1什么是手足綜合征？手足綜合征（Hand-FootSyndrome,HFS）又稱為掌跖紅斑綜合征、布格道夫反應，是以掌跖部感覺喪失及紅斑為主的特異性皮膚綜合征，表現(xiàn)為手足色素沉著、紅斑、腫脹，嚴重者出現(xiàn)脫屑、水皰、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活。2引起手足綜合征的藥物實際上多種藥物均可能誘發(fā)類似的皮損反應。最常見的是卡培他濱和阿霉素脂質(zhì)體?？ㄅ嗨麨I相關性HFS的發(fā)生率可以達50%～74%，而3～4級的發(fā)生率約10%～24%。使用阿霉素脂質(zhì)體患者出現(xiàn)HFS比例可以達50%，3級的患者占20%；如果是阿霉素脂質(zhì)體和5-FU聯(lián)合，HFS發(fā)生率可高達90%，3級反應的比例達20%。其他可以引起HFS的藥物還有紫杉醇類（特別是多西紫杉醇）。靶向藥物比如阿帕替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、瑞戈非尼等等。3手足綜合征的臨床表現(xiàn)HFS好發(fā)于手掌和足底，和皮膚受摩擦的部位。手掌通常是首先累及的部位，多見于魚際、小魚際、指腹和指側。最初表現(xiàn)為感覺遲鈍和刺痛，３～４天后病情進展，出現(xiàn)燒灼樣疼痛，皮膚紅斑；在膚色比較深的病人，也可以僅表現(xiàn)為局部的色素沉著。進一步發(fā)展可出現(xiàn)水皰和皮膚脫屑（小片或大片皮膚掀起）、蛻皮，或手指皮膚切指樣皮損，或指紋淡化。如果局部滲出、甚至潰爛，可能繼發(fā)感染，引起極度疼痛和功能障礙。HFS的發(fā)生具有藥物特異性，和劑量依賴特點。通常在化療藥物使用后2天到3周后出現(xiàn)，最晚的也可以在用藥10個月后才出現(xiàn)。病程多為自限性，在停藥后1～5周可逐漸緩解。4手足綜合征的臨床分級美國國家癌癥研究所（NCI）將HFS分為３級。１級：皮膚改變或皮炎（如指紋消失、色素沉著、紅斑、皮膚麻木、感覺遲鈍／感覺異常等），不伴有疼痛；２級：皮膚改變或皮炎同上，伴有疼痛，但不伴有功能障礙；３級：皮膚改變或皮炎（如皮膚濕性脫屑、潰瘍、水皰），疼痛劇烈，同時還伴有功能障礙。世界衛(wèi)生組織（WHO）將HFS分為４級。１級：手和腳感覺遲鈍、感覺異?；虼掏锤校唬布墸撼治锖妥呗窌r不舒適、無痛腫脹或紅斑；３級：疼痛的紅斑，手掌和腳底水腫，甲周紅斑和腫脹；４級：脫皮、潰爛、起皰及劇烈疼痛。5手足綜合征的局部處理5.1局部防護穿著寬松的手套、鞋襪，避免局部皮膚受壓和摩擦；采用柔軟的鞋墊，以保護足底皮膚；外出時著長衣長褲，避免日光直接照射，可適當使用防曬霜；避免進行較重的體力勞動和劇烈運動，以防手足部皮膚損傷，和皮溫過高出汗，以及運功后四肢血液增多，化療藥物在局部聚集，誘發(fā)和加重手足綜合征5.2物理治療由于HFS病理表現(xiàn)為非特異炎性改變、血管舒張，因此國外有學者建議，采用冷水浸泡，或戴冰手套和冰襪，促使局部血管收縮，以緩解癥狀。而國內(nèi)有學者認為采用溫水浸泡、溫水洗浴，有助于緩解癥狀。對HFS患者究竟該采用冷水浸泡還是溫水浸泡，還有待進一步證實。當然，如果是近期使用過或正在聯(lián)合使用奧沙利鉑者，由于奧沙利鉑具有神經(jīng)毒性，遇冷會加重，則禁忌采用冷水浸泡。5.3局部用藥手和腳，特別是皮膚折痕部位涂抹護膚露和潤膚劑，或凡士林羊毛脂軟膏，或尿素乳膏，或濕潤燒傷膏，保持皮膚濕潤，有助于減輕癥狀。晚上可穿上棉手套和襪子以提高油脂的吸收。也可敷貼具有血管收縮作用的尼古丁貼片，降低局部的血循環(huán)，減少化療藥物在局部的積聚。涂抹指甲花于手腳部位也有助于緩解HFS發(fā)生，同時指甲花具有消炎、解熱和鎮(zhèn)痛的作用，也可以減輕癥狀。其他方法如局部使用西地那非軟膏，二甲亞砜、激素制劑、抗氧化制劑的研究都有報道。需要指出的是，局部用藥對HFS的防治多是來源于臨床的經(jīng)驗用藥，并沒有隨機研究的證據(jù)支持。6手足綜合征的全身用藥6.1皮質(zhì)類固醇激素有研究報道，口服皮質(zhì)類固醇激素（地塞米松8mgBIDd1-4,4mgBIDd5,4mgQDd6）可以降低阿霉素脂質(zhì)體誘發(fā)的HFS發(fā)生。但是常規(guī)預防性使用激素仍需要考慮患風險-受益比率。如果是開放性創(chuàng)面，還要時刻警惕繼發(fā)金葡菌感染的風險。