家長：親愛的爸爸媽媽們，麻醉對(duì)嬰幼兒大腦的影響一直是大家關(guān)注的熱點(diǎn)，那么我們來聽聽小兒麻醉醫(yī)生是怎么說的。舒醫(yī)生：大家好，我是復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院麻醉科的舒醫(yī)生，今天我來解答家長們最關(guān)心的問題。家長：嬰幼兒尤其是新生兒能感知疼痛嗎？可以不用麻醉嗎？舒醫(yī)生：疼痛是主觀的，嬰幼兒，即使是新生兒，也是可以感知疼痛并對(duì)疼痛產(chǎn)生一系列的生理反應(yīng)；童年時(shí)期的不良記憶會(huì)影響患兒今后的生活，如果沒有麻醉和鎮(zhèn)靜，手術(shù)和臨床診療操作的痛苦經(jīng)歷和記憶會(huì)延續(xù)終生，造成患兒的社會(huì)、心理問題，如暴力傾向等。家長：是選擇全麻還是半麻？是不是半麻比全麻更安全？舒醫(yī)生：全身麻醉指使用靜脈或吸入全身麻醉藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使患兒意識(shí)消失、全身無痛、記憶力暫時(shí)可逆性消失的一種麻醉方式。常需要輔助氣管插管、輔助通氣等操作。部位麻醉包括局部麻醉、神經(jīng)阻滯麻醉和椎管內(nèi)麻醉，也被俗稱為“半麻”，主要是局部鎮(zhèn)痛。兒科患者通常不會(huì)像成人一樣配合麻醉手術(shù)，全麻是必需的，同時(shí)可以根據(jù)手術(shù)部位鎮(zhèn)痛的需要可以選擇部位麻醉作為輔助。家長：麻醉針是打在手上還是背上？舒醫(yī)生：小兒麻醉給藥途徑多樣，剛才講到全麻藥通常有靜脈和吸入兩種，但是開放靜脈有時(shí)是比較困難的，尤其是新生兒和嬰兒，血管都很細(xì)，所以也可以采用面罩吸入麻醉藥。局麻藥都是打在在神經(jīng)周圍的，椎管內(nèi)麻醉是需要打在背上的。家長：全麻手術(shù)會(huì)讓孩子變傻嗎？舒醫(yī)生：正規(guī)的麻醉操作不會(huì)對(duì)兒童智力造成不良影響，對(duì)短期記憶力可能會(huì)有影響，但不影響長期記憶力和智力發(fā)育。3歲之前是人類大腦飛速發(fā)育的黃金時(shí)期，若在3歲之前多次接受麻醉和手術(shù)，對(duì)大腦造成影響的可能性會(huì)增加。因此建議擇期手術(shù)盡量選擇在孩子3歲后進(jìn)行。家長：麻醉時(shí)，身體到底經(jīng)歷了什么？舒醫(yī)生：全麻過程中，整個(gè)人好像是安靜的睡著了，什么也不知道，但是身體卻發(fā)生著不可思議的變化。整個(gè)大腦中樞神經(jīng)沒有了反應(yīng)，自主呼吸不存在，心率變得緩慢，手術(shù)對(duì)身體來說也是很大的打擊，在麻醉藥慢慢代謝以后，才會(huì)慢慢的醒過來，在這個(gè)過程中，麻醉安全是非常重要的。比如手術(shù)中大出血，如果沒有及時(shí)處理，可導(dǎo)致血壓降低，腦部缺氧，最后導(dǎo)致植物人或者死亡，麻醉醫(yī)生的責(zé)任就是要保障術(shù)中的生命安全。家長：如果手術(shù)難以避免，有什么方法可以降低麻醉對(duì)孩子造成的不良影響？舒醫(yī)生：大部分麻醉藥物屬于“管制藥品”。雖然目前有好些藥物在上市前未進(jìn)行兒科臨床實(shí)驗(yàn)，但在成人臨床使用的絕大部分鎮(zhèn)靜和（或）麻醉藥物均已應(yīng)用于小兒鎮(zhèn)靜和（或）麻醉，其安全性類似于成人。不僅需要麻醉醫(yī)生做好充分的術(shù)前評(píng)估，優(yōu)化麻醉方法，還需要家長積極的配合，不能隱瞞病情，比如藥物過敏史、特殊疾病史等，做好術(shù)前禁食等。要點(diǎn)：1.嬰幼兒，即使是新生兒，也是可以感知疼痛并對(duì)疼痛產(chǎn)生一系列的生理反應(yīng)。2.兒科患者通常不會(huì)像成人一樣配合麻醉手術(shù)，全麻是必需的，同時(shí)可以根據(jù)手術(shù)部位鎮(zhèn)痛的需要可以選擇部位麻醉作為輔助。3. 正規(guī)的麻醉操作不會(huì)對(duì)兒童智力造成不良影響，在3歲之前多次接受麻醉和手術(shù)，對(duì)大腦造成影響的可能性會(huì)增加。因此建議擇期手術(shù)盡量選擇在孩子3歲后進(jìn)行。4.家長應(yīng)積極配合，不能隱瞞病情，做好術(shù)前禁食，才能保證手術(shù)順利進(jìn)行。本文系舒仕瑜醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。

