何為培美曲塞二鈉及作用機(jī)制培美曲塞二鈉屬抗葉酸制劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴(lài)性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。該藥聯(lián)合順鉑用于治療非鱗的非小細(xì)胞肺癌的一線治療。 該藥主要不良反應(yīng)有哪些？1）骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、血小板、貧血等。建議化療期間每周1-2次血常規(guī)復(fù)查。 2）胃腸道反應(yīng)：惡心或進(jìn)一步發(fā)生嘔吐、食欲減退、便秘、腹瀉。 3）肝腎功能異常：每2-3周復(fù)查一次。 4）其他不良反應(yīng)：乏力、口腔炎、咽炎、粘膜炎、神經(jīng)感覺(jué)異常、皮膚過(guò)敏（輸注2-3天后部分患者可出現(xiàn)頭頸、四肢及上半身的紅疹或瘙癢。 針對(duì)不良反應(yīng)的預(yù)防措施有哪些？① 補(bǔ)充皮質(zhì)類(lèi)固醇（地塞米松）：預(yù)服地塞米松（或類(lèi)似藥物）可以降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度。每日2次，每次4mg口服，飯后30分鐘服用。培美曲塞給藥前1天、給藥當(dāng)天、給藥后1天連服三天。 ② 補(bǔ)充維生素：培美曲塞使用前一周開(kāi)始使用葉酸及維生素B12。葉酸350—1000ug/天，（常用劑量400ug，推薦用金施爾康和善存，每日一粒，注意產(chǎn)品中葉酸的含量是否達(dá)到400ug及以上），至末次培美曲塞給藥后21天停用。維生素B12每次1000ug，首次培美曲塞給藥前7天肌內(nèi)注射一次。以后每3個(gè)療程肌注一次，可與培美曲塞同一天使用。 用藥注意事項(xiàng)① 使用非甾體類(lèi)抗炎藥（扶他林、西樂(lè)葆、莫比可、阿司匹林）需要監(jiān)測(cè)腎功能，尤其同時(shí)使用大劑量布洛芬1600mg/天。 ② 具有腎毒性的藥物(如氨基糖苷類(lèi)藥、髓袢利尿藥、鉑類(lèi)化合物、環(huán)孢菌素)、經(jīng)腎小管排泄的藥物(如丙磺舒)合用可延遲本藥的清除。上述藥物聯(lián)合使用需應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肌酐清除率。

①體能評(píng)分：PS或ECOG＞2的肺癌患者不宜化療。②白細(xì)胞＜3.0×109/L，中性粒細(xì)胞＜1.5×109/L、血小板＜100×109/L，紅細(xì)胞＜2×1012/L、血紅蛋白＜80g/L的肺癌患者原則上不宜化療。③肺癌患者肝、腎功能異常，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)超過(guò)正常值上限的2倍，或有嚴(yán)重并發(fā)癥和感染、發(fā)熱、出血傾向者不宜化療。④治療2周期后病變進(jìn)展，或在化療周期的休息期中再度惡化者，應(yīng)當(dāng)停止原方案；化療不良反應(yīng)達(dá)3～4級(jí)，對(duì)患者生命有明顯威脅時(shí)，應(yīng)當(dāng)停藥；出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，應(yīng)當(dāng)停藥。⑤除常規(guī)用止吐藥外，鉑類(lèi)藥物除卡鉑外需要水化和利尿?；熀竺恐?次檢測(cè)血常規(guī)。⑥化療的療效評(píng)價(jià)參照WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

藥物不良反應(yīng)無(wú)法避免，如何區(qū)別并有針對(duì)性的處理，以使療效最大化，副反應(yīng)最小化。是大家希望看到的效果。以下是鉑類(lèi)藥物主要的不良反應(yīng)及處理措施，供參考。 血液學(xué)毒性在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常的造血細(xì)胞亦有不同程度的損害。是鉑類(lèi)衍生物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，主要表現(xiàn)為不同程度的粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血等癥狀，與順鉑和奧沙利鉑相比，卡鉑、奈達(dá)鉑和洛鉑對(duì)骨髓的抑制作用較強(qiáng)，特別是血小板減少，屬劑量限制性毒性。 