6.2維生素B6維生素B6在一些報道中提示可以有效治療或預防化療藥物引起的手足綜合征。但是文獻匯總系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，并沒有足夠的證據(jù)表明使用維生素B6可以預防化療藥物導致的HFS；但是高劑量維生素B6（400mg/d）或許是有作用的，可以治療或預防嚴重HFS的發(fā)生。6.3塞來昔布塞來昔布是一種COX-2抑制劑。文獻報道，塞來昔布（200mgBID）可以預防卡培他濱引起的HFS發(fā)生率，以及可以降低嚴重HFS反應的發(fā)生。在最近的Meta分析中，Macedo等指出，塞來昔布是目前證實的在化療藥物相關HFS防治中唯一有臨床獲益的藥物，但是仍有待大樣本隨機雙盲臨床研究論證。當然，這些結果是否會改變目前的臨床治療策略，塞來昔布潛在的心血管風險也是需要考慮的問題。6.4維生素E維生素E是脂溶性抗氧化劑，可以預防脂類的過氧化，和具有穩(wěn)定細胞膜的作用。有關局部和全身使用維生素E（300mg/d）防治HFS的研究都有報道。在Yamamoto的研究中，42例應用卡培他濱出現(xiàn)2級HFS反應的患者，口服維生素E治療后，38例沒有出現(xiàn)皮膚反應，并且都無間斷的完成了化療。6.5鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛藥物的使用和支持治療，可以明顯改善HFS患者的生活質(zhì)量，促進康復。7手足綜合征的劑量調(diào)整有研究表明，大部分HFS發(fā)生在前3個化療周期（86%），中位發(fā)生時間為第二個周期。大約2/3的患者HFS癥狀是在前２個周期出現(xiàn)的，大多數(shù)開始于卡培他濱化療的第２周期及以后的時間，而且病人的癥狀大多隨化療周期的增多而加重，說明卡培他濱的副反應是具有劑量累積效應的。因此，及時的劑量調(diào)整甚至停藥對HFS的預防及治療具有重要意義?？傊駷橹?，治療HFS最有效的手段仍然是中斷化療藥物和/或靶向藥物的使用，或延長治療間歇期，或減少治療藥物劑量，大部分病人的癥狀有望在1～2周內(nèi)改善。雖然HFS并不是一個威脅生命的并發(fā)癥，但是HFS的發(fā)生和嚴重程度直接影響著患者的生活質(zhì)量，并關系著患者化療藥物和/或靶向藥物的連續(xù)性，從而影響療效。

小腸是消化道內(nèi)最長的一部分，承擔了最重要的吸收營養(yǎng)物質(zhì)的功能，向上連接胃幽門，向下連接盲腸，全長約4-6米，分為十二指腸、空腸和回腸三部分，發(fā)病率明顯低于結直腸癌。本文指的是最常見的小腸腺癌，小腸的其它少見惡性腫瘤比如間質(zhì)瘤等，不在以下探討范圍內(nèi)?？傮w來說，小腸腺癌是相對少見的惡性腫瘤，預后相對還不錯。結果顯示：早期小腸癌的5年生存率85%。中期小腸癌的5年生存率77%。晚期小腸癌的5年生存率42%。所有小腸癌整體的5年生存率為68%，已經(jīng)在惡性腫瘤中屬于不錯的類型，需要積極治療，爭取治愈機會。以上是來自美國的生存數(shù)據(jù)，估計我國這個數(shù)據(jù)達不到，我國小腸腺癌發(fā)現(xiàn)大多較晚期。一些注意事項：1、小腸癌最常見的癥狀如下：腹痛（經(jīng)常是腹部中央的絞痛）、不明原因的體重下降、腹部的腫塊、黑便或鮮血便。2、小腸癌的危險因素：高脂飲食、患有克羅恩氏病，患有家族性腺瘤性息肉病，患有Celiacdisease（也叫麩質(zhì)過敏癥，是一種免疫系統(tǒng)攻擊并損害小腸的自身免疫性疾病，如果攝入含有麩的食物比如小麥或大麥，小腸粘膜就會出現(xiàn)炎癥，有報導認為，患Celiacdisease的患者，發(fā)生小腸癌的風險是普通人的82倍）。3、小腸癌的治療原則、方案、使用藥物和結直腸癌非常相似。

提起疫苗，大家首先想到的大概是針對各種病毒和細菌的疫苗，比如新冠疫苗、流感疫苗、乙肝疫苗、狂犬病疫苗等。至于癌癥疫苗，大家可能很少聽說：癌癥也有疫苗嗎？打幾針就能防癌嗎？下面就給大家介紹一款肝癌疫苗的研發(fā)進展。肝癌免疫治療挑戰(zhàn)重重作為重要的防御和代謝器官，肝臟內(nèi)存在很強的免疫抑制性微環(huán)境，并且肝細胞癌的腫瘤抗原表達低，不利于殺手T細胞的激活和腫瘤浸潤。這些都讓肝細胞癌的免疫治療面臨著重重挑戰(zhàn)。肝癌常用的治療藥物是索拉非尼(Sorafenib)，這是一種口服多激酶抑制劑，能抑制腫瘤血管生成和促進腫瘤細胞凋亡。