摘要 創(chuàng)傷后發(fā)生炎癥反應(yīng)以促進(jìn)損傷恢復(fù)，反映了天然免疫的活化。Toll樣受體家族（TLRs）不僅能識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs），近來發(fā)現(xiàn)某些成員，尤其是TLR4對(duì)于無菌性損傷后釋放的眾多內(nèi)源性分子即損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）也有反應(yīng)。通過基因突變或敲除動(dòng)物證實(shí)，在局部損傷、失血性休克（HS）、股骨骨折等模型中，TLRs在局部炎癥反應(yīng)、遠(yuǎn)隔器官損害、全身炎癥反應(yīng)中也有重要作用。通過研究TLRs，對(duì)于深入理解創(chuàng)傷后局部及全身炎癥反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展動(dòng)態(tài)過程具有重要意義，有助于闡釋創(chuàng)傷后并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)理，甚至可能尋找到調(diào)節(jié)創(chuàng)傷早期炎癥反應(yīng)的治療靶點(diǎn)。關(guān)鍵詞 創(chuàng)傷；炎癥反應(yīng)；Toll樣受體；天然免疫感染后可引起炎癥反應(yīng)，非感染情況下組織損傷（如創(chuàng)傷、手術(shù)等）也可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，它們具有許多相似的特點(diǎn)[1]。天然免疫的作用一直備受重視，它是針對(duì)感染或損傷的第一道防線，能很快啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，且是引起適應(yīng)性免疫的前提條件。盡管后者也具有重要作用，但其特異反應(yīng)一般需要幾天才能達(dá)到最大效應(yīng)。嚴(yán)重創(chuàng)傷后由于組織損傷產(chǎn)生大量包括細(xì)胞因子在內(nèi)的炎癥介質(zhì)以促進(jìn)損傷恢復(fù)，如果反應(yīng)過強(qiáng)即可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）,由于繼發(fā)代償性抗炎反應(yīng)（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS），T細(xì)胞分泌大量抗炎介質(zhì)以調(diào)節(jié)較強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，引發(fā)了免疫功能抑制，機(jī)體容易發(fā)生院內(nèi)感染、條件性感染，嚴(yán)重者再次發(fā)生SIRS、MODS?？傊?，天然免疫在創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)發(fā)生、發(fā)展的動(dòng)態(tài)過程中具有重要作用。目前對(duì)于病原體活化天然免疫取得的最重要研究進(jìn)展就是發(fā)現(xiàn)了Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR），近來，發(fā)現(xiàn)某些TLRs，特別是TLR4，對(duì)于應(yīng)激、損傷的組織釋放的內(nèi)源性分子也有反應(yīng)[2]，進(jìn)化上保守的TLRs可能在創(chuàng)傷后天然免疫中也發(fā)揮重要作用。一、PAMPs、DAMPs及TLRs病原體入侵機(jī)體時(shí)，依靠模式識(shí)別受體發(fā)揮防御作用，如作為天然免疫主要開關(guān)的TLRs。TLRs盡管結(jié)構(gòu)相似，但是不同的受體能識(shí)別不同的病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs），在針對(duì)病原體(細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等)感染中扮演了關(guān)鍵角色。目前至少發(fā)現(xiàn)了13種TLRs，TLR4、TLR2是其中兩種重要的受體。