單基因遺傳性高血壓,根據突變基因功能可分為兩類：一類是基因突變通過直接作用激活鈉離子轉運通道,導致鈉重吸收增加,導致血壓升高,如Gordon綜合征、Liddle綜合征。另一類是通過影響類固醇激素的合成導致鹽皮質激素受體異常激活,使鈉離子轉運失調,如先天性腎上腺皮質增生癥。鹽皮質激素包含醛固酮、皮質酮、脫氧皮質醇,其中醛固酮占鹽皮質激素活性約90%。鹽皮質激素與受體結合通過促進腎遠曲小管和集合管對鈉、氯的重吸收導致水鈉潴留,血容量增加,出現高血壓。1 Gordon綜合征該病是由Gordon于1986年首先報道的常染色體顯性遺傳病,又稱假性醛固酮減少癥Ⅱ型,臨床主要表現高血壓、高血鉀、代謝性酸中毒而腎小球濾過功能正常。Wilson等發(fā)現Gordon綜合征由WNK家族（MNK1-4）中WNK1和WNK4突變所致。WNK家族蛋白位于遠端腎單位集合管,調控鉀-氫交換和鈉-氯吸收,生理狀態(tài)下,WNK1抑制WNK4,而WNK4抑制位于遠曲小管腎小管上皮細胞膜的噻嗪敏感性鈉-氯共向轉運體（Na-Cl co-transporter,NCC）。WNK1、WNK4突變均可增強NCC活性,導致鈉重吸收增加。Boyden等于2012年發(fā)現兩種新的突變基因KLHL3和CLU3,KLHL3突變呈常染色體顯性遺傳,KLHL3可呈常染色體顯性或隱性遺傳。Shibata等研究發(fā)現KLHL3可與WNK1、WNK4結合發(fā)生泛素化從而使之降解,并可增強腎遠端小管上皮細胞膜上鉀通道（ROMK）的轉運功能,這也可解釋Gordon綜合征中KLHL3、CLU3突變者出現明顯高鉀血癥的原因。Cormick等發(fā)現導致Gordon綜合征的CUL3突變后可使KLHL3降解,從而增加WNK1、WNK4表達。這兩種機制共同的結果是遠端腎單位WNK1、WNK4表達增加,NCC活性增強和ROMK活性降低,鈉重吸增加,鉀分泌減少,導致水鈉潴留和高鉀血癥。不同突變基因與Gordon綜合征的臨床表現有顯著相關性,根據發(fā)病年齡和臨床表現輕重可排序為：CLU3>KLHL3>WNK4>WNK1。CLU3突變者發(fā)病早,絕大多數在未成年前出現高血壓,表現嚴重高血鉀和代謝性酸中毒。而WNK1患者可能在成年后期才出現高血壓,臨床癥狀相對不明顯。Gordon綜合征的治療上應限鹽,低劑量NCC阻滯劑氫氯噻嗪（12.5~25 mg/d）有助于血壓控制,但WNK1基因突變者對噻嗪類利尿劑敏感性相對較差。2 Liddle綜合征該病是Liddle首次報道的表現為早發(fā)性高血壓、低血鉀、低腎素活性的一種常染色體顯性遺傳病。編碼腎臟遠曲小管和集合管上皮細胞膜上ENaC基因是Liddle綜合征的致病基因,ENaC由α、β、γ3個亞基組成,其中編碼β、γ亞基的基因SCNN1B、SCNN1G突變導致Liddle綜合征,而α亞基的基因突變導致Liddle綜合征尚未發(fā)現。目前研究認為Liddle綜合征的分子機制如下：β或γ亞基的C末端含有PY序列,PY序列可與泛素連接酶Nedd4結合,介導ENaC的泛素化內吞和降解。SCN1B、SCN1G突變致使PY序列缺失或結構異常,不能與Nedd4結合,導致ENaC泛素化受阻,ENaC數量增加并處于持續(xù)激活狀態(tài)。目前Liddle綜合征在不同地區(qū)和人種均有報道,值得注意的是,越來越多有關Liddle綜合征的病例報道發(fā)現,Liddle綜合征家族中部分患者并不表現出典型的臨床癥狀,或高血壓程度較輕且不表現出低血鉀、代謝性堿中毒,可能被漏診或誤診為原發(fā)性高血壓導致最后出現嚴重的心血管并發(fā)癥。這給我們診斷Liddle綜合征帶來一定的挑戰(zhàn),也提示我們Liddle綜合征的發(fā)病率可能比預料的更高。