卵巢癌是女性生殖器官常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌而列居第三位。由于卵巢癌缺乏特異性癥狀和缺少用于早期發(fā)現(xiàn)的有效標志物，發(fā)現(xiàn)時多處于晚期，易轉移擴散，因此卵巢癌死亡率占婦科腫瘤的首位，嚴重威脅女性的健康和生命。過去幾十年，卵巢癌都是以手術為主，化療為輔的綜合治療，但5年生存率始終徘徊在30-40%。2018年，PARP抑制劑在國內上市，重新燃起了我們對卵巢癌治療的希望。但卵巢癌手術治療中有哪些技巧和經(jīng)驗？對于復發(fā)卵巢癌患者，如何延長其無化療間期？PARP抑制劑在卵巢癌治療中有哪些困難與挑戰(zhàn)？仍舊是臨床醫(yī)生關注的問題。在前不久召開的第六屆華西婦科微創(chuàng)高峰論壇暨第四屆華西單孔及V-NOTES繼教培訓班上，中國婦產(chǎn)科網(wǎng)記者采訪了上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院婦瘤科主任劉開江教授，并針對這些問題與劉教授進行了深入交流。采訪視頻“淺談卵巢癌手術治療的技巧和經(jīng)驗”雖然2018年后卵巢癌的維持治療出現(xiàn)了突破性的進展，但是卵巢癌治療最核心、最基石的部分仍然是腫瘤細胞減滅術，包括初次腫瘤細胞減滅術和中間型細胞減滅術。手術中要求對腫瘤做到最大程度的減滅，將腫瘤負荷減到最小程度，術后聯(lián)合化療及靶向治療，患者才會得到更好的治療效果。雖然微創(chuàng)手術具有創(chuàng)傷小、疼痛輕、恢復快等諸多優(yōu)點，且已廣泛應用于婦科良惡性腫瘤的治療中，但是對于卵巢癌特別是II期以上的晚期卵巢癌患者，還是應當采用開腹的手術方式行根治性切除，盡量切除盆腹腔的可見病灶，做到滿意腫瘤減滅，R0程度的腫瘤減滅是卵巢癌5年生存率最強的獨立的愈后因素。卵巢癌開腹手術理念過去有，現(xiàn)在更應該堅持。對于卵巢癌，特別是晚期卵巢癌應當堅持開腹手術，每一個婦瘤醫(yī)師應該提高開腹手術技巧，而不應該追求腔鏡微創(chuàng)的技巧。想要完成卵巢癌特別是晚期卵巢癌手術，醫(yī)師應該在手術技巧和手術理念方面注重兩個方面的培養(yǎng)，一是提高盆腔廓清術的手術技巧，二是提高上腹部手術的技巧。由于盆腔廓清術要切除腸管或者膀胱，上腹部的手術涉及到膈面、脾臟、大網(wǎng)膜的根治切除，或者肝區(qū)、脾區(qū)病灶的切除，大多數(shù)婦科醫(yī)生對這兩類手術不太熟悉。因此要求我們要不斷學習，努力提高自身開腹技術，才能順利和盡可能的做的晚期卵巢癌的滿意腫瘤細胞減滅術?！皩τ趶桶l(fā)性卵巢癌患者，如何延長其再次復發(fā)時間？”劉教授提出，在過去晚期卵巢癌治療效果欠佳，即使完成了滿意的減瘤手術及規(guī)范的化療，在治療后一年半到兩年左右，約70%的卵巢癌患者出現(xiàn)復發(fā)。即使經(jīng)歷再次減瘤手術及化療，其復發(fā)間期也會越來越短，最終走向生命的終結。如何減少復發(fā)或者延長復發(fā)時間？這是卵巢癌治療中非常重要的一個問題。PARP抑制劑治療可以有效延長卵巢癌患者的無病進展期（PFS）和生存期（OS）?？梢詫⒙殉舶桶l(fā)時間由過去的一年半、兩年延長至三年、五年甚至更長時間，同時可以延長無鉑間期，有助于在患者復發(fā)后再次應用以鉑類為基礎的化療方案。因此，從延長卵巢癌患者無進展生存期的角度來講，靶向治療對于卵巢癌患者是非常好的選擇。各大指南里面也給出了不同的用藥方案，較為公認的是對于BRAC基因突變的患者建議用奧拉帕利、尼拉帕利，對于BRACwt,HRD患者可以應用尼拉帕利或者奧拉帕利聯(lián)合貝伐單抗，而對于HRD陰性的患者可以應用尼拉帕利，盡管療效有限。我們相信，隨著研究的進展，會有更多的靶向藥物或者免疫治療藥物出現(xiàn)，幫助延緩卵巢癌的復發(fā)時間，使卵巢癌由絕癥變成一種慢性病，從而達到長期管理、帶瘤生存的共存境界，甚至將來也有治愈的可能性?！