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四川大學(xué)華西第二醫(yī)院

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疾?。? 血小板減少性紫癜
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認(rèn)識(shí)血小板3月20日有個(gè)與血小板相關(guān)的節(jié)日，即中國(guó)血小板日，旨在提高公眾對(duì)血小板認(rèn)識(shí)、推動(dòng)血小板采集、科學(xué)應(yīng)對(duì)輸注風(fēng)險(xiǎn)、加強(qiáng)患者用藥安全性認(rèn)知，同時(shí)，呼吁社會(huì)各界關(guān)注血小板疾病，關(guān)愛(ài)、救治血小板疾病患者。首先我們先了解血小板的生理特性，血小板是止血機(jī)制中的一個(gè)重要因素，它來(lái)源于骨髓巨核細(xì)胞。后者又由多能干細(xì)胞經(jīng)巨核系祖細(xì)胞分化而來(lái)。每個(gè)巨核細(xì)胞可形成6個(gè)胞質(zhì)突起，每個(gè)突起中含1000個(gè)左右血小板。生存的血小板約有1/3儲(chǔ)存在脾臟內(nèi)。血小板的生成受血小板生成素及其他因素調(diào)節(jié)。正常人血小板的存活時(shí)間用Cr標(biāo)記測(cè)定為8~11天;血小板半衰期為3.7或4.0天。正常人的血小板數(shù)為(100~300)x10°/L。血小板的作用，血小板是人體血液中較為重要的血細(xì)胞，在病理、生理中發(fā)揮著很重要的止血功能。血小板具有止血、營(yíng)養(yǎng)毛細(xì)血管的作用，血小板的功能有黏附功能、聚集功能、釋放促凝物質(zhì)、收縮作用等。因此當(dāng)血小板減少時(shí)的常見(jiàn)癥狀為1）皮膚瘀斑：血小板減少皮膚上會(huì)出現(xiàn)紅色或紫紅色斑點(diǎn)，通常在下肢發(fā)生的幾率比較高。2）出血：患者的尿液和大便中會(huì)帶血，還可能會(huì)有消化道出血，牙齦和鼻出血的癥狀。3）腦出血：血小板嚴(yán)重減少的患者會(huì)出現(xiàn)腦出血的癥狀，這種情況可能危及生命，但是發(fā)生率比較低。血小板增多癥有哪些典型癥狀?早期癥狀：早期可能沒(méi)有任何癥狀，也可有疲勞、乏力等非特異癥狀。出血：患者的血小板雖增多，但是如果血小板功能不正常，就可能發(fā)生出血。出血常是自發(fā)性的，可反復(fù)發(fā)作，胃腸道出血較為常見(jiàn)，也可能出現(xiàn)鼻出血、牙齦出血、皮膚黏膜瘀斑、血尿、大便帶血。脾大：自發(fā)性血小板增多癥和原發(fā)性血小板增多癥患者常見(jiàn)脾大，部分患者還可見(jiàn)肝腫大，一般無(wú)淋巴結(jié)腫大。血小板增多癥的病因有哪些?骨髓巨核細(xì)胞以外因素是反應(yīng)性血小板增多癥的病因，指由于骨髓巨核細(xì)胞以外的因素引起的血小板的增多，血小板本身的形態(tài)以及功能等并不發(fā)生改變。常見(jiàn)的原因有:1）貧血或失血:如鐵元素缺乏、溶血性貧血、急性失血。感染:病毒、細(xì)菌、真菌的感染（最常見(jiàn)）。2）非感染性情況:惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫性疾病、創(chuàng)傷、應(yīng)激、藥物的影響。3）手術(shù):脾切除術(shù)及其他一些外科手術(shù)。骨髓增殖性疾病因素：在一些骨髓增殖性腫瘤或骨髓增生異常性疾病的情況下，巨核細(xì)胞或其前體細(xì)胞發(fā)生異常，導(dǎo)致血小板增多，常伴有血小板的形態(tài)和功能發(fā)生改變，因此更容易發(fā)生血栓、栓塞和出血。常繼發(fā)于以下疾病:1）原發(fā)性骨髓纖維化;2）真性紅細(xì)胞增多癥;3）骨髓增生異常綜合征;慢性髓系白血病;4）環(huán)形鐵幼粒細(xì)胞性難治性貧血。特發(fā)性因素：原發(fā)性血小板增多癥也稱為特發(fā)性血小板增多癥、出血性血小板增多癥，是一種以巨核細(xì)胞增生為主的造血干細(xì)胞克隆性疾病，確切的發(fā)病原因還不清楚，發(fā)病機(jī)制可能與促血小板生成素(TPO)及其受體(MPL)改變、基因異常激活有關(guān)，50%以上的患者有JAK2V617F、CALR等基因突變。血小板增多癥病情需要日常監(jiān)測(cè)哪些指標(biāo)?平時(shí)應(yīng)注意有無(wú)便血、血尿以及皮膚瘀斑等出血表現(xiàn)，如出現(xiàn)出血或栓塞的相關(guān)癥狀，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。血小板增多癥有哪些特殊注意事項(xiàng)?對(duì)于原發(fā)病的治療是關(guān)鍵，患者應(yīng)保持耐心，學(xué)習(xí)疾病相關(guān)的知識(shí)，配合醫(yī)生做好日常生活管理，控制病情，預(yù)防出血、栓塞。