TLR4形成同二聚體，常僅以LPS為配體，其功能缺陷時(shí)容易發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥；TLR2常與TLR1或TLR6形成異二聚體，這可能與它能識(shí)別G+等在內(nèi)的較多病原生物有關(guān)，TLR2缺陷小鼠時(shí)容易發(fā)生金黃色葡萄球菌、博氏疏螺旋體、鏈球菌、牛分歧桿菌等感染。除了TLR3，TLRs 與其相應(yīng)配體結(jié)合后，均能通過MyD88等接頭分子最終導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活化及炎癥相關(guān)基因表達(dá)。盡管不同TLRs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相似，但是它們引起反應(yīng)的能力并不一樣。例如，活化的巨噬細(xì)胞通過TLR4途徑能產(chǎn)生較TLR2活化后更高水平的IL-1β、IL-12、IFN-γ及NO。在細(xì)胞內(nèi)除了TLR3、TLR7/TLR8、TLR9外，近來，還發(fā)現(xiàn)了非TLRs的PPRs，它們可與TLRs相互作用。如NOD（核苷酸結(jié)合寡聚域）分子Nod1、Nod2，能識(shí)別細(xì)菌進(jìn)入胞內(nèi)后形成的粘肽，也導(dǎo)致NF-κB活化，可與TLRs發(fā)生協(xié)同作用；另外， Naips（Nod樣受體家族凋亡抑制蛋白）、Nalps (NACHT-, LRR-, and pyrin domain–containing proteins) 能識(shí)別細(xì)菌及其它微生物，它們控制了IL-1前體成熟的過程，與TLRs共同作用導(dǎo)致更多IL-1產(chǎn)生。TLRs主要分布于介導(dǎo)天然免疫的細(xì)胞，此外，在許多實(shí)質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞也發(fā)現(xiàn)了TLRs的表達(dá)，說明能識(shí)別較多的配體并具有廣泛的作用。除了能識(shí)別PAMPs外， TLRs還能識(shí)別許多內(nèi)源性分子，在組織損傷和創(chuàng)傷后，以上物質(zhì)可通過壞死細(xì)胞產(chǎn)生、應(yīng)激細(xì)胞分泌、和/或細(xì)胞外基質(zhì)降解，最終被釋放，稱為損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）。（一）高遷移率族蛋白1（high mobility group box 1,HMGB1） 作為結(jié)合DNA的小分子蛋白，存在于絕大部分真核細(xì)胞胞核，在膿毒癥時(shí)較晚釋放，但在創(chuàng)傷后早期即能釋放。HMGB1在細(xì)胞死亡時(shí)可能由細(xì)胞被動(dòng)釋放，然而，針對(duì)應(yīng)激原的反應(yīng)卻是主動(dòng)由胞核釋放至胞外。HMGB1能結(jié)合TLR4/MD-2復(fù)合物,并通過活化MyD88依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用，導(dǎo)致NF-κB活化及促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生。最近研究發(fā)現(xiàn)，高度純化的HMGB1的細(xì)胞因子樣活性較低，由于能與多種分子如細(xì)菌物質(zhì)、DNA、磷脂等結(jié)合，因此，創(chuàng)傷后炎癥反應(yīng)本質(zhì)上并不是僅通過HMGB1而是它同釋放的其它內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合后引起的。（二）熱休克蛋白(heat shock protein，HSP) HSP60可在細(xì)胞壞死后釋放或應(yīng)激時(shí)易位至胞膜，Ohashi等（2000）發(fā)現(xiàn)，它通過TLR4介導(dǎo)能刺激巨噬細(xì)胞分泌TNF，并合成NO。人HSP60能刺激單核細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，但是TLR4抗體能阻斷其作用。