處理原則： 1）粒細(xì)胞減少： 根據(jù)粒細(xì)胞減少的程度、疾病類(lèi)型、化療方案、是否有高危因素、治療目的等因素綜合判斷，對(duì)有指征的患者考慮使用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)預(yù)防或治療化療引起的粒細(xì)胞減少，必要時(shí)可考慮下一療程調(diào)整鉑類(lèi)藥物的給藥劑量。 2）血小板減少： 對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的血小板減少患者，應(yīng)根據(jù)其血小板計(jì)數(shù)及出血情況，考慮在未出血前預(yù)防性輸注血小板;一些藥物如重組人白介素-11、重組人促血小板生長(zhǎng)因子，對(duì)于血小板的恢復(fù)有一定的幫助;必要時(shí)可考慮下一療程調(diào)整鉑類(lèi)藥物的給藥劑量。 3）貧血： 根據(jù)貧血嚴(yán)重程度、治療目的、伴隨癥狀、患者對(duì)既往治療的反應(yīng)等因素進(jìn)行綜合判斷。一般來(lái)說(shuō)，輕度貧血、中度不伴隨嚴(yán)重癥狀的貧血可選用促紅細(xì)胞生成素(EPO)，EPO治療無(wú)效的慢性癥狀性貧血以及沒(méi)有時(shí)間和機(jī)會(huì)接受EPO治療的嚴(yán)重貧血可考慮輸血治療。 消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐 化療相關(guān)性惡心嘔吐(CINV)是鉑類(lèi)藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，根據(jù)藥物引起CINV的發(fā)生率，鉑類(lèi)藥物屬于中-高致吐級(jí)別細(xì)胞毒藥物，具體見(jiàn)下表6。 與大部分的細(xì)胞毒藥物相似，鉑類(lèi)藥物引起的CINV按發(fā)生時(shí)間分為急性(給藥24h內(nèi))、延遲性(給藥24h后)、預(yù)期性、爆發(fā)性、難治性5類(lèi)，應(yīng)用NK-1受體拮抗劑(如：阿瑞匹坦)、5-HT3受體拮抗劑(司瓊類(lèi)藥物)、腎上腺皮質(zhì)激素(如：地塞米松)、多巴胺受體抑制劑(如：甲氧氯普胺)、精神類(lèi)藥物(如：氟哌啶醇、奧氮平等)以及抗組胺藥(如：苯海拉明、異丙嗪)等藥物，可以對(duì)鉑類(lèi)藥物引起的CINV起到預(yù)防與治療作用。 腹瀉 鉑類(lèi)藥物可引起腹瀉。發(fā)生腹瀉一般常規(guī)給予洛哌丁胺(易蒙停)治療，首劑4mg，以后每2小時(shí)2mg，末次腹瀉后再服6次，但用藥時(shí)間不超過(guò)48小時(shí);嚴(yán)重腹瀉時(shí)若易蒙停治療失敗，推薦使用奧曲肽100～150μg，皮下注射，Q8h;同時(shí)需注意水電解質(zhì)平衡，伴發(fā)熱或嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少時(shí)，考慮使用抗菌素。 肝毒性 鉑類(lèi)藥物引起的肝臟毒性主要表現(xiàn)為肝酶(ALT/AST/ALP)或膽紅素(TB)的升高，多表現(xiàn)為一過(guò)性、可逆性的改變，其中卡鉑、奧沙利鉑的肝功異常發(fā)生率較高，分別為24%與46%。懷疑鉑類(lèi)藥物引起的肝損傷，出現(xiàn)以下任何一項(xiàng)者需停藥： 1）ALT或AST>8ULN; 2）ALT或AST>5ULN，持續(xù)2周以上; 3）ALT或AST>3ULN，并且TBIL或INR升高至1.5～2倍ULN; 4）ALT或AST>3ULN，并有進(jìn)行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹疼痛的征象，或發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多。 肝損傷急性期建議使用解毒抗氧化護(hù)肝藥聯(lián)合抗炎護(hù)肝藥物治療，待血清生化指標(biāo)穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)，可改用抗炎護(hù)肝藥物聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿等必需磷酯類(lèi)藥物治療，一般不主張同時(shí)使用三聯(lián)以上的護(hù)肝藥物。鉑類(lèi)藥物主要經(jīng)腎臟排泄，目前尚無(wú)肝功能異常情況下的鉑類(lèi)用藥劑量調(diào)整方案，原則上待肝ALT/AST、ALP降至1級(jí)，TB恢復(fù)正常后可開(kāi)始下一周期化療。 