鈉通道阻滯劑阿米洛利或氨苯喋啶有效控制高血壓和糾正低血鉀,限鹽飲食可增強藥物作用,而螺內酯治療無效。3鹽皮質激素受體活性突變Geller等在2000年首次報道了鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor,MR）活性突變所致的單基因遺傳性高血壓病。報道顯示致病機制為編碼鹽皮質激素受體基因（NR3C2）突變,鹽皮質激素的配體結合域發(fā)生改變,第810位絲氨酸被亮氨酸受體取代（S810L）,使受體的第5螺旋和第3螺旋發(fā)生分子交互作用,構像改變,導致突變受體在無配體結合時也處于半激活狀態(tài)（最高可達27%）,并可與生理狀態(tài)下醛固酮受體拮抗劑如螺內酯和孕酮結合并被激活。MR突變多在20歲前發(fā)病,血漿腎素活性降低、醛固酮水平低、血鉀正常,妊娠可使女性患者高血壓和低血鉀加重,但高血壓多在孕21周后發(fā)生,很少出現尿蛋白、水腫和神經系統癥狀,可與子癇鑒別。而男性和非妊娠期女性患者也可出現高血壓,相關研究表明生理狀態(tài)下不能結合和激活MR的皮質酮也可結合和激活突變的鹽皮質受體。治療上應用鈉通道阻滯劑（如阿米洛利）可能有效,孕婦可能需要終止妊娠。4擬鹽皮質激素增多綜合征擬鹽皮質激素增多綜合征（apparent mineralocorticoid excess,AME）是HSD11B2基因突變導致11β-羥基類固醇脫氫酶2（11βHSD2）活性降低或喪失引發(fā)的一種常染色體隱性遺傳病。在人體的腎單位上皮細胞,同時有11βHSD2和大量MR表達,生理狀態(tài)下,約有90%的MR與皮質醇結合但不被激活。HSD11B2基因突變致使11βHSD2活性下降或缺失,皮質醇不能有效轉化為皮質酮,人體內MR和糖皮質激素受體同源性達94%,糖皮質激素（皮質醇）和醛固酮對MR具有同樣的親和性。因此大量蓄積的皮質醇占據遠端腎小管的MR,激活轉錄因子和血清糖皮質類固醇激酶,導致ENaC滅活受阻,活性升高,鈉重吸收增加,出現類似醛固酮水平升高的臨床表現。AME患者HSD11B2突變可為純合突變或復合雜合突變,目前發(fā)現的有40多種不同的突變,不同突變導致酶活性降低的程度不同,這與AME患者臨床表現顯著相關。11βHSD2活性喪失者癥狀嚴重,臨床上為AMEⅠ型,在嬰幼兒時期出現重度高血壓、煩渴、多尿、低鉀和持續(xù)性代謝性堿中毒,低出生體質量、生長發(fā)育差,甚至因為嚴重高血壓出現心臟、腎臟、視網膜和中樞神經系統并發(fā)癥導致死亡。11βHSD2活性降低者臨床表現相對較輕,臨床上為AMEⅡ型,多在成人期發(fā)病,表現輕中度高血壓,血鉀多正常。診斷AME需注意鑒別食物的影響和異位促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone,ACTH）綜合征。過多攝入甘草酸可抑制11βHSD2活性,表現類似AME的癥狀。小細胞肺癌患者異位ACTH的釋放使皮質醇分泌增多,過多的皮質醇超出11βHSD2轉化能力,造成皮質醇升高,出現類似AME的表現。詳細的病史采集有助于鑒別食物的影響,測定24 h尿中游離皮質醇有助于鑒別異位ACTH與AME,異位ACTH者24 h尿中游離皮質醇明顯升高而AME者低下。AME的治療目標是控制血壓和糾正低血鉀,低劑量醛固酮受體阻滯劑如螺內酯可有效阻滯糖皮質激素激活突變受體,可控制血壓并糾正電解質。地塞米松療效目前仍有爭議,可能與AME患者鹽皮質激素受體突變的類型有關。部分患者用地塞米松治療可較好控制血壓,但也有報道臨床表現嚴重的患者出現高血壓加重和鉀丟失增多[13]。目前已有報道顯示腎衰竭的AME患者接受腎移植后并中斷螺內酯的治療,未再出現低腎素性高血壓和低血鉀等AME癥狀。