然而，將低劑量的Gp96（HSP家族中的成員）與LPS進(jìn)行前孵化，盡管它們?cè)诟髯詽舛认露疾荒芑罨?xì)胞，但是一起作用時(shí)卻能加強(qiáng)炎癥反應(yīng)，這說明HSP可能加強(qiáng)TLR的病原體配體的作用。（三）纖維蛋白原 它能刺激單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞系分泌趨化因子MCP-1，但是刺激TLR4缺陷細(xì)胞時(shí)，趨化因子分泌減少。(四)硫酸乙酰肝素 它刺激樹突細(xì)胞后使其逐漸成熟，但是在沒有TLR4功能的細(xì)胞卻沒有效果。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小鼠注射可溶性硫酸乙酰肝素后出現(xiàn)了TLR4介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)。注射彈性蛋白酶能動(dòng)員組織中的肝素，也可導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)。（五）透明質(zhì)烷碎片 作為在細(xì)胞外基質(zhì)的一種氨基葡聚糖，也能通過TLR4活化樹突細(xì)胞，還能上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥介質(zhì)表達(dá)并促進(jìn)IL-8的釋放。在體給予透明質(zhì)烷碎片能增加MIP-2和角質(zhì)細(xì)胞衍生的趨化因子循環(huán)水平。通過TLR4缺陷小鼠和給予封閉性抗體研究證實(shí)，透明質(zhì)烷的作用是TLR4介導(dǎo)的。識(shí)別無菌性損傷后釋放的透明質(zhì)烷需要TLR4、 MD-2及CD44組成的受體復(fù)合物，與識(shí)別LPS的不完全一樣。（六）其它 最近發(fā)現(xiàn)在中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞胞漿富含兩種蛋白：Mrp8(S100A8)和 Mrp14 (S100A9)，也是TLR4的內(nèi)源性活化劑。另外，尿酸也可能是內(nèi)源性配體。此外，壞死細(xì)胞也可通過TLR２導(dǎo)致NF-κB活化，引起炎癥反應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)。TLR2、TLR9也能識(shí)別HMGB1。核酸還是TLRs的激動(dòng)劑，TLR3能與內(nèi)源性mRNA相互作用，TLR9配體包括宿主染色質(zhì)。最近發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物核酸以免疫復(fù)合物或核內(nèi)小分子核糖核蛋白形式可能分別作為TLR9及TLR7/TLR8的內(nèi)源性配體。由于離體細(xì)胞研究時(shí)容易發(fā)生細(xì)菌污染，到底以上內(nèi)源性分子是否是TLRs的配體還有待于在體研究證實(shí)。二、TLRs與創(chuàng)傷局部炎癥反應(yīng) 在心、腎及肝等缺血/再灌注（I/R）損傷中，TLR4基因突變動(dòng)物器官損傷及炎癥反應(yīng)均減輕。但是，在肝I/R損傷中TLR2敲除動(dòng)物損傷并未減輕，說明TLR4可能在其中起主要作用。通過過繼性骨髓移植產(chǎn)生的TLR4嵌合子小鼠研究發(fā)現(xiàn)，盡管肝細(xì)胞及非實(shí)質(zhì)細(xì)胞均表達(dá)功能性TLR4，但是主要由Kupffer細(xì)胞，可能還有樹突細(xì)胞參與感知無菌性肝I/R損傷。在切口傷修復(fù)模型中，TLR4基因突變鼠早期TNF水平降低，并對(duì)傷口愈合有影響，這說明TLR4至少與皮膚損傷引起的早期炎癥反應(yīng)有關(guān)。鈍性胸部創(chuàng)傷后，肺臟表現(xiàn)為急性非感染性炎癥反應(yīng)，TLR2基因敲除鼠肺水腫及中性粒細(xì)胞浸潤減輕，與趨化因子CXC配體1水平降低有關(guān)。肺挫傷后能釋放TLR2的配體（如透明質(zhì)烷），TLR2參與了上述肺損傷局部反應(yīng)[3]。進(jìn)一步研究證實(shí)，肺挫傷后TLR4（或MyD88)基因敲除鼠不但局部炎性損害減輕，且循環(huán)中IL-6、CXC配體1水平降低，說明TLR4可能具有更重要的作用[4]。