癙ARP抑制劑在卵巢癌治療中的困難與挑戰(zhàn)”劉教授談到，卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤里愈后最差的腫瘤，雖然過去幾十年中，卵巢癌的手術方式及化療方案已經(jīng)得到極大改進，但是卵巢癌的5年生存率仍不盡如人意。近年來，靶向治療的出現(xiàn)及應用，為改善卵巢癌治療效果帶來了突破性進展。其中，PARP抑制劑是靶向治療藥物的代表，其在卵巢癌中的成功應用使卵巢癌的3年生存率及5年生存率均得到極大的提高，為卵巢癌患者長期生存帶來了福音，這是我們期待已久的共同目標。劉教授提出，雖然靶向治療尤其是PARP抑制劑在卵巢癌中的應用，為改善卵巢癌患者的無進展生存期帶來了革命性的變化，且PARP抑制劑代表了卵巢癌靶向治療的方向。但目前的研究表明PARP抑制劑主要對于存在BRAC基因突變或者攜帶HRD的卵巢癌患者治療效果更好，這些病人只占上皮性卵巢癌不到50%，還有一半以上卵巢癌患者不能從現(xiàn)有的靶向治療中獲益，因此我們在實際應用中也存在一些挑戰(zhàn)和困難。首先，我們對同源重組缺陷的檢測還有一些技術上沒有解決的問題，對HRD的檢測方法國內外不盡相同。所以最大的挑戰(zhàn)就是如何提高卵巢癌相關基因的檢測手段和準確性。其次，并非所有的卵巢癌患者都存在同源重組缺陷或者BRAC基因突變，對于BRAC基因野生型或不存在HRD的患者如何提高療效，也是我們面臨的一個挑戰(zhàn)。面對這些困難與挑戰(zhàn)，劉教授表示，隨著PARP抑制劑在國內的普及應用及檢測技術的發(fā)展，在不久的將來，國內將會擁有一套較為成熟的同源重組缺陷檢測方法，更精準，更具有同質性。其次，雖然PARP抑制劑療法對于存在BRAC基因突變的患者治療效果優(yōu)于BRAC基因野生型的患者，但應當認識到BRAC野生型患者可能會存在其他的突變，希望隨著科學研究的進展，我們可以及時發(fā)現(xiàn)其他治療靶點，進一步提高卵巢癌患者的生存率，改善生存質量。

宮頸惡性腫瘤是全球女性第4大常見的惡性腫瘤，我國每年新發(fā)病例在13萬例以上。經(jīng)典的宮頸癌根治術因術中損傷盆腔自主神經(jīng)導致術后盆底功能障礙，其中以膀胱的儲尿功能及排尿功能障礙對患者的生活質量造成較大的影響，如膀胱低順應性、尿失禁、低尿流率、殘余尿量升高等，表現(xiàn)為張力性尿失禁、排尿困難、腹壓排尿等癥狀。研究表明，保留神經(jīng)的根治性子宮切除術（NSRH）未增加宮頸癌復發(fā)率及病死率，并具有良好的圍手術期安全性。Querleu等提出的Q-M分型中首次將保留神經(jīng)術式納入其中，即Q-M C1型術式，成為早期宮頸癌的標準術式。但最近研究提示，宮頸癌可通過神經(jīng)轉移，即嗜神經(jīng)侵襲現(xiàn)象（PNI），其發(fā)生與病灶直徑、淋巴脈管間質浸潤、宮旁浸潤等因素相關，是宮頸癌預后不良的因素之一。因此，術前需慎重選擇病例行NSRH。 本文通過對主觀指標——問卷調查及客觀指標——留置導尿管時間及尿動力學檢查行回顧性研究，對比腹腔鏡下保留盆腔神經(jīng)的宮頸癌根治術（LNSRH）和腹腔鏡下宮頸癌根治術（LRH）后膀胱功能，探討LNSRH對術后膀胱功能的影響及短期腫瘤治療效果及適用人群等相關問題。 1 資料與方法 1.1資料來源收集2013年7月至2015年11月上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院收治的宮頸癌患者共256例［2009年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期ⅠB1～ⅡA2期］，剔除37例病例，其中32例為病例資料不全，5例術前行盆腔放療，納入統(tǒng)計共219例。