5家族性糖皮質激素抵抗家族性糖皮質激素抵抗（familial glucocorticoid resistance,FGR）由編碼糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor,GR）的基因NR3C1突變所致,根據基因突變類型表現為常染色體顯性或隱性遺傳。糖皮質激素由腎上腺皮質束狀帶細胞合成和分泌,受下丘腦-垂體-腎上腺軸調控。突變的糖皮質激素受體對糖皮質激素敏感性降低,通過下游反饋通路使ACTH增多,體內皮質醇增高,不能被11β-HSDⅡ完全降解,殘留的細胞內皮質醇參與激活鹽皮質激素受體,導致高血壓。同時ACTH增多使具有鹽皮質激素作用的前體物質（脫氧皮質酮、皮質酮）增多,激活鹽皮質激素受體,導致高血壓。FGR的臨床特征是血漿皮質醇水平顯著升高,但無Cushing綜合征表現。FGR患者雄激素增高,表現為女性男性化,男性假性早熟,并且常伴鹽皮質激素過高所致的高血壓、低鉀血癥、代謝性堿中毒等。小劑量地塞米松治療可緩解癥狀（抑制ACTH）。6家族性醛固酮增多癥根據遺傳基礎可將家族性醛固酮增多癥（familial hyperaldosteronism,FH）分為FH-Ⅰ、FH-Ⅱ和FH-Ⅲ3種類型,其共同機制為醛固酮合成增加,導致醛固酮受體過度激活,從而使鈉氯協同轉運蛋白（NCC）和上皮鈉通道蛋白（ENaC）活性升高,鈉重吸收增加。6.1糖皮質激素可治性醛固酮增多癥（GRA）糖皮質激素可治性醛固酮增多癥（glucocorticoid-remediable aldosteronism,GRA）亦稱家族性高醛固酮血癥Ⅰ型（FH-Ⅰ）,由Sutherland等在1966年首次報道的一種常染色體顯性遺傳病,臨床表現嚴重的早發(fā)性高血壓和生化異常,糖皮質激素治療有效。生理情況下,醛固酮合成酶基因（CYP11B2）在腎上腺皮質球狀帶表達,受血管緊張素Ⅱ調控作用合成醛固酮,11β化酶基因（CYP11B1）在束狀帶表達,受ACTH調控。GRA者CYP11B1的調控序列與CYP11B2編碼序列融合形成一個新的“融合基因”,在束狀帶表達,不受血管緊張素Ⅱ和血鉀調控,而受ACTH調控,具有醛固酮合成酶活性。GRA可出現不同程度的高血壓,有時容易被誤診為原發(fā)性醛固酮增多癥,但卻在發(fā)病早期有較高致死率。有以下表現者應考慮該?。?0歲以前患高血壓病,高血壓家族史,50歲前出現腦出血,難治性高血壓和低血鉀[16]。Southern印跡法或長距離聚合酶鏈反應（PCR）法檢測CYP11B1/CYP11B2的嵌合基因可明確診斷。在治療方面,為避免完全阻斷皮質醇的生理節(jié)律和發(fā)生醫(yī)源性庫欣綜合征,推薦小劑量糖皮質激素（地塞米松0.125~0.25 mg/d）聯合醛固酮受體拮抗劑（螺內酯、依普利酮）控制血壓。研究發(fā)現攜帶CYP11B1/CYP11B2嵌合基因者在患高血壓之前,可出現左心室室壁增厚和心臟舒張功能減退。那么是否需要對檢測出有CYP11B1/CYP11B2嵌合基因而尚未發(fā)生高血壓者,進行小劑量糖皮質激素治療,這一問題尚需進一步研究。6.2家族性高醛固酮血癥Ⅱ型（FH-Ⅱ）FH-Ⅱ的致病基因是一種常染色體顯性遺傳病,其致病基因被定位于染色體7p22,但迄今未發(fā)現7p22染色體周圍區(qū)域的候選基因改變。凡同一家系中出現2例以上確診的原發(fā)性醛固酮增多癥患者,且不能被地塞米松抑制試驗所抑制,基因學檢查無融合基因存在,即可診斷為FH-Ⅱ。除FH-Ⅱ具有家族史外,目前尚無方法將其與散發(fā)的原發(fā)性醛固酮增多癥進行區(qū)分。