比起索拉非尼，免疫檢查點抑制劑單藥治療晚期肝癌并未能顯示出更高的總生存率。直到最近，PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab，又名Tecentriq、泰圣奇)和VEGF抗體貝伐珠單抗（Bevacizumab，又名Avastin、安維?。┑穆?lián)合治療才在IMbrave150臨床試驗中得到評估，并被FDA批準作為不可切除的肝癌的一線治療。然而，這種療法對生存期的改善有限，這可能是因為肝癌細胞的PD-L1表達很低。另外，F(xiàn)DA還批準了PD-1抑制劑納武單抗（Nivolumab，俗稱O藥）和CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（Ipilimumab）的聯(lián)合治療用于經(jīng)過索拉非尼治療的晚期肝癌的二線療法。如果能打破肝臟內(nèi)的免疫抑制性微環(huán)境，應用免疫治療還是很有前景的。除了免疫檢查點抑制劑，還有另一種療法也作用于免疫系統(tǒng)：癌癥疫苗。癌癥疫苗是什么？癌癥疫苗分為兩類，一類是預防性疫苗，具有預防癌癥的作用。比如預防宮頸癌的HPV疫苗，打了疫苗能預防宮頸癌的發(fā)生。另一類是治療性疫苗，這一類疫苗不是給健康人用的，而是給已經(jīng)得了癌癥的病人用的，目的在于遏制癌細胞的生長和轉移，阻止病情的進展。癌癥疫苗有點像狂犬病疫苗，健康人不需要，而如果不幸被狗咬了，得趕緊去打疫苗，阻止病情惡化。然而癌癥疫苗的開發(fā)并不順利，有不少癌癥的疫苗試驗的結果都不太好，少數(shù)已完成的肝癌疫苗臨床試驗只顯示了有限的療效跡象。迄今為止，唯一被FDA批準的治療性癌癥疫苗是Provenge，適用于去勢耐藥的轉移性前列腺癌患者。然而，與對照組相比，它對生存期只有微小改善，同時在歐盟的批準也被撤銷了。肝癌疫苗研究者們并未放棄。歐盟資助了一項開發(fā)肝癌疫苗的項目，名為HepaVac-1011.研究者們設計了一種疫苗，其中包括在肝癌細胞上表達的多肽抗原，這些抗原在癌細胞上高表達，而在正常細胞里表達很低。如果能讓免疫系統(tǒng)提前接觸到這些癌細胞抗原做好準備，那么等真正的早期癌細胞顯露出一絲要繼續(xù)擴張的跡象，那么免疫系統(tǒng)沒準可以及時反應，抑制癌癥進展。該研究的代號是NCT03203005，于2017年到2019年之間在五個歐洲國家的六個腫瘤中心進行。研究者們招募了82名早期至中期的肝癌患者,這些患者已經(jīng)接受了手術或者局部治療。首先根據(jù)人類白細胞抗原(HLA)基因型進行篩選，這是因為識別這些腫瘤多肽抗原的HLA系統(tǒng)在不同人體內(nèi)不太一樣，這個試驗里包括的腫瘤多肽抗原并非所有人的HLA系統(tǒng)都能識別。這就像器官移植，得選擇合適的配型才行。最終22人被納入研究治療。在接種疫苗之前，患者們先進行了一次低劑量的環(huán)磷酰胺注射，旨在減少調(diào)節(jié)性T細胞(Tregs)和相關的免疫抑制作用。疫苗是皮下注射的，共九次，每次都在同一注射部位進行接種，這樣可以刺激到同一個淋巴結，使之產(chǎn)生免疫反應。包括腫瘤多肽抗原的疫苗被命名為IMA970A。在注射疫苗后，患者還會接受CV8102疫苗佐劑的注射，旨在提高疫苗的效果。研究者們評估了該疫苗對這些患者的安全性和免疫原性。安全性該疫苗的安全性良好，最常見的副作用是一過性的輕度至中度注射部位反應，包括紅斑（n=16，72.2%）、水腫（n=10，45.5%）、瘙癢（n=6，27.3%）、疼痛（n=4，18.2%）、發(fā)熱（n=3，13.6%）和壓痕（n=2，9.1%）。疫苗接種的常見全身反應包括疲勞（n=9，40.9%）、熱射病n=5，22.7%）和流感樣疾?。╪=4，18.2%）。免疫原性在37%和53%的受試者中，分別誘發(fā)了對一針及以上疫苗的HLAI類和II類腫瘤多肽的免疫反應。臨床結果研究者評估了19位患者的疾病進展和復發(fā)情況。在對HLAI類腫瘤多肽有反應的七位患者中，有五位患者(71.4%)在整個研究期間沒有出現(xiàn)疾病進展或復發(fā)；而在沒有反應的12名患者里，7位（58.3%）出現(xiàn)了疾病進展或復發(fā)。小結HepaVac-101臨床試驗的結果顯示，IMA970A疫苗與CV8102佐劑相結合，對肝癌患者具有良好的安全性和適度的免疫原性。臨床結果顯示了一定的獲益趨勢，不過還需要進一步評估。