸其臨床應用范圍將是單克隆抗體在醫(yī)學治療領域的研究方向和發(fā)展趨勢。