抑郁癥（Major Depressive Disorder, MDD）是一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題，目前全球約有3.5億人為這個(gè)疾病所困擾。根據(jù)我國流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，國人抑郁癥的終身患病率為3.4%，推算我國有抑郁癥患者4760萬。 抑郁癥給患者帶來莫大的痛苦，除了“情緒低、興趣低、精力低”的三主癥之外，還會(huì)影響注意力、記憶力、理解力等，造成工作效率下降，病情嚴(yán)重時(shí)甚至不得不暫時(shí)離開工作崗位，這會(huì)進(jìn)一步給患者帶來經(jīng)濟(jì)和社會(huì)壓力。藥物治療和心理治療對(duì)抑郁癥的療效已被公眾所知曉，但運(yùn)動(dòng)也能治療抑郁癥，對(duì)很多朋友可能還是個(gè)新消息，今天就讓我們一起來了解下。 什么是運(yùn)動(dòng)療法？ 從字面看很簡(jiǎn)單，就是體育鍛煉。我們可以給它下一個(gè)定義：運(yùn)動(dòng)療法指有計(jì)劃、有組織和重復(fù)的身體運(yùn)動(dòng)，以改善或保持身體健康的一個(gè)或多個(gè)組成部分。 運(yùn)動(dòng)療法在國內(nèi)外的指南上均有推薦，例如國家心理健康服務(wù)框架的報(bào)告建議，運(yùn)動(dòng)應(yīng)該被列為抑郁癥患者的一種治療選擇；蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的成人抑郁癥非藥物治療指南中建議，應(yīng)考慮將結(jié)構(gòu)化運(yùn)動(dòng)作為抑郁癥患者的一種治療選擇；英國的《National Institute for Health and Care Excellence（簡(jiǎn)稱NICE）指南》對(duì)運(yùn)動(dòng)療法有很大篇幅的介紹和推薦；我國的《抑郁障礙防治指南（第二版）》上也明確提到運(yùn)動(dòng)療法可以用于治療抑郁癥。 “運(yùn)動(dòng)”是如何治療抑郁的？ 研究顯示，運(yùn)動(dòng)可能通過和抗抑郁藥物一樣的神經(jīng)分子機(jī)制[1, 2]來發(fā)揮作用，包括增加神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，增加5-羥色胺和去甲腎上腺素的可用性[3]，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的重要部分，參與控制應(yīng)激的反應(yīng)，并調(diào)節(jié)許多身體活動(dòng)，如消化、免疫系統(tǒng)、心情和情緒、性行為、能量貯存和消耗等）的活性[4]，以及減少系統(tǒng)性炎癥信號(hào)傳導(dǎo)[5]。這些過程會(huì)影響新神經(jīng)元的發(fā)育，增加神經(jīng)元之間的突觸連接[6, 7]，進(jìn)而調(diào)節(jié)與情緒相關(guān)的神經(jīng)通路，改善抑郁癥狀。運(yùn)動(dòng)真的能當(dāng)“藥”哦！ 什么樣的運(yùn)動(dòng)都能治抑郁嗎？ 想達(dá)到如同藥物的治療效果，運(yùn)動(dòng)是有一定要求的：頻率和強(qiáng)度為每周3次，每次45-60分鐘，持續(xù)至少10-14周。 NICE指南對(duì)不同年齡段的抑郁癥患者給出了詳細(xì)的運(yùn)動(dòng)建議和指導(dǎo)：19-64歲的成年抑郁癥患者應(yīng)該以每天運(yùn)動(dòng)為目標(biāo)。每周活動(dòng)總量至少要達(dá)到中度強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)150分鐘或高強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)75分鐘；每周至少2次進(jìn)行提高肌肉力量的訓(xùn)練；并盡量減少久坐。 中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)包括：健步走、蛙泳、騎自行車、網(wǎng)球雙打、徒步旅行、滑滑板、滑旱冰、打排球、打籃球。 高強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)包括：慢跑或跑步、自由泳、快速騎行或騎車上坡、網(wǎng)球單打、踢足球、跳繩等。力量訓(xùn)練包括：健身器械、使用阻力帶訓(xùn)練、俯臥撐和仰臥起坐、做農(nóng)活、瑜伽等。 運(yùn)動(dòng)療法包括有氧運(yùn)動(dòng)和力量訓(xùn)練兩種類型。