局部組織損傷后，可能主要通過固有天然免疫細(xì)胞TLRs識(shí)別內(nèi)源性物質(zhì)，最終產(chǎn)生了細(xì)胞因子、趨化因子等，后者促進(jìn)更多中性粒細(xì)胞趨化至損傷部位。由于內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損害，局部組織貯存及臨時(shí)產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)可能通過內(nèi)皮屏障進(jìn)入循環(huán)，是產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)的重要來源?？傊?，TLRs，尤其是TLR4，后者稱為感知組織損傷的“哨兵”，在損傷引起的局部炎癥反應(yīng)中具有重要作用，由此對(duì)于炎癥反應(yīng)的復(fù)雜過程有了更深刻的認(rèn)識(shí)。三、TLRs在創(chuàng)傷后全身炎癥反應(yīng)的作用DeMaria等最早（1993）發(fā)現(xiàn)，對(duì)LPS具有耐受性的TLR4基因突變小鼠（C3H/HeJ）失血性休克（HS）后損傷減輕，即 TNF水平明顯降低，存活率提高。以TNF抗體預(yù)處理后盡管血清TNF并未增加，但卻沒有提高存活率。遺憾的是，當(dāng)時(shí)認(rèn)為TLR4突變小鼠的結(jié)局改善與HS時(shí)細(xì)菌易位有關(guān)，事實(shí)上對(duì)于后者在HS、創(chuàng)傷后早期炎癥反應(yīng)中的作用，許多研究已提出了質(zhì)疑，但是以上研究提供了創(chuàng)傷同LPS引起的炎癥反應(yīng)均與TLR4相關(guān)的線索。HS復(fù)蘇后TLR4突變小鼠IL-6、IL-10循環(huán)水平較TLR4野生型小鼠明顯降低[5]，在TLR4敲除小鼠也觀察到相似變化，表明TLR4介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在休克復(fù)蘇后全身細(xì)胞因子的釋放中具有重要作用。此外，HS后TLR4突變小鼠肝臟NF-κB活化減輕，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平降低，但是，TLR2和CD14基因敲除小鼠肝細(xì)胞損傷并未減輕，說明TLR4起主要的作用，CD14可能在外源性、內(nèi)源性配體引起的TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用是不一樣的。TLR4在單純組織損傷中也具有作用。研究發(fā)現(xiàn)，TLR4突變小鼠骨折（維持平均動(dòng)脈壓60mmHg以上）6h后，血清IL-6、IL-10水平降低，且肝NF-κB活化減輕，然而CD14敲除小鼠并未減輕全身炎癥反應(yīng)[6]。以上研究有力證明，TLR4能識(shí)別外周無菌性局部組織創(chuàng)傷及遠(yuǎn)隔器官（肝、腸）損傷釋放的產(chǎn)物，并啟動(dòng)全身炎癥反應(yīng)，且其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能不需要CD14。進(jìn)一步通過嵌合子小鼠研究發(fā)現(xiàn)，在HS或股骨骨折模型中髓源性細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞TLR4共同參與了全身炎癥反應(yīng)及遠(yuǎn)隔器官損害[7]。在HS中，實(shí)質(zhì)細(xì)胞TLR4及造血細(xì)胞TLR4分別在引起較高細(xì)胞因子循環(huán)水平及肝臟炎癥反應(yīng)中起主要作用。四、創(chuàng)傷后TLRs的表達(dá)、反應(yīng)性變化已經(jīng)知道，TLRs激動(dòng)劑的在耐受或交叉耐受現(xiàn)象與TLRs的表達(dá)及反應(yīng)性有關(guān)。創(chuàng)傷后巨噬細(xì)胞對(duì)LPS反應(yīng)性常發(fā)生變化，在早期常降低，如開腹術(shù)、股骨骨折、肺挫傷，但在嚴(yán)重創(chuàng)傷（如燒傷）時(shí)也可能增加，說明創(chuàng)傷能調(diào)節(jié)、影響TLR的表達(dá)及反應(yīng)性。