6.3家族性高醛固酮血癥Ⅲ型（FH-Ⅲ）Geller等[在2008年首次報道一種常染色體顯性遺傳病,患者為一位父親和他的兩個女兒（分別4歲和7歲）表現嚴重高血壓、地塞米松治療無效,雙側腎上腺巨大腫瘤并行雙側腎上腺切除術。隨后的研究發(fā)現編碼內向整流鉀離子通道（GIRK4K+）的基因KCNJ5是FH-Ⅲ的致病基因。KCNJ5突變影響GIRK4K+選擇性,使腎上腺皮質細胞K+選擇性喪失,Na+電導增強,大量Na+進入細胞內,導致細胞膜去極化,電壓門控通道Ca2+激活,細胞內Ca2+導致鈣離子信號通道激活,導致醛固酮持續(xù)高合成以及腎上腺增生。目前已發(fā)現有6種不同類型的KCNJ5突變致病,其臨床表現的輕重有一定差別,但基因-表型之間的對應關系尚難以闡述,如p.lle157Ser突變者出現嚴重的原發(fā)性醛固酮增多癥的癥狀及雙側巨大腎上腺瘤,高血壓發(fā)病年齡早且藥物治療難以控制。而p.Gly151Glu突變者臨床表現相對較輕,高血壓、低血鉀程度較輕且對醛固酮受體拮抗劑如螺內酯治療效果好,腎上腺CT掃描未發(fā)現異常,難以與散發(fā)的原發(fā)性醛固酮增多癥鑒別。7先天性腎上腺皮質增生癥該病是腎上腺類固醇激素合成酶缺陷造成的常染色體隱性遺傳病,其中CYP21A2基因突變所致的21-羥化酶缺乏癥占90%~95%,主要表現鈉丟失,不引起高血壓。7.1 11β羥化酶缺乏癥該病發(fā)病率占先天性腎上腺皮質增生癥的5%~8%,是由CYP11β1突變所致。11β羥化酶是11-脫氧皮質醇、11-脫氧皮質酮轉化為皮質醇、皮質酮的關鍵酶,它的缺乏使皮質醇、皮質酮生成減少,ACTH反饋性生成增多,導致11-脫氧皮質醇（DOC）大量積聚和雄激素生成增多。11-脫氧皮質酮具有鹽皮質激素活性,導致水鈉潴留,容量擴張。11β羥化酶缺乏癥臨床表現早發(fā)性高血壓、低腎素活性、低鉀血癥,性征異常,女性可出現多毛、月經紊亂或生殖器畸形,男性表現性早熟。目前各個不同種族人群中發(fā)現有100多種CYP11β1突變,70%為錯義突變或無義突變,其它還有點突變、缺失突變、插入突變和復雜重排,值得注意的是,大多數突變聚集在外顯子2、6、7和8。最近Kandemir等對28個臨床診斷11β羥化酶缺乏癥的土耳其兒童進行基因分析,共檢測出17種不同的CYP11β1突變,其中有6種是新發(fā)現的。除外缺失突變,75%的發(fā)生突變的女性患者表現有嚴重的男性化。11β羥化酶缺乏癥治療上應用適量糖皮質激素抑制ACTH分泌,可在睡前服用地塞米松0.5 mg,利尿劑及鈣離子拮抗劑可用于控制高血壓,對于生殖器畸形女性患者可行外科矯形術。7.2 17-α羥化酶缺乏癥CYP17α1突變導致17-α羥化酶缺乏癥,發(fā)病率占先天性腎上腺皮質增生癥不到1%。17-α羥化酶缺乏導致性激素與皮質醇顯著減少,鹽皮質激素生成增多。性激素缺乏導致男性性腺機能減退,女性性幼稚癥。臨床上檢測血漿皮質醇、性激素前體、11-脫氧皮質酮有助于診斷,生殖器超聲檢查有助于了解子宮、性腺、陰道發(fā)育情況。治療上應用糖皮質激素可控制血壓,加上性激素替代治療,男性應用睪酮,女性則應用雌激素。8小結與展望臨床上,通常對有以下特點的高血壓患者需要考慮篩查單基因遺傳性高血壓：（1）青少年發(fā)病者,發(fā)病年齡在40歲以前;（2）臨床表現為難治性高血壓;（3）家族聚集性發(fā)病,但部分患者可為散發(fā)性基因突變。體格檢查（生長發(fā)育情況、外生殖器）以及臨床生化指標檢測可助于診斷,而基因檢測則為單基因遺傳性高血壓診斷的金標準。對臨床疑診為單基因遺傳性高血壓的患者進行基因檢測具有重要意義：（1）可篩選出致病基因,有利于針對性治療;（2）對先證者的家族進行基因篩查,檢出所有攜帶致病基因的個體,做到早發(fā)現、早治療;（3）有助于產前診斷和治療;（4）有利于研究單基因遺傳性高血壓的基因-表現型之間的相關性。目前高血壓作為發(fā)病率最高的心血管疾病,病因仍不明確,與遺傳和環(huán)境相關。單基因遺傳性高血壓雖然占高血壓比重很低,但病因明確,主要由遺傳決定。單基因遺傳性高血壓遺傳機制研究將有助于我們更深層地認識原發(fā)性高血壓病與遺傳的相關性。