有氧運(yùn)動(dòng)可改善心肺功能，力量訓(xùn)練能增加身體力量和協(xié)調(diào)性，兩者結(jié)合能有效提升治療效果。注意運(yùn)動(dòng)前一定要做好熱身等準(zhǔn)備工作，避免運(yùn)動(dòng)不當(dāng)造成意外傷害。 什么抑郁都能治嗎？ 看到這里，朋友們可能會(huì)問，那以后是不是就可以不吃藥不用忍受藥物的副作用了？我們還不能太激動(dòng)。 NICE指南中明確提到運(yùn)動(dòng)療法可用于輕中度抑郁癥的治療，但由于運(yùn)動(dòng)本身及操作過程的復(fù)雜性，運(yùn)動(dòng)作為處方用于抑郁癥治療的研究也有不一致的結(jié)果，因此NICE指南也建議，對(duì)于確診的抑郁癥患者，應(yīng)該謹(jǐn)慎處方運(yùn)動(dòng)療法。所以，為了更好的幫到患者，運(yùn)動(dòng)療法在臨床工作中更多是作為一種補(bǔ)充或聯(lián)合用于抑郁癥的治療。 圖片 運(yùn)動(dòng)不僅能治療抑郁，還能預(yù)防抑郁。因此，建議大家結(jié)合自己的興趣愛好日常動(dòng)起來！日本作家村上春樹熱愛跑步，他說 “有一天，我出于喜歡，開始在馬路上跑步。不拘什么，按照喜歡的方式做喜歡的事”，一跑就跑了幾十年，這是真的熱愛。而明星陳坤衷愛了打坐、瑜伽幾十年……我們每個(gè)人都可以選擇自己喜歡的運(yùn)動(dòng)方式，在運(yùn)動(dòng)中發(fā)現(xiàn)美好，持之以恒。 總之，抑郁癥的治療方法，因地制宜，因人而異，和專業(yè)人員一起選擇適合自己的方式，讓抑郁的陰霾散去，擁抱明澈藍(lán)天！ · References · [1] Russo-Neustadt AA, Beard RC, Huang YM, Cotman CW. Physical activity and antidepressant treatment potentiate the expression of specific brain-derived neurotrophic factor transcripts in the rat hippocampus. Neuroscience. 2000. 101(2): 305-12. [2] Garza AA, Ha TG, Garcia C, Chen MJ, Russo-Neustadt AA. Exercise, antidepressant treatment, and BDNF mRNA expression in the aging brain. Pharmacol Biochem Behav. 2004. 77(2): 209-20. [3] Lin TW, Kuo YM. Exercise benefits brain function: the monoamine connection. Brain Sci. 2013. 3(1): 39-53. [4] Lopresti AL, Hood SD, Drummond PD. A review of lifestyle factors that contribute to important pathways associated with major depression: diet, sleep and exercise. J Affect Disord. 2013. 148(1): 12-27. [5] Mathur N, Pedersen BK. Exercise as a mean to control low-grade systemic inflammation. Mediators Inflamm. 2008. 2008: 109502. [6] Erickson KI, Leckie RL, Weinstein AM. Physical activity, fitness, and gray matter volume. Neurobiol Aging. 2014. 35 Suppl 2: S20-8. [7] Voss MW, Vivar C, Kramer AF, van Praag H. Bridging animal and human models of exercise-induced brain plasticity. Trends Cogn Sci. 2013. 17(10): 525-44.