TLRs的表達(dá)水平與其對(duì)配體的敏感性有關(guān)，也與其最終導(dǎo)致的反應(yīng)性具有密切聯(lián)系，但是TLRs的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)還與許多調(diào)節(jié)因素有關(guān)，所以TLRs的表達(dá)與其反應(yīng)性的變化有時(shí)并不一定一致。手術(shù)創(chuàng)傷后外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）TLR2、TLR4于術(shù)后表達(dá)均降低，且其反應(yīng)性早期也降低。小鼠燙傷后，原以為象內(nèi)毒素耐受一樣，TLR4和TLR2反應(yīng)性會(huì)降低，事實(shí)上，盡管3h時(shí)未發(fā)生變化，但是1d后脾細(xì)胞TLR2、TLR4反應(yīng)卻增加，7d后反應(yīng)性增加更明顯，表現(xiàn)為在各自的配體刺激下，促炎細(xì)胞因子（IL-1β,IL-6，TNF-α）產(chǎn)生增加。胞內(nèi)細(xì)胞因子染色證實(shí)巨噬細(xì)胞及樹突細(xì)胞是反應(yīng)性增加時(shí)的細(xì)胞因子來源，但是整個(gè)過程中脾細(xì)胞的TLR2、TLR4表達(dá)并未增加。嚴(yán)重創(chuàng)傷可能通過加強(qiáng)天然免疫控制損傷而具有保護(hù)機(jī)體的作用，但與此同時(shí)小鼠燙傷后注射LPS，其組織水平（肺、肝、脾、血漿）TLR4反應(yīng)性也增加。此外，休克時(shí)的氧化應(yīng)激能通過招募TLR4于細(xì)胞表面而預(yù)激固有的組織巨噬細(xì)胞，HS后TLR4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活化還能上調(diào)其它TLRs，如肺泡巨噬細(xì)胞TLR2表達(dá)增加，它們之間相互形成正反饋以加強(qiáng)針對(duì)可能感染病原體時(shí)肺局部炎癥反應(yīng)，與創(chuàng)傷后易發(fā)生感染或感染時(shí)易發(fā)生膿毒癥有關(guān)。如Fan等(2002)發(fā)現(xiàn)HS能防止繼后氣管內(nèi)注射LPS誘導(dǎo)的肺組織TLR4 mRNA下調(diào)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HS后繼以盲腸結(jié)扎動(dòng)物的急性肺損傷增加。總之，創(chuàng)傷后通過TLRs介導(dǎo)了炎癥反應(yīng)， TLRs的表達(dá)、反應(yīng)性變化具有重要意義：①創(chuàng)傷后TLRｓ的表達(dá)、反應(yīng)性變化下調(diào)可能與“內(nèi)毒素耐受”有相似性，雖有利于防止炎癥反應(yīng)過度而起保護(hù)作用，但是也可能由于處理病原體感染的能力降低，導(dǎo)致發(fā)生機(jī)會(huì)性感染。因此，手術(shù)創(chuàng)傷后應(yīng)注意無菌操作，預(yù)防感染。②嚴(yán)重創(chuàng)傷時(shí)，TLRs的表達(dá)、反應(yīng)性變化上調(diào)雖有利于對(duì)抗損傷，但是同時(shí)也導(dǎo)致創(chuàng)傷后早期即可發(fā)生SIRS，如果合并感染，全身炎癥反應(yīng)更重。五、展望創(chuàng)傷后TLRs不僅在局部、全身炎癥反應(yīng)中具有重要作用，而且還能調(diào)節(jié)TLRs的表達(dá)、反應(yīng)性變化。在創(chuàng)傷早期即調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，可能較之于針對(duì)后來的某一單個(gè)炎癥介質(zhì)有效。針對(duì)TLRs尤其是TLR4可能形成治療靶點(diǎn)，如在小鼠HS或股骨骨折模型中, 予以HMGB1抗體治療，結(jié)果血清促炎細(xì)胞因子水平降低，腸粘膜及肝臟NF-κB活化減輕，且動(dòng)物存活率提高[8,9]。內(nèi)源性分子盡管是TLRs的較弱激動(dòng)劑，但可能放大病原體感染引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。TLRs表達(dá)及反應(yīng)性變化可影響處理病原體感染的能力，與創(chuàng)傷后易并發(fā)感染有關(guān)。