由于性早熟患者的GnRHa（促性腺激素釋放激素類似物，常用的藥物有曲普瑞林如：達菲林、達必佳、或亮丙瑞林如：抑那通、貝依、博恩諾康）治療劑量是個難點，需要個體化，即每個人，不同時期用量可能都不一樣。起始劑量：80-100ug/kg/d，維持劑量：60-80ug/kg/d。尤其是治療的前半年到一年需要時常復查。治療后2個月、半年都要復查身高增長情況、性發(fā)育控制情況、B超（女孩，男孩只需測睪丸大?。?、性激素水平[一般為性激素六項，至少需要包括LH、FSH和E2（女）或T（男）]，必要時復查GnRH激發(fā)試驗等，每半年復查骨齡，以便適時調整劑量。劑量過大，生長過于緩慢，對提高成年身高幫助不大，劑量過小，青春期難以控制，達不到治療目的。按照性早熟指南要求，骨齡最好能詳細評估，因為相隔時間短，不詳細評估難以辯明骨齡增長情況，不利于劑量調整。聯合應用生長素者，還需要復查生長素治療后相關項目。GnRHa的劑量調整主要在前半年，半年后，如果沒有特殊情況變化，一般是半年一次，復查項目同半年時復查。目前在GnRHa治療兩個月以上復查時，時常采用檢查注射GnRHa后1小時左右的性激素的方法，這樣相當于一次簡易激發(fā)試驗（首劑有加強者，注射第三針常常不足1個半月，一般不查注射后一小時值），除非治療不順利，復查時，一般很少再做規(guī)范的GnRH激發(fā)試驗。GnRHa停藥指標：應用一般不少于兩年，在骨齡與年齡相當，且達到或接近正常性發(fā)育年齡，預測身高稍高于目標身高時（一般要高出2~3cm）時可考慮停藥。對于女孩，一般在骨齡不過大的情況下，年齡要大于10歲，身高在150CM左右才考慮停藥。因為停藥后，還有2~3個月的骨齡生長較緩慢時間，但部分人在之后的2~4個月有可能有骨齡較快生長期，后期骨齡快速生長可能會降低預測身高?；蛘咴谂⒐驱g大于13.5歲，男孩骨齡大于14.5歲時停藥，此時即使聯合使用生長素，也不能起到提高終身高作用了，但生長素還可考慮繼續(xù)用。達到GnRHa停藥指標時，可以直接停藥，一般不需要做特殊檢查。

糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，是目前引起終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的首要原因。早期診斷、預防與延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展對提高糖尿病患者存活率，改善其生活質量具有重要意義。為規(guī)范糖尿病腎病的診斷和治療，中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組組織國內的內分泌和腎內科領域專家共同制定了共識。該共識近日發(fā)表在中華糖尿病雜志上，主要內容如下。一、糖尿病腎病的定義與診斷糖尿病腎病是由糖尿病引起的腎臟損傷，以往用DN（diabetic nephropathy）表示，2007年美國腎臟病基金會（NKF）制定了腎臟病生存質量指導指南，簡稱NKF/KDOQI。該指南建議用DKD（diabetic kidney disease）取代DN。2014年美國糖尿病協會（ADA）與NKF達成共識，認為DKD（diabetic kidney disease）是指由糖尿病引起的慢性腎病，主要包括腎小球濾過率（GFR）低于60 ml·min-1·1.73 m2或尿白蛋白/肌酐比值（ACR）高于30 mg/g持續(xù)超過3個月。