摘要 流行病學(xué)調(diào)查提示妊娠女性使用抗精神病藥的頻率在不斷增加。然而，孕期服用抗精神病藥的安全性證據(jù)缺乏，孕期能否使用抗精神病藥仍然存有爭(zhēng)議。我國國家藥品監(jiān)督管理局及美國食品藥品監(jiān)督管理局等至今沒有批準(zhǔn)任何抗精神病藥可以在孕期使用，抗精神病藥的胚胎毒性不能排除。目前有限的臨床研究和基礎(chǔ)研究證據(jù)提示孕期服用抗精神病藥可能對(duì)子代遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育具有潛在不良影響。 女性精神分裂癥的發(fā)病年齡高峰一般較男性延遲，常在20?歲以后發(fā)病，而這個(gè)階段恰是婚育年齡［1］。有研究顯示，約有15%的育齡女性罹患精神疾病，其中10%~13%的胎兒暴露于精神藥物下［2］。近十年來，隨著精神疾病院外治療以及抗精神病藥適應(yīng)證的擴(kuò)大、超說明書用藥的增加，孕期抗精神病藥的使用，特別是第2代抗精神病藥的使用顯著增加［3］。調(diào)查提示目前孕期最常用的抗精神病藥為喹硫平，其次為阿立哌唑［4］。雖然目前有限的證據(jù)提示第2代抗精神病藥不會(huì)產(chǎn)生明顯的致畸作用，但是人們?cè)絹碓疥P(guān)注孕期使用抗精神病藥是否會(huì)對(duì)子代的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生遠(yuǎn)期影響。由于缺少追蹤時(shí)間較長(zhǎng)、評(píng)估細(xì)致的前瞻性隨訪臨床研究，這一方面的證據(jù)尤其缺乏。另一方面，目前針對(duì)此方面的臨床前研究也非常少。所以，孕期使用抗精神病藥是否會(huì)影響子代的神經(jīng)發(fā)育尚無定論。我們將對(duì)目前此方面的臨床和臨床前研究結(jié)果進(jìn)行綜述。 一、孕期暴露抗精神病藥影響子代遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的理論依據(jù) 抗精神病藥的主要作用機(jī)制是對(duì)多巴胺和5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)受體的調(diào)控作用，根據(jù)藥理作用的不同，可以分為第1代和第2代抗精神病藥兩大類。第1代抗精神病藥主要藥理特征是對(duì)皮質(zhì)和紋狀體腦區(qū)的多巴胺 D2 受體有很強(qiáng)的阻斷作用。第2代抗精神病藥，是對(duì)5-羥色胺受體的結(jié)合力超過了對(duì)多巴胺 D2 受體的親和力。研究發(fā)現(xiàn)這些抗精神病藥均可較快地通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)循環(huán)（通過率比較：奧氮平>氟哌啶醇>利培酮>喹硫平)［5］，而且在胎兒血液中未結(jié)合的游離藥物所占比例較高，使得藥物更容易進(jìn)入大腦。此外，孕早期胎兒各器官尚未發(fā)育健全，功能還不完善或者沒有功能，不能很好地對(duì)藥物進(jìn)行分解代謝，藥物及其代謝產(chǎn)物容易在體內(nèi)蓄積，影響各個(gè)器官的發(fā)育［6］。因此在孕期使用抗精神病藥有可能對(duì)胎兒造成一定的暴露風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能對(duì)胎兒大腦發(fā)育產(chǎn)生長(zhǎng)期影響。 從妊娠期到出生后早期是人類大腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，在這一階段大腦的發(fā)育速度最快，包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞大量發(fā)育、軸突髓鞘逐漸形成、突觸發(fā)生也非常迅速、神經(jīng)元的數(shù)量接近于成年水平等［7］。抗精神病藥作用的多種神經(jīng)遞質(zhì)也在大腦發(fā)育早期出現(xiàn)，在人類妊娠期第6~8周以及嚙齒類動(dòng)物第10~15天就可以檢測(cè)到多巴胺能及5-羥色胺能神經(jīng)元［8］。這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)除了參與神經(jīng)傳遞之外，在大腦發(fā)育過程中還扮演非常重要的角色。它們既可以與生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子相互協(xié)同，影響神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生和成熟, 也可以調(diào)節(jié)神經(jīng)干細(xì)胞、成神經(jīng)細(xì)胞、成神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的遷移和誘導(dǎo)分化［9, 10］；同時(shí)，還可作為營養(yǎng)因子調(diào)節(jié)在大腦發(fā)育特定階段發(fā)生的凋亡過程［11］。此外，多巴胺能及5-羥色胺能神經(jīng)元及相關(guān)受體在腦內(nèi)廣泛分布，包括與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)的海馬、與獎(jiǎng)賞行為相關(guān)的伏隔核、紋狀體以及與執(zhí)行功能相關(guān)的前額葉皮質(zhì)等［12］。