近來發(fā)現(xiàn)TLRs與許多疾病有關(guān)，腸粘膜上皮細(xì)胞也能表達(dá)TLR4，并能識(shí)別腸道正常菌群，與細(xì)菌易位有關(guān)，在維持腸上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及減輕其損傷方面具有重要作用，導(dǎo)致了對(duì)腸道生理的全新認(rèn)識(shí)[10]。這樣，嚴(yán)重創(chuàng)傷后常關(guān)注的腸源性內(nèi)毒素血癥的發(fā)生可能還與TLRs有關(guān)深入研究創(chuàng)傷后TLRs等天然免疫受體及其配體，可能是一個(gè)重要的領(lǐng)域，有助于理解創(chuàng)傷后早期炎癥反應(yīng)的發(fā)生過程并據(jù)此形成新的治療策略，同時(shí)，可能有助于從另外一個(gè)角度闡釋創(chuàng)傷后并發(fā)癥發(fā)生的原因。參考文獻(xiàn)1. Barton GM. A calculated response: control of inflammation by the innate immune system. J Clin Invest, 2008, 118：413-420.2. Kaczorowski DJ, Mollen KP, Edmonds R, et al. Early events in the recognition of danger signals after tissue injury. J Leukoc Biol, 2008, 83: 546-552.3. Hoth JJ, Hudson WP, Brownlee NA, et al. Toll-like receptor 2 participates in the response to lung injury in a murine model of pulmonary contusion. Shock, 2007, 28: 447-452.4. Hoth JJ,Wells JD,Brownlee NA,et al.Toll-like receptor 4-dependent responses to lung injury in a murine model of pulmonary contusion.Shock,2009,31:376-381.5. Prince JM, Levy RM, Yang R, et al. Toll-like receptor-4 signaling mediates hepatic injury and systemic inflammation in hemorrhagic shock. J Am Coll Surg, 2006, 202: 407-417.6. Levy RM, Prince JM, Yang R, et al. Systemic inflammation and remote organ damage following bilateral femur fracture requires Toll-like receptor 4. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 2006, 291: R970-976.7. 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困難氣道在兒科患者中雖不如成人常見，但是一旦遇到，處理起來卻非常棘手。原因有以下四點(diǎn)：1）小兒困難氣道不常見，所以經(jīng)驗(yàn)并不豐富；2）嬰幼兒對(duì)于缺氧的耐受能力差，耐受缺氧的時(shí)間短，并且年齡越小越短；3）缺氧是導(dǎo)致嬰幼兒心跳呼吸驟停、腦損傷、死亡的最主要的因素；4）成人困難氣道的處理經(jīng)驗(yàn)并不適用于嬰幼兒，因此小兒困難氣道仍然是麻醉醫(yī)生非常關(guān)注的問題。一、先天發(fā)育是導(dǎo)致嬰幼兒困難氣道的主要問題 1.正常嬰幼兒： 解剖：2歲以上的嬰幼兒在解剖上與成人差別相對(duì)比較小，所以重點(diǎn)應(yīng)該是2歲或10kg以下的嬰幼兒，主要表現(xiàn)在枕大、聲門位置高、舌大、氣道的形狀為橢圓型、肺容積相對(duì)較小、容易缺氧等。 生理：氧耗量高；功能殘氣量??；2型呼吸纖維為主，鎮(zhèn)靜以后容易導(dǎo)致肌張力下降，遠(yuǎn)端小氣道塌陷；很容易導(dǎo)致胃擴(kuò)張。 2.發(fā)育異常的嬰幼兒 1）先天性聲門下狹窄 2）容易合并巨舌、小下頜、頸椎活動(dòng)受限、唇腭裂等畸形 3）各種綜合征 4) 蹼頸：頸部活動(dòng)度受限。 