這些初步證據(jù)為進一步評估IMA970A疫苗提供了基礎。我們期待這一類癌癥疫苗能被成功開發(fā)，為肝癌治療帶來新的武器。剛剛在線發(fā)表參考文獻：ClinCancerRes.2022Apr14;clincanres.4424.2021.doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-4424.Onlineaheadofprint.PhaseI/IImulticentertrialofanoveltherapeuticcancervaccine,HepaVac-101,forhepatocellularcarcinomaPurpose:Immunotherapyforhepatocellularcarcinoma(HCC)showsconsiderablepromiseinimprovingclinicaloutcomes.HepaVac-101representsasingle-arm,first-in-manPhaseI/IImulticentercancervaccinetrialforHCC(NCT03203005).Itcombinesmulti-peptideantigens(IMA970A)withtheTLR7/8/RIGIagonistCV8102.IMA970Aincludes5HLA-A24and7HLA-A02aswellas4HLA-DRrestrictedpeptidesselectedaftermassspectrometricidentificationinhumanHCCtissuesorcelllines.CV8102isanRNA-basedimmunostimulatorinducingabalancedTh1/Th2immuneresponse.Experimentaldesign:82patientswithveryearlytointermediatestageHCCswereenrolledandscreenedforsuitableHLAhaplotypesand22putonstudytreatment.Thisconsistedinasingleinfusionoflow-dosecyclophosphamidefollowedby9intradermalcoadministrationsofIMA970AandCV8102.Onlypatientswithnodiseaserelapseafterstandardofcaretreatmentswerevaccinated.PrimaryendpointsofHepaVac-101clinicaltrialweresafety,tolerabilityandantigen-specificT-cellresponses.Secondaryorexploratoryendpointsincludedadditionalimmunologicalparametersandsurvivalendpoints.Results:Thevaccinationshowedagoodsafetyprofile.Transientmild-to-moderateinjection-sitereactionswerethemostfrequentIMA970A/CV8102-relatedsideeffects.Immuneresponsesagainst{greaterthanorequalto}1vaccinatedHLAclassItumor-associatedpeptide(TAA)and{greaterthanorequalto}1vaccinatedHLAclassIITAAwererespectivelyinducedin37%and53%ofthevaccinees.Conclusion:ImmunotherapymayprovideagreatimprovementintreatmentoptionsforHCC.HepaVac-101isafirst-in-manclinicalvaccinetrialwithmultiplenovelHLAclassI-andclassII-restrictedTAAsagainstHCC.Theresultsareinitialevidenceforsafetyandimmunogenicityofthevaccine.Furtherclinicalevaluationsarewarranted.