在這些中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，多巴胺能和5-羥色胺能神經(jīng)元發(fā)揮著重要的功能，它們參與到情緒情感的調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)記憶的調(diào)節(jié)、物質(zhì)成癮以及睡眠調(diào)控等［13］。 由此推斷，在胚胎期（大腦發(fā)育關(guān)鍵期）給予抗精神病藥后可能通過干擾子代多巴胺及5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的發(fā)育，而引起本系統(tǒng)或其他相互作用系統(tǒng)的代償性反應(yīng)，進(jìn)而對(duì)子代的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生不良影響。目前，在基礎(chǔ)和臨床研究方面都發(fā)現(xiàn)了一些證據(jù)。 二、孕期服用抗精神病藥影響子代遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的臨床研究證據(jù) 由于圍產(chǎn)期倫理問題，在孕婦中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)幾乎不可能?，F(xiàn)在少量的人類研究證據(jù)大多來自于臨床病例報(bào)告和回顧性分析，只有極少數(shù)的前瞻性研究可供參考。 1.臨床病例報(bào)告和回顧性分析： 多數(shù)的病例報(bào)告和回顧性分析均認(rèn)為孕期暴露第1代和第2代抗精神病藥均不會(huì)影響子代的遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育［14, 15］，任麗平等［16］曾報(bào)道1?例孕期服用第2代抗精神病藥奧氮平、利培酮和喹硫平的患者，隨訪其孩子至6?歲未發(fā)現(xiàn)有明顯異常。然而也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)孕期暴露第2代抗精神病藥可以引起子代神經(jīng)發(fā)育延遲或缺陷。有報(bào)告發(fā)現(xiàn)孕期服用奧氮平、氯氮平和利培酮可以引起子代言語、運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲，這種異常最晚可持續(xù)到5?歲［17, 18］。然而，由于目前并無統(tǒng)一的神經(jīng)發(fā)育評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)病例的評(píng)估實(shí)際上存在差異［19］。 來自丹麥的研究納入了13 983?名母親曾在孕期服用精神藥物（包括抗癲癇藥、抗帕金森藥、精神阻斷劑、精神興奮劑以及其他作用于中樞的藥物）的6~19?歲的孩子，如果孩子“需要進(jìn)行特殊教育”“進(jìn)入特殊學(xué)校學(xué)習(xí)”“出現(xiàn)精神障礙”“錯(cuò)過期末測(cè)試”“平均績(jī)點(diǎn)顯著低于全國平均水平”，則被認(rèn)為其認(rèn)知發(fā)育受損，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 887?名母親在孕期服用精神阻斷劑（尤其是抗精神病藥和鎮(zhèn)靜劑）的孩子需要進(jìn)行特殊教育、進(jìn)入特殊學(xué)校學(xué)習(xí)、出現(xiàn)精神障礙及錯(cuò)過期末測(cè)試的風(fēng)險(xiǎn)更高，與服用抗精神病藥的妊娠階段沒有關(guān)系［20］。 2. 前瞻性研究： 由于病例報(bào)告和回顧性分析存在樣本量小、回顧性偏倚、相關(guān)信息缺失等混雜因素，可能會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚，因此需要開展證據(jù)等級(jí)更高的前瞻性研究。目前只有極少數(shù)的前瞻性研究結(jié)果可供參考。對(duì)22?例孕期服用抗精神病藥（包括氟哌啶醇、阿立哌唑、喹硫平、奧氮平、利培酮和齊拉西酮）的母親所生育的兒童進(jìn)行的前瞻性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，孕期暴露抗精神病藥的6?月齡嬰兒在一項(xiàng)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)試中得分顯著低于健康對(duì)照組嬰兒（RR=3.67）［21］。對(duì)76?例母親孕期服用第2代抗精神病藥（包括氯氮平、利培酮、奧氮平、舒必利以及喹硫平）所生育的嬰兒進(jìn)行的前瞻性研究顯示，藥物暴露組2?