糖尿病性腎小球腎?。╠iabetic glomerulopathy）專指經腎臟活檢證實的由糖尿病引起的腎小球病變。糖尿病腎病的診斷分為病理診斷和臨床診斷。腎臟病理被認為是診斷金標準。糖尿病主要引起腎小球病變，表現為腎小球系膜增生、基底膜增厚和K-W（Kimmelstiel-Wilson）結節(jié)等，是病理診斷的主要依據。糖尿病還可引起腎小管間質、腎微血管病變，如腎間質纖維化、腎小管萎縮、出球動脈透明變性或腎微血管硬化等，這些改變亦可由其他病因引起，在診斷時僅作為輔助指標。目前糖尿病腎病臨床診斷的依據有尿白蛋白和糖尿病視網膜病變。糖尿病腎病早期可表現為尿白蛋白陰性，癥狀不明顯，易被忽略，但目前仍缺乏比尿微量白蛋白更可靠敏感的糖尿病腎病早期檢測指標。（一）糖尿病腎病臨床診斷依據1. 尿白蛋白：微量白蛋白尿是糖尿病腎病早期的臨床表現，也是診斷糖尿病腎病的主要依據。其評價指標為尿白蛋白排泄率（UAE/AER）或ACR。個體間UAE的差異系數接近40%，與之相比ACR更加穩(wěn)定且檢測方法方便，只需要檢測單次隨機晨尿即可，故推薦使用ACR。尿白蛋白排泄異常的定義見表1，因尿白蛋白排泄受影響因素較多，需在3-6個月內復查，3次結果中至少2次超過臨界值，并且排除影響因素如24h內劇烈運動、感染、發(fā)熱、充血性心力衰竭、明顯高血糖、懷孕、明顯高血壓、尿路感染，可做出診斷。然而，尿白蛋白對診斷2型糖尿病腎病的特異性不足，對預測病情的轉歸也存在局限性。長期觀察結果發(fā)現，微量白蛋白尿的患者在10年中僅有30%-45%轉變?yōu)榇罅堪椎鞍啄?，?0%轉變?yōu)槟虬椎鞍钻幮?，該現象在2型糖尿病患者中更為顯著。因此，尿白蛋白作為診斷依據時需進行長期隨訪、多次檢測，結果重復時方可做出判定，且需排除其他可引起白蛋白尿的病因。2. 糖尿病視網膜病變：糖尿病視網膜病變常早于糖尿病腎病發(fā)生，大部分糖尿病腎病患者患有糖尿病視網膜病變，但在透析的糖尿病腎病患者中，糖尿病視網膜病變的發(fā)病率反而減少，糖尿病視網膜病變被NKF/KDOQI指南作為2型糖尿病患者糖尿病腎病的診斷依據之一。2007年NKF指南薈萃大量研究后指出，在大量白蛋白尿者中，糖尿病視網膜病變對糖尿病性腎小球腎病的陽性預測值為67%-100%，陰性預測值為20%-84%，靈敏度為26%-85%，特異度為13%-100%；在微量白蛋白尿者中，陽性預測值為45%左右，但陰性預測值接近100%，靈敏度為100%，特異度為46%-62%。Meta分析結果表明糖尿病視網膜病變預測2型糖尿病腎病的靈敏度為0.65（95%CI：0.62-0.68），特異度為0.75（95%CI：0.73-0.78），陽性預測值為0.72（95%CI：0.68-0.75），陰性預測值為0.69（95%CI：0.67-0.72），提示糖尿病視網膜病變是2型糖尿病腎病診斷和篩查的有用指標。近來，發(fā)現一些因子對糖尿病腎病的診斷有價值，如轉化生長因子β1（TGF-β1）、免疫球蛋白G（IgG）、轉鐵蛋白（TRF）、細胞外基質（ECM）、腎損傷分子1（Kim-1）及中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）。利用糖尿病腎病的患者血清蛋白質指紋圖譜的比較中篩選到22個上調、24個下調的蛋白質或多肽，并建立診斷決策樹模型，盲法驗證模型的敏感性90.9%，特異性89.3%。上述檢測方法被認為比微量白蛋白尿能更早地發(fā)現糖尿病腎病，可能作為糖尿病腎病早期診斷的工具，但其可靠性、特異性、敏感性仍需更多研究證實，目前尚未作為診斷依據。