5）肺動(dòng)脈吊帶：插管困難。 6）先天性食道閉鎖常伴有氣管食管瘺：易通氣困難、胃擴(kuò)張。 7）聯(lián)體兒：兩者體位會(huì)導(dǎo)致氣道管理困難。 二、兒科患者如果合并其他系統(tǒng)疾病，如哮喘、心臟疾病、代謝疾病、膿毒性休克、創(chuàng)傷等會(huì)使氣道的管理更加困難 三、解剖和功能性氣道阻塞導(dǎo)致解剖性氣道阻塞的原因有: 1)頭的位置擺放不當(dāng)；2）扁桃體肥大；3）面罩通氣困難；4）血、異物、分泌物阻塞；5）肺泡塌陷；6）胃擴(kuò)張。尤其要注意功能性氣道阻塞，其原因主要是：1）麻醉深度不夠； 2）喉痙攣；3）阿片類藥物導(dǎo)致的肌緊張和聲帶閉合； 4）支氣管痙攣。對(duì)于嚴(yán)重的功能性氣道阻塞的處理：1）丙泊酚，但需注意血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定；2）肌松劑，如果是遠(yuǎn)端小氣道的痙攣或阻塞（silent chest）還需要手控加壓用力撐開小氣道；3）靜脈注射腎上腺素，從1ug/kg開始（強(qiáng)烈推薦），建議在小兒麻醉中常規(guī)準(zhǔn)備10ug/ml的腎上腺素。 四、防止小兒困難氣道的發(fā)生一定要做好充分的術(shù)前準(zhǔn)備 1. 充分的術(shù)前評(píng)估 （年齡、是否飽胃、麻醉誘導(dǎo)后是否會(huì)出現(xiàn)呼吸困難、是否需要清醒插管） 2.清晰的氣道管理計(jì)劃（Plan A Plan BPlan C） 3.氣道工具的準(zhǔn)備4.復(fù)蘇藥物的準(zhǔn)備 5.遇到困難氣道首先要保證氧合和通氣 6.氣管插管2次不成功，就應(yīng)該改用聲門上裝置，不能反復(fù)進(jìn)行無效插管的嘗試，導(dǎo)致嚴(yán)重的氣道水腫，變“可以插管”為“不能通氣”。 7.喉罩的充分應(yīng)用可解決困難氣道的通氣問題或經(jīng)喉罩氣管插管 8.頸前氣道（Front of neck airway，F(xiàn)ONA)：在不能插管也不能通氣（cannot intubate, cannotoxygenate，CICO）的情況下要立即選用環(huán)甲膜穿刺和氣管切開。環(huán)甲膜穿刺在兒科患者一定要注意不要損傷氣道的后壁。五、兒科困難氣道管理流程重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)：充分的評(píng)估，在氣道情況不清楚的時(shí)候，一定不能推注肌松劑。緊急情況下16mg/kg Sugammadex逆轉(zhuǎn)肌松劑的作用。遇到困難氣道一定要Call for help，因?yàn)榻o我們處理的時(shí)間是有限的。喉罩作為困難氣道處理的重要工具，不僅可以保證通氣和經(jīng)喉罩氣管插管，還可以完成從麻醉狀態(tài)向恢復(fù)自主呼吸直至清醒的過渡。困難氣道的患者如果氣道無法建立，一定要盡早放棄手術(shù)，喚醒患者。參考文獻(xiàn)：EngelhardtT, Fiadjoe JE, Weiss M, Baker P, Bew S, Echeverry Marín P, von Ungern-SternbergBS.Aframework for the management of the pediatric airway.Paediatr Anaesth. 2019 Oct;29(10):985-992. doi: 10.1111/pan.13716. Epub2019 Sep 2.Huang AS, Hajduk J, Rim C, Coffield S,Jagannathan N.Focused review on management of the difficult paediatricairway.Indian J Anaesth. 2019Jun;63(6):428-436. doi: 10.4103/ija.IJA_250_19. Review.Miller KA, Nagler J.Advances inEmergent Airway Management in Pediatrics.Emerg Med Clin North Am. 2019 Aug;37(3):473-491. doi:10.1016/j.emc.2019.03.006. Epub 2019 May 10. Review.