月齡嬰兒的認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)、社會(huì)情感和適應(yīng)性行為發(fā)育均落后于對(duì)照組，然而，在12?月齡時(shí)，這種差異性消失［22］。氯氮平暴露組嬰兒相比于利培酮、奧氮平和喹硫平組在2?月齡和6?月齡出現(xiàn)適應(yīng)性行為的早期發(fā)育延遲，而在認(rèn)知、語言、運(yùn)動(dòng)及社會(huì)情感等方面在2?、6?和12?月齡均無顯著差異［23］。 3. Meta 分析： Poels等［24］對(duì)孕期服用抗精神病藥引起兒童神經(jīng)運(yùn)動(dòng)缺陷的臨床研究的Meta分析顯示，孕期服用抗精神病藥引起6?月齡兒童神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育延遲的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)值為1.63，即母親在孕期服用抗精神病藥，其孩子在出生6?個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)缺陷的風(fēng)險(xiǎn)增加63%。隨后，他們利用Meta回歸分析隨機(jī)效應(yīng)模型探討孕期服用抗精神病藥對(duì)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育的遠(yuǎn)期影響，回歸系數(shù)的方向提示隨著時(shí)間的推移，孕期暴露抗精神病藥引起神經(jīng)運(yùn)動(dòng)缺陷的效應(yīng)會(huì)減弱。 現(xiàn)有的臨床證據(jù)雖然不能充分證實(shí)孕期服用抗精神病藥會(huì)對(duì)子代產(chǎn)生遠(yuǎn)期不良影響，但部分研究提示孕期服用抗精神病藥可引起子代出現(xiàn)短期神經(jīng)發(fā)育延遲，以及較健康兒童表現(xiàn)出認(rèn)知缺陷及學(xué)習(xí)困難等。此外，母親的精神疾病狀態(tài)及嚴(yán)重程度是研究宮內(nèi)暴露抗精神病藥對(duì)子代發(fā)育影響最主要的干擾因素，但是只有極少數(shù)臨床研究在做數(shù)據(jù)分析時(shí)，對(duì)母親精神疾病進(jìn)行了適當(dāng)控制。而且母親懷孕年齡、是否存在先天畸形、是否為早產(chǎn)兒、孕期是否吸煙和喝酒等因素均會(huì)影響子代神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，而目前的臨床研究基本未排除這些混雜因素。因此，為了進(jìn)一步了解孕期使用抗精神病藥對(duì)人類子代神經(jīng)發(fā)育的遠(yuǎn)期影響，我們還需要更多高質(zhì)量的前瞻研究和更長(zhǎng)時(shí)間的追蹤隨訪觀察。 三、孕期服用抗精神病藥影響子代遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的臨床前研究證據(jù) 與臨床研究相比，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的優(yōu)勢(shì)在于能夠嚴(yán)格控制藥物暴露的劑量和時(shí)間，能夠設(shè)置隨機(jī)對(duì)照組。因此，為了解抗精神病藥的胚胎毒性和作用機(jī)制，進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究非常有必要。自抗精神病藥在20世紀(jì)50?年代問世以來，就有研究者開展這方面的基礎(chǔ)研究?，F(xiàn)有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，出生前或出生后早期（相當(dāng)于人類妊娠中晚期）暴露于抗精神病藥，可以引起子代神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)育異常和相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙［25, 26］。 1. 對(duì)孕鼠及子代體重的影響： 絕大多數(shù)研究均發(fā)現(xiàn)孕期暴露第1代和第2代抗精神病藥對(duì)孕鼠的進(jìn)食量及體重改變無影響，但其子代體重則出現(xiàn)顯著減輕，而且這種效應(yīng)可以從胚胎期一直持續(xù)到成年期［25,27］。此外，也有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)孕期暴露抗精神病藥對(duì)子代體重的影響存在雌雄差異，即可以降低雌性子代體重而對(duì)雄性子代無影響，這可能與抗精神病藥可以導(dǎo)致雌性子代性成熟延遲有關(guān)［28］。 