阿司匹林不能用，可以用其它藥物代替嗎？阿司匹林屬于抗血小板藥物，目前已經(jīng)形成了一個(gè)大家族，其中每一個(gè)成員可以部分或完全替代阿司匹林。阿司匹林是最早應(yīng)用的預(yù)防血栓的藥物之一，自問(wèn)世以來(lái)，被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病，現(xiàn)已擴(kuò)張到其它領(lǐng)域，仍然煥發(fā)著青春活力?？寡“逅幉恢皇前⑺酒チ?，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)展壯大，形成了一個(gè)大家族。主要包括血栓素A2(TXA2)抑制劑阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑包括噻吩吡啶(氯吡格雷、普拉格雷)和非噻吩吡啶類(lèi)(替格瑞洛)以及糖蛋白(glycoprotein，GP)lIb/Ⅲa受體抑制劑（阿西單抗和替羅非班），以及磷酸二酯酶抑制劑(如雙嘧達(dá)莫和西洛他唑)。阿司匹林在預(yù)防和治療血栓中研究最多，多中心，循證研究證據(jù)確鑿，是目前抗血小板治療應(yīng)用最為廣泛的藥物，在冠心病的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防中都有它的身影。該藥主要通過(guò)抑制花生四烯酸環(huán)氧酶(COX)，使Ser-529?和Ser-516?不可逆的乙?；瑥亩钄郥XA2的合成，發(fā)揮抗血小板的作用。盡管阿司匹林在應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)這樣那樣的副作用，例如阿司匹林抵抗性，消化道出血、腦出血、泌尿道出血等不良反應(yīng)，應(yīng)該引起重視，評(píng)估其利弊，謹(jǐn)慎選擇適宜的患者，但由于其確切的預(yù)防與治療效果，對(duì)心腦血管的保護(hù)作用，目前仍然是預(yù)防心血管疾病的金標(biāo)準(zhǔn)。除了阿司匹林，許多中藥，植物也有預(yù)防血栓的作用成分。試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，多種植物中提取的活性物質(zhì)可以通過(guò)抑制TXA2合成，進(jìn)而抑制血小板的聚集，例如銀杏、丹參、三七、紅花等。由于新型抗血小板藥物的相繼問(wèn)世，阿司匹林引起致命性出血的報(bào)道增多，該藥被詬病，從高峰跌落低谷，人們開(kāi)始懷疑阿司匹林的一級(jí)預(yù)防是否能獲益？如果10年、20年不發(fā)生心血管意外，而服藥期間胃病復(fù)發(fā)，消化道出血，那就得不償失；還可誘發(fā)哮喘、蕁麻疹；聯(lián)合其他抗血小板和抗凝藥物時(shí)，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。下列這些病癥禁止服用：活動(dòng)性出血，如重要臟器的出血(顱內(nèi)出血、胃腸道出血、泌尿生殖系統(tǒng)出血等)；活動(dòng)性消化性潰瘍；嚴(yán)重控制不良的高血壓；嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)或不能耐受(表現(xiàn)為哮喘及鼻息肉)等。新型的抗血小板藥物的優(yōu)勢(shì)與特點(diǎn)目前有3?個(gè)阻斷P2Y12的噻吩吡啶衍生物用于臨床:?噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷，大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)為其抗血栓作用提供了明確的證據(jù)。這三種化合物均為前藥，在體內(nèi)需經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞色素P450?系統(tǒng)代謝成為有活性的代謝產(chǎn)物，才能發(fā)揮抗血栓作用。