所有患者術前經(jīng)病理診斷為宮頸癌且均行泌尿系造影、上下腹部CT或盆腔MRI檢查，視經(jīng)濟條件行正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查。綜合影像學檢查評估術前局部病灶大小、浸潤深度、是否有淋巴結腫大及遠處轉移等情況。均由同一團隊對其行婦科檢查，確定臨床分期及手術治療。術前均告知患者實行LNSRH術及LRH術可能，并且最終根據(jù)術前診斷及術中實際情況選擇術式。其中150例患者行LNSRH術，年齡（47.20±10.59）歲，BMI 21.63±2.86；69例患者行LRH術，年齡（51.91±9.59）歲，BMI 22.05±2.41。術后嚴密隨訪，隨訪時間為13～41個月，隨訪中位時間為24個月，期間共發(fā)現(xiàn)6例患者腫瘤復發(fā)，4例行LNSRH術，2例行LRH術。 1.2治療方法 1.2.1新輔助化療21例局部晚期患者（病灶＞4 cm）就診本院前已在外院行新輔助化療1～2療程，主要方案：紫杉醇+卡鉑或紫杉醇+順鉑。 1.2.2手術治療術前由手術團隊行婦科檢查，確定臨床分期，行腹腔鏡下根治性子宮伴雙側輸卵管切除術±雙側卵巢切除術+雙側盆腔淋巴結清掃術±腹主動脈旁淋巴結清掃術，均于術中留置導尿管。其中69例根據(jù)Q-M C2型術行LRH術，150例根據(jù)Q-M C1型術行LNSRH術，即術中保留盆腔自主神經(jīng)。術中均完全游離雙側輸尿管，在輸尿管外側切除宮旁組織，自直腸旁切除宮骶韌帶，切除距離腫瘤15～20 mm的陰道及陰道旁組織。LNSRH術中關鍵操作如下：腹下神經(jīng)走形于宮骶韌帶外側，術中解剖出岡林間隙，將腹下神經(jīng)推向外側后切斷宮骶韌帶；膀胱分支走形于膀胱宮頸韌帶后葉及膀胱陰道韌帶下方，切斷膀胱宮頸韌帶前葉、游離出輸尿管，切斷子宮深靜脈，在膀胱宮頸韌帶后葉內找到并切斷膀胱上靜脈，暴露出盆叢的十字交叉，即盆腔內臟神經(jīng)、腹下神經(jīng)、盆叢子宮支及膀胱支，切斷盆叢子宮支，將盆腔自主神經(jīng)網(wǎng)絡由“十字”交叉變成“丁字”交叉。 1.2.3術后補充治療根據(jù)宮頸癌復發(fā)高危因素：病理確診的淋巴結轉移、宮旁浸潤、切緣陽性；中危因素：腫瘤直徑＞4 cm、間質浸潤深度＞1/2、淋巴脈管間隙浸潤，有≥1個高危因素或≥2個中危因素者術后補充同步放化療。 1.3觀察指標 1.3.1留置導尿管時間所有患者在術后10 d拔除導尿管，6 h后經(jīng)導尿管測殘余尿量，殘余尿量＜100 mL為陰性，拔除導尿管；陽性者繼續(xù)留置導尿管并5 d后同法重新測殘余尿量，以此類推。 1.3.2自我感覺術前、術后3、6、12個月行問卷調查，記錄夜間排尿次數(shù)、張力性尿失禁、排尿時間延長、腹壓排尿、尿不盡感及排尿困難，術后問卷調查次數(shù)≥2次者納入統(tǒng)計。 1.3.3尿動力學檢查術前、術后6個月及術后12個月行尿動力學檢查，監(jiān)測最大尿流率（MFR）、平均尿流率（AFR）、殘余尿量（RU）、初始尿意膀胱容量（FVS）、最大尿意膀胱容量（MVS）、逼尿肌收縮、最大逼尿肌收縮力（MDP），尿動力學檢查次數(shù)≥2次者納入統(tǒng)計。 1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 23.0行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布的計量資料使用均數(shù)±標準差表示，偏態(tài)分布的計量資料使用中位數(shù)（1/4百分位數(shù)）表示；計數(shù)資料用例數(shù)（百分比）表示。兩組間計量資料比較行Mann-Whitney檢驗，配對資料行Wilcoxon檢驗，計數(shù)資料使用Fisher精確檢驗，以雙側P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。 