2. 對(duì)焦慮樣行為及認(rèn)知功能的影響: 孕期暴露抗精神病藥對(duì)子代行為表型的影響主要集中于焦慮樣行為以及認(rèn)知行為的研究。目前，孕期給予抗精神病藥對(duì)子代焦慮水平影響的研究結(jié)果尚不一致［29, 30］。絕大多數(shù)對(duì)于認(rèn)知行為的研究結(jié)果均提示孕期暴露第1代和第2代抗精神病藥可以顯著破壞子代成年期的認(rèn)知功能，但不同的抗精神病藥間存在差異。有研究顯示孕期暴露利培酮可以破壞子代的空間學(xué)習(xí)記憶能力［25, 26］；而Zuo等［29］的研究顯示利培酮組大鼠未表現(xiàn)出學(xué)習(xí)記憶損害，舒必利組的視覺線索工作記憶顯著受損。此外，對(duì)喹硫平的研究均發(fā)現(xiàn)明顯的破壞作用，而孕期給予奧氮平對(duì)子代空間學(xué)習(xí)記憶能力無影響［31］。 3.可能機(jī)制的研究: 現(xiàn)有的研究多集中在現(xiàn)象學(xué)，缺乏機(jī)制方面的深入研究。早期的研究試圖從抗精神病藥的藥理學(xué)特性出發(fā)探討孕期給予抗精神病藥產(chǎn)生遠(yuǎn)期不良影響的可能機(jī)制，而這部分研究也多集中于第1代抗精神病藥對(duì)多巴胺系統(tǒng)的影響。研究發(fā)現(xiàn)宮內(nèi)暴露氟哌啶醇能夠破壞子代多巴胺系統(tǒng)的正常發(fā)育，包括多巴胺受體密度下調(diào)及功能減弱、對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑和拮抗劑的反應(yīng)改變、活化多巴胺神經(jīng)元的數(shù)目減少［32, 33］。此外，本課題組也發(fā)現(xiàn)對(duì)小鼠孕期暴露氟哌啶醇可以顯著破壞成年雄性子代海馬齒狀回神經(jīng)元生成及海馬齒狀回顆粒細(xì)胞結(jié)構(gòu)［26］。 雖然第2代抗精神病藥目前已成為臨床一線用藥，但是相伴隨的孕期用藥對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育影響的機(jī)制研究仍很少。Singh等［25,34］發(fā)現(xiàn)孕期暴露利培酮與喹硫平可以引起子代胎腦多個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)毒性改變，包括新皮質(zhì)和海馬的厚度降低、紋狀體和脈絡(luò)叢的體積減小、細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂以及凋亡相關(guān)的神經(jīng)退行性病變。本課題組發(fā)現(xiàn)，小鼠孕期暴露利培酮可以導(dǎo)致成年雄性子代海馬齒狀回神經(jīng)元生成受到抑制，海馬齒狀回顆粒細(xì)胞的樹突長(zhǎng)度縮短，復(fù)雜性降低［26］。近期，有研究發(fā)現(xiàn)孕期阿立哌唑暴露與7-脫氫膽固醇還原酶突變相互作用進(jìn)而改變胚胎神經(jīng)發(fā)育［35］。相比于臨床研究，臨床前研究得到了更多明確的神經(jīng)發(fā)育缺陷結(jié)果。雖然基礎(chǔ)研究的結(jié)果不能直接外推到臨床，但是高質(zhì)量的基礎(chǔ)研究會(huì)在機(jī)制方面做出更深入的探索，會(huì)為臨床用藥的選擇提供更多的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。 四、結(jié)論及展望 理論上講，抗精神病藥可能會(huì)對(duì)發(fā)育期的胎兒或嬰兒產(chǎn)生一定的影響，主要是由于其作用的多巴胺和5-羥色胺在大腦發(fā)育的過程中發(fā)揮著重要的作用。目前在一些臨床和基礎(chǔ)研究中均發(fā)現(xiàn)孕期暴露抗精神病藥可引起子代遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育及相關(guān)功能異常。因此，在臨床決策時(shí)必須警惕抗精神病藥潛在的胚胎毒性。然而，在臨床實(shí)踐中，如果中斷藥物治療，疾病復(fù)發(fā)的可能性會(huì)大大增加，精神病性障礙對(duì)孕婦及胎兒也有較大的不良影響，這就需要醫(yī)生權(quán)衡利弊，在確保孕婦和胎兒安全的情況下，盡量減少與藥物暴露相關(guān)的胎兒發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)。此外，臨床醫(yī)生和研究者們需要加大力度開展孕期給予抗精神病藥對(duì)子代神經(jīng)發(fā)育影響的臨床研究、基礎(chǔ)研究及轉(zhuǎn)化研究，期望今后能夠發(fā)現(xiàn)更多證據(jù)等級(jí)較高的結(jié)果和探明其機(jī)制，從而來幫助臨床決策。