腎毒性 腎臟是鉑類(lèi)藥物的主要排泄器官，因此腎臟很可能受到鉑類(lèi)藥物的損害，臨床上主要表現(xiàn)為血肌酐升高、低鎂血癥、蛋白尿等。 腎毒性是順鉑的劑量限制性毒性，無(wú)論急性腎毒性還是慢性腎毒性均與順鉑作用有關(guān)。水化可以減少順鉑引起的急性腎功能衰竭。 神經(jīng)毒性 主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)毒性、聽(tīng)力下降、中樞神經(jīng)毒性。不同鉑類(lèi)藥物引起神經(jīng)損傷的發(fā)生率和類(lèi)型不同。不同鉑類(lèi)發(fā)生神經(jīng)毒性的臨床特征見(jiàn)表7。 順鉑的神經(jīng)毒性呈劑量依賴(lài)性，癥狀通常出現(xiàn)在接受累積劑量達(dá)500～600mg/m2的患者中。順鉑誘導(dǎo)的周?chē)窠?jīng)病變主要是對(duì)感覺(jué)神經(jīng)的損害，臨床表現(xiàn)為麻木感、麻刺感、振動(dòng)感和深部腱反射的減弱，嚴(yán)重者可發(fā)展為感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)。神經(jīng)病變通?？赡妫枰?年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間才能恢復(fù)。氨磷汀、維生素E、谷胱甘肽可能對(duì)順鉑引起的外周神經(jīng)毒性起到保護(hù)作用，但療效目前 尚不確切?？挂钟羲幦缍嚷逦魍】捎糜谥委燀樸K引起的神經(jīng)性疼痛。 神經(jīng)毒性也是奧沙利鉑的主要?jiǎng)┝肯拗菩远拘浴? 急性神經(jīng)毒性：一過(guò)性的感覺(jué)異常、感覺(jué)遲鈍、感覺(jué)減弱，或發(fā)生急性咽喉感覺(jué)異常綜合癥。急性毒性的可能性與嚴(yán)重性與奧沙利鉑的給藥劑量和輸注速度有關(guān)。遇冷更容易誘發(fā)和加重，輸注期間注意保暖！85%—90%的患者在輸注數(shù)小時(shí)內(nèi)會(huì)出現(xiàn)，一般為輕癥。少數(shù)患者會(huì)在剛開(kāi)始輸注半小時(shí)內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏休克甚至死亡。 慢性神經(jīng)毒性： 鈣鎂合劑、抗癲癇藥、谷胱甘肽、α-硫辛酸、維生素E、氨磷汀、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等藥物對(duì)奧沙利鉑引起的慢性神經(jīng)毒性可能有緩解作用，但療效目前均不確切。臨床目前采用間歇使用奧沙利鉑的“打打停?！?“Stop and Go”)策略給藥，以提高患者發(fā)生慢性神經(jīng)毒性的累積劑量的閾值，對(duì)療效影響較小或不受影響。 過(guò)敏反應(yīng) 鉑類(lèi)藥物引起的過(guò)敏反應(yīng)屬I(mǎi)型過(guò)敏反應(yīng)，通常在化療開(kāi)始數(shù)個(gè)療程后出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為瘙癢、蕁麻疹、面部腫脹、支氣管痙攣、低血壓等，詳見(jiàn)表8。 發(fā)生I-II級(jí)過(guò)敏反應(yīng)的患者，下一程化療仍可以繼續(xù)給予鉑類(lèi)藥物，可采用以下方法降低過(guò)敏反應(yīng)再次發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)：延長(zhǎng)鉑類(lèi)藥物的輸注時(shí)間;給予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁/雷尼替丁等藥物進(jìn)行“預(yù)處理”，需要注意的是上述方法并不能完全避免過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，患者在化療過(guò)程中仍需注意嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。發(fā)生III～I(xiàn)V級(jí)過(guò)敏反應(yīng)的患者不應(yīng)再重新使用鉑類(lèi)藥物。 鉑類(lèi)藥物的個(gè)體化治療 順鉑的耳毒性是其主要的不良反應(yīng)之一。兒童患者中順鉑所致耳毒性的發(fā)生率高達(dá)61%，多數(shù)情況下為雙側(cè)聽(tīng)力下降，并往往導(dǎo)致不可逆的聽(tīng)力喪失。聽(tīng)力監(jiān)測(cè)是目前用于判斷順鉑應(yīng)用期間聽(tīng)力喪失的金標(biāo)準(zhǔn)。