2 結果 2.1一般資料及圍手術期指標兩組比較，年齡、BMI、清掃淋巴結數(shù)量、切除的宮旁組織長度、術中出血量及術后住院日差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），LNSRH組手術時間短于LRH組（P＜0.05），兩組術中均無嚴重器官損傷及中轉開腹。見表1。 2.2術后留置導尿管時間LNSRH組術后留置導尿管時間為14（10，15.5）d，短于LRH組20（14.5，21）d，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.006）。兩組殘余尿量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。 2.3尿動力學檢查兩組術后12個月MFR、AFR均恢復至術前水平（LNSRH組：18.63 mL/s vs.18.23 mL/s，P＞0.05；LRH組：18.20 mL/s vs.17.73mL/s，P＞0.05），不過術后12個月LRH組RU及腹壓排尿與術前比較存在明顯差異（RU：10 mL vs.45 mL，P＜0.05）；LNSRH組FVS于術后12個月達到術前水平，LRH組術后12個月FVS均未恢復至術前狀態(tài)（P＜0.05）。見表3。 2.4患者膀胱功能自我感覺LNSRH組術后6個月張力性尿失禁、術后排尿時間延長、排尿困難癥狀均已恢復至術前水平，然而仍需腹壓輔助排尿。 夜間排尿次數(shù)于術后12個月恢復至術前水平；LRH組術后12個月可見張力性尿失禁、排尿困難、尿不盡感均已恢復，不過腹壓排尿、夜間排尿次數(shù)及排尿時間延長癥狀仍存在，見表4。 3 討論 經(jīng)典的宮頸癌根治術因損傷盆腔自主神經(jīng)導致術后盆底器官部分功能障礙，其中以膀胱功能障礙多見，12%～85%患者術后出現(xiàn)尿意感覺異常、排尿功能障礙及尿失禁問題，影響術后生活質量。旨在解決此類問題的保留神經(jīng)的宮頸癌根治術術式自出現(xiàn)后便得到重視，由于研究的樣本量及患者隨訪時間的限制，該術式在臨床應用上仍存在諸多分歧。本研究通過回顧性分析，發(fā)現(xiàn)LNSRH術可有效保留膀胱功能，并且不影響短期內腫瘤治療效果。 膀胱受盆腔自主神經(jīng)支配行使儲尿及排尿功能。盆腔自主神經(jīng)由上腹下叢、腹下神經(jīng)、盆腔內臟神經(jīng)、下腹下叢及其分支構成，兼有交感神經(jīng)（T12～L1）及副交感神經(jīng)（S2～S4）成分。上腹下叢多走形于腹主動脈分叉、左右髂總動脈及骶岬構成的三角區(qū)內，在骶岬水平分為左、右腹下神經(jīng)，后者走形于宮骶韌帶深層外側面，與S3～S4骶神經(jīng)前支發(fā)出的盆腔內臟神經(jīng)在主韌帶中外側段形成下腹下叢，發(fā)出膀胱支支配膀胱逼尿肌及內括約肌。有學者發(fā)現(xiàn)盆腔自主神經(jīng)損傷可能與以下操作相關：切除宮骶韌帶及直腸陰道韌帶時損傷腹下神經(jīng)；切除子宮深靜脈時損傷盆腔內臟神經(jīng)；切除宮旁組織時損傷盆叢膀胱支。另外有報道稱清掃腹主動脈旁淋巴結及骶前淋巴結時可能損傷上腹下叢。本手術團隊在實際操作中總結出LNSRH術的難點主要為：子宮深靜脈、膀胱上靜脈走行及數(shù)量變異大，靜脈及神經(jīng)可交錯呈網(wǎng)狀以及術中靜脈出血后造成視野模糊均可導致神經(jīng)及血管損傷，反復止血操作亦可增加神經(jīng)損傷；盆腔自主神經(jīng)細小，呈片狀分布，目前，尚未明確術中需要保留神經(jīng)的數(shù)量，應盡量保留神經(jīng)主干及其分支；能否成功保留盆腔自主神經(jīng)需待觀察術后膀胱功能后判斷。本研究發(fā)現(xiàn)，LNSRH組中仍存在部分患者出現(xiàn)術后膀胱功能恢復緩慢，提示保留神經(jīng)失敗可能。 術后留置導尿管時間、尿動力學檢查及自我感覺三方面檢查評估患者膀胱的儲尿及排尿功能。