在臨床實(shí)踐中，噻氯匹定已被安全性更高、耐受性更好的氯吡格雷取代，氯吡格雷起效快，引起出血的危險(xiǎn)小，毒副作用少。然而，氯吡格雷目前正面臨著起效更快、作用更強(qiáng)大的普拉格雷的挑戰(zhàn)。與氯吡格雷個(gè)體反應(yīng)的不同或耐受性相比，普拉格雷效果更加一致，但同時(shí)出血的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。噻氯匹定是噻唑吡啶類(lèi)化合物，為前藥，需經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞色素P450轉(zhuǎn)化為活性代謝物。主要是經(jīng)N-脫經(jīng)作用和氧化作用打開(kāi)噻吩環(huán)而代謝。噻氯匹定可抑制凝血酶膠原腎上腺素、花生四烯酸、瑞斯托菌素及血小板激活因子等引起的血小板聚集反應(yīng)。大量噻氯匹定臨床應(yīng)用證明，由噻氯匹定導(dǎo)致的各種不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞缺乏、再生障礙性貧血、肝毒性等，停藥后癥狀消失，但其嚴(yán)重的骨髓抑制對(duì)患者生命構(gòu)成威作為第二代P2Y12受體拮抗劑，氯吡格雷是噻氯匹啶的衍生物。氯吡格雷可選擇性地不可逆地阻斷ADP?和血小板P2Y12?受體結(jié)合，達(dá)到抑制血小板聚集的作用。作用機(jī)制：氯吡格雷屬噻吩吡啶類(lèi)，不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷(ADP)受體，從而抑制活化血小板釋放ADP所誘導(dǎo)的血小板聚集。氯吡格雷是前體藥物，需肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝形成活性代謝物，與P2Y12受體不可逆結(jié)合。不良反應(yīng)：出血、胃腸道不適、皮疹、頭痛、眩暈、頭昏和感覺(jué)異常，少數(shù)患者有過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為蕁麻疹、瘙癢。氯吡格雷導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少和血栓性血小板減少性紫癜的發(fā)生率明顯低于噻氯匹定，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。禁忌證：出血性疾??；活動(dòng)性出血，如重要臟器的出血(顱內(nèi)出血、胃腸道出血、泌尿生殖系統(tǒng)出血等)；嚴(yán)重肝臟損害等。普拉格雷是第三代P2Y12?受體拮抗劑劑，它是前體藥物，需要在肝臟內(nèi)代謝成活性代謝產(chǎn)物后才能發(fā)揮不可逆得阻斷ADP?的作用。和氯吡格雷相比，普拉格雷的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生更快，活性更高。研究表明普拉格雷抑制血小板聚集率和平均血小板反應(yīng)指數(shù)均明顯優(yōu)于氯吡格雷。替格瑞洛為新型P2Y12受體拮抗劑，直接、可逆性地抑制血小板P2Y12受體，無(wú)需代謝活化。替格瑞洛除了作用于P2Y12受體外，還可抑制紅細(xì)胞對(duì)腺苷的再攝取，血清腺苷具有抗血小板和擴(kuò)張血管作用，但同時(shí)呼吸困難和心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)增加。替格瑞洛不良反應(yīng)：出血可表現(xiàn)為輕微或嚴(yán)重出血，呼吸困難，胃腸道癥狀如嘔吐、腹瀉、腹痛、惡心等。部分患者無(wú)需停藥可緩解，合并哮喘/慢性阻塞性肺疾病患者在替格瑞洛治療中發(fā)生呼吸困難的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可能加大，應(yīng)慎用。臨床研究顯示替格瑞洛可致緩慢心律失常，心動(dòng)過(guò)緩患者慎用。此外，替格瑞洛與已知可引起心動(dòng)過(guò)緩的藥物聯(lián)合時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。應(yīng)避免與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑聯(lián)合使用；與替格瑞洛合用時(shí)辛伐他汀、洛伐他汀劑量不得>40mg。替格瑞洛禁忌證：出血性疾??