排尿功能可通過尿動力學檢查監(jiān)測MFV、AFV、RU、逼尿肌收縮力及是否腹壓排尿測定，儲尿功能需監(jiān)測FVS、MVS獲得。本研究中LNSRH組術后留置導尿管時間明顯低于LRH組［14（10，15.5）d，20（14.5，21）d，P=0.006］］，術后張力性尿失禁、排尿時間延長、排尿困難癥狀均在術后6個月恢復到術前水平，術后12個月無需腹壓排尿，優(yōu)于LRH組；兩組術后12個月MFR、AFR恢復至術前水平，但LRH組術后12個月RU水平高于術前，術后12個月主要依靠腹壓輔助排尿，表明LRH組術后12個月MFR的恢復為腹壓輔助排尿的結果，區(qū)別于LNSRH組的逼尿肌收縮活動；LNSRH組FVS在術后12個月恢復至術前水平，LRH組術后12個月FVS、MVS與術前相比差異具有統(tǒng)計學意義，提示膀胱感覺功能下降。既往的一些研究也得出類似結論，表明LNSRH術可減少膀胱功能障礙，膀胱功能的恢復不能僅觀察留置導尿管時間，需根據(jù)尿動力學檢查綜合評判。 現(xiàn)代醫(yī)療模式正從傳統(tǒng)的生物醫(yī)學模式轉變?yōu)樯?心理-社會模式，為改善患者術后生活質量，宮頸癌的治療應在保證腫瘤治療的安全性的前提下盡量保留生理功能。安全性包括圍手術期安全性及腫瘤治療安全性。本研究中，LNSRH組術中切除的陰道長度、主韌帶長度、宮骶韌帶長度、清掃淋巴結數(shù)量、術中出血量及術后住院日與LRH組相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.5），術中無嚴重器官及大血管損傷等并發(fā)癥發(fā)生，無中轉開腹，表明LNSRH術的圍手術期安全性。本研究在最長達41個月的隨訪期間內，兩組腫瘤復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義（4/150 vs.2/69），既往研究也表明LNSRH術與LRH術相比無病生存期（disease freesurvival，DFS）及總體生存率（overall survival，OS）差異均無統(tǒng)計學意義，說明了LNSRH術腫瘤治療的安全性。 研究表明，惡性腫瘤轉移途徑除血運、淋巴轉移外，還可出現(xiàn)PNI，即腫瘤細胞沿神經(jīng)束快速轉移，被認為是惡性腫瘤的第5種轉移方式，因此，LNSRH術式能否適用于所有早期宮頸癌患者，目前的觀點不一。張國楠等研究提示，早期宮頸癌PNI的發(fā)生與腫瘤直徑、間質浸潤深度、宮旁浸潤、淋巴脈管間隙浸潤、淋巴結轉移明顯相關，陰道受累具有一定的宮頸周圍韌帶轉移發(fā)生率，不主張行NSRH術式。PNI雖然尚未明確被定義為宮頸癌復發(fā)高危因素，但現(xiàn)有研究提示PNI是影響術后DFS和OS的不良因素，基于目前臨床實踐及研究建議LNSRH術前可根據(jù)以下條件篩選病例：2009年FIGO分期為ⅠB1期及以前；間質浸潤深度＜2/3；術前病理未提示淋巴脈管間質浸潤；影像學檢查未提示淋巴結轉移；未行新輔助化療；對于ⅡA1期（局部病灶＜2 cm，陰道穹窿較小浸潤），可行非浸潤側的LNSRH術式。本研究中，術后病理顯示PNI的10例患者均來自LRH組，其中腫瘤直徑≥4 cm 5例、間質浸潤深度＞2/3 8例、淋巴結轉移8例，因此，術前需通過婦科查體、影像學檢查嚴格篩選病例。 大量臨床工作已證實，LNSRH術在全世界已廣泛運用于宮頸癌的治療，但該術式對宮頸癌患者術后功能恢復，生活質量提高及安全性均尚無定論，仍需要大規(guī)模、完善的多中心研究來進一步證實。不過，從已報道的研究中分析可以獲知LNSRH術對于早期宮頸癌患者術后膀胱功能恢復、生活質量及生存時間均有明顯的改善，然而需警惕宮頸PNI現(xiàn)象。同時，伴隨著腹腔鏡技術及醫(yī)療水平的發(fā)展以及在已有的臨床實踐的前提下，LNSRH術可逐漸形成以保留患者盆腔自主神經(jīng)為手段，改善患者生活質量為目的的早期宮頸癌治療手段，進一步認知該術式的臨床參考意義，并為腫瘤手術治療方案的制定提供建議。