；活動(dòng)性出血，如重要臟器的出血(顱內(nèi)出血、胃腸道出血、泌尿生殖系統(tǒng)出血等)；有顱內(nèi)出血病史者；中一重度肝臟損害患者；正在服用強(qiáng)效CYP3A4拮抗劑(如酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋等)。沙格雷酯沙格雷酯（SARP）是一種5-HT2受體阻滯劑，可以特異性地與5-HT2受體結(jié)合。SARP在臨床上應(yīng)用于外周血管性疾病，如慢性缺血性血管閉塞癥、冠心病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血栓性疾病等。該藥抑制血小板凝集；抑制5-HT及血小板凝集引起的血管收縮；抗血栓形成；改善側(cè)支循環(huán)等。西酞普蘭西酞普蘭用于治療抑郁癥的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selectiveserotoninreuptakeinhibitors?，SSRIs)?，研究發(fā)現(xiàn)具有抗血小板聚集作用。在西酞普蘭對(duì)整合素αIIBβ3?的影響血小板的活化的結(jié)果表明，西酞普蘭未能抑制膠原誘導(dǎo)整合素αIIBβ3?抗體結(jié)合位表達(dá);?在驗(yàn)證推測(cè)西酞普蘭可能影響顆粒分泌的刺激膠原蛋白中，證實(shí)西酞普蘭直接抑制膠原誘導(dǎo)的血小板釋放而引起血小板的聚集，但只能部分抑制繼發(fā)于膠原誘導(dǎo)的聚集。血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)lIb/Ⅲa受體抑制劑。由于纖維蛋白與GPⅡb/Ⅲa?相互作用是血小板聚集的最后一個(gè)關(guān)鍵步驟，并且GPⅡb/Ⅲa?只在血小板表達(dá)，GPⅡb/Ⅲa?受體拮抗劑是抗血小板治療的一個(gè)最有力的手段，可以發(fā)揮強(qiáng)大的抑制血小板聚集的作用。阿西單抗阿昔單抗是嵌合抗原結(jié)合片段(antigen-bindingfragment，F(xiàn)ab)?的小鼠抗人GPⅡb/Ⅲa?受體的單克隆抗體，通過(guò)空間位阻作用阻擋配體與GPⅡb/Ⅲa?的結(jié)合。臨床上在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneoustransluminalcoronaryintervention，PCI)?，包括球囊血管成形術(shù)、粥樣斑塊切除術(shù)和主要的支架植入術(shù)時(shí)，使用阿昔單抗作為輔助治療。但是阿昔單抗具有潛在的免疫原性，易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng);?不可逆性拮抗GPⅡb/Ⅲa?受體，出血反應(yīng)多見(jiàn)，而且費(fèi)用較高。隨后開(kāi)發(fā)的替羅非班、依替巴肽相對(duì)分子質(zhì)量小，與GPⅡb/Ⅲa?受體可逆的結(jié)合，減少了過(guò)敏反應(yīng)和出血的發(fā)生。替羅非班替羅非班是一種特定的非肽類(lèi)的GPⅡb/Ⅲa?受體拮抗劑，模仿GPⅡb/Ⅲa?受體識(shí)別精氨酸-甘氨酸-天門(mén)冬氨酸(RGD)?肽，對(duì)ST?段抬高的急性心肌梗死患者的治療是有效的。依替巴肽是一個(gè)模仿蛇毒barbourin?中的KGD?序列的環(huán)七肽。它安全有效地降低了正在接受PCI?的患者的急性不良后果，對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的治療也是有效的。拉米非班是一個(gè)合成的、非環(huán)、非肽類(lèi)的小分子GPⅡb/Ⅲa?受體拮抗劑，與阿昔單抗相比，抗血小板作用增強(qiáng)，出血的不良反應(yīng)也更常見(jiàn)，臨床應(yīng)用受限。許多臨床試驗(yàn)和meta?分析的評(píng)價(jià)表明，在長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)使用GPⅡb/Ⅲa?受體拮抗劑治療可以降低患者的死亡率，但出血和血小板減少的不良反應(yīng)仍需注意，盡管發(fā)生率較低。磷酸二酯酶抑制劑環(huán)磷酸腺(cyclicadenosinemonophosphate，cAMP)?作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)重要的第二信使，在血小板聚集中發(fā)揮重要作用。cAMP?升高，抑制血小板聚集。磷酸二酯酶水解cAMP，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP?水平，促進(jìn)血小板聚集。因此抑制磷酸二酯酶，可以有效地抑制血小板聚集。西洛他唑是磷酸二酯酶抑制劑，舒張血管，抑制多種激動(dòng)劑引起的血小板聚集。雙嘧達(dá)莫即潘生丁,60?年作為血管擴(kuò)張劑應(yīng)用于臨床,?隨后體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雙嘧達(dá)莫具有抑制血小板聚集的作用,?因此逐漸被應(yīng)用作為抗血小板藥物。其主要的作用機(jī)制是抑制血小板磷酸二酯酶,?進(jìn)而激活血小板腺苷環(huán)化酶,?使血小板內(nèi)cAMP濃度增高,?起到抗血小板聚集作用。但隨著新型抗血小板藥物的涌現(xiàn),且作用弱于阿司匹林，現(xiàn)在已很少使用。西洛他唑西洛他唑是喹啉類(lèi)衍生物,?其本身及代謝產(chǎn)物通過(guò)抑制血小板磷酸二酯酶的活性，進(jìn)而抑制cAMP?的降解和轉(zhuǎn)化、導(dǎo)致血管內(nèi)及血小板cAMP?濃度升高,?最終起到擴(kuò)張血管和抑制血小板聚集的作用。研究表明，對(duì)于冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后的患者,?以西洛他唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)抗血小板(?阿司匹林、氯吡格雷及西洛他唑)?治療較常規(guī)的雙聯(lián)抗血小板(?阿司匹林,?氯吡格雷)?治療顯著減少了最小管徑的晚期丟失和支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生,?降低了靶血管或靶病變的再次血運(yùn)重建率，因此,?西洛他唑應(yīng)適用于植入支架后有再狹窄高風(fēng)險(xiǎn)的冠心病患者,?如合并糖尿病、小血管、長(zhǎng)病變、分叉病變PCI?后等。吲哚布芬吲哚布芬抑制ADP，5-羥色胺、血小板因子4，β-凝血球蛋白等血小板因子的釋放而起抗血小板聚集的作用。本品不影響血凝固的血漿參數(shù)、只延長(zhǎng)出血時(shí)間，因而在達(dá)到治療目的后停藥可迅速恢復(fù)，使異常的血小板功能恢復(fù)正常。本品無(wú)誘變性，無(wú)致畸性，對(duì)胎兒無(wú)毒性。作用機(jī)理：可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶，使血栓素A2（血小板聚集的強(qiáng)效激活劑）生成減少；抑制二磷酸腺苷（ADP）、腎上腺素和血小板活化因子（PAF）、膠原和花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集；降低血小板三磷酸腺苷、血清素、血小板因子3、血小板因子4和β-凝血球蛋白的水平，降低血小板粘附性。最近研究發(fā)現(xiàn)該藥引起的消化道出血顯著少于阿司匹林，特別適合于出血高危的老年患者?？偨Y(jié)綜上所述，隨著抗血小板藥物品種的不斷增加，可選擇的治療模式各式各樣，首先要熟悉各種藥物的機(jī)理和作用特點(diǎn)，其次結(jié)合現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并考慮患者的藥代動(dòng)力學(xué)以及藥物的起效時(shí)間、給藥途徑等多個(gè)方面，制定相對(duì)優(yōu)化的治療方案，這不是僅治療幾組病人，通過(guò)幾項(xiàng)研究就可以完全回答的問(wèn)題。如何進(jìn)行精準(zhǔn)的抗血小板治療？在不同的藥物間如何去進(jìn)行選擇？在眾多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，面對(duì)不同的、復(fù)雜的患者時(shí)，仍需采用不同的處理策略，根據(jù)患者具體情況考慮去調(diào)整藥物，聯(lián)合或單藥，降階梯治療、升階梯治療。也有考慮手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、創(chuàng)傷的大小，決定抗凝強(qiáng)度，對(duì)于有基礎(chǔ)疾病的患者，例如心房顫動(dòng)、心力衰竭、糖尿病，標(biāo)準(zhǔn)化抗凝是基礎(chǔ)。不能忽視副作用，經(jīng)常評(píng)估患者的凝血功能，黏膜屏障功能，特別注意藥物之間的相互作用，減少出血風(fēng)險(xiǎn)，防患于未然。總之，讓這個(gè)大家族成員各司其職，各盡其能，合理搭配，共同擔(dān)負(fù)起預(yù)防與治療血栓的大任。