（二）糖尿病腎病的篩查和腎功能評價腎功能改變是糖尿病腎病的重要表現，反映腎功能的主要指標是GFR，根據GFR和其他腎臟損傷證據可進行慢性腎病（CKD）的分期（表2）。橫斷面調查結果顯示，部分糖尿病患者無尿白蛋白排泄異常，但已經存在GFR下降，提示尿白蛋白陰性者也可能存在腎病，GFR可作為糖尿病腎病的診斷依據之一。GFR的評估方法分為外源性標志物的腎清除率測定法（如同位素稀釋質譜法）和內源性標志物估算法。后者更經濟實用，更適合于臨床應用。估算GFR最常用的指標是血清肌酐，基于血清肌酐的腎小球濾過率的常用計算公式有CG（Cockcroft-Gault）公式和腎臟飲食修正公式（MDRD），2009年又提出了CKD-EPI公式，被認為比CG公式和MDRD公式能更準確地估算2型糖尿病患者的GFR，但存在爭議。本共識推薦使用2006年我國預估腎小球濾過率（eGFR）協作組制定的適用于中國人的改良MDRD公式：eGFR（ml·min-1·1.73 m-2）=175×血清肌酐（SCr）-1.234 ×年齡-0.179（如果是女性×0.79）。血清肌本酐在估算GFR中存在靈敏度不足，受個體肌肉量、蛋白質攝入、體內代謝水平、溶血、脂血等因素干擾等局限性。近年來，胱抑素C（Cys C）被認為在預測2型糖尿病腎病進展為ESRD的作用上比血清肌酐更好，CysC是由有核細胞以恒速產生的，可自由濾過，被腎小管上皮細胞重吸收和細胞內降解，但不會被腎小管上皮細胞分泌，可更準確地反映腎功能，但其檢測的準確性尚未得到保障。一些學者提出了基于Cys C的eGFR計算公式和CKD分期。目前有研究提出，聯合使用血清肌酐與CysC公式比單獨使用基于其中一項指標的公式更好。由于尿白蛋白和GFR對糖尿病腎病的重要性，對這兩項的檢測是目前糖尿病腎病的篩檢項目，一旦確診糖尿病，應每年都進行篩檢：（1）所有2型糖尿病患者應從確診時和1型糖尿病患者病程超過5年時每年檢查1次以評估UAE/AER。（2）所有成人糖尿病患者，不管UAE/AER如何，每年應至少檢查1次血清肌酐，并用血清肌酐估計GFR。如果有CKD，需進行分期。（三）糖尿病腎病臨床診斷標準糖尿病腎病的國外診斷標準有美國腎臟基金會（NKF）腎臟病預后質量倡議（K/DOQI）指南標準（2007年）和英國國民醫(yī)療服務（NHS）標準（2010年）。我國目前仍無統一的糖尿病腎病診斷標準，本共識推薦采用表3診斷標準，符合任何一項者可考慮為糖尿病腎臟病變（適用于1型及2型糖尿病）：診斷時，出現以下情況之一的應考慮其CKD是由其他原因引起的：（1）無糖尿病視網膜病變；（2）GFR較低或迅速下降；（3）蛋白尿急劇增多或有腎病綜合征；（4）頑固性高血壓；（5）尿沉渣活動表現；（6）其他系統性疾病的癥狀或體征；（7）血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物開始治療后2-3個月內腎小球濾過率下降超過30%。根據NKF-K/DOQI指南、NHS等標準，強調白蛋白尿是2型糖尿病腎臟病變診斷的必要依據，但不能涵蓋正常白蛋白尿的糖尿病腎病，忽略了GFR的診斷價值。考慮到ADA指南建議每年檢測CKD，本共識提出糖尿病視網膜病變并CKD任何一期的診斷標準，避免遺漏那些白蛋白尿正常但eGFR下降的糖尿病腎病。（四）糖尿病腎病的臨床分期和病理分級1987年Mogensen建議，根據糖尿病腎病的病理生理特點和演變過程，將1型糖尿病患者的糖尿病腎病分為5期。Ⅰ期：急性腎小球高濾過期，腎小球入球小動脈擴張，腎小球內壓增加，GFR升高，伴或不伴腎體積增大；Ⅱ期：正常白蛋白尿期，UAE正常（<20μg/min或<30mg/24h）（如休息時），或呈間歇性微量白蛋白尿（如運動后、應激狀態(tài)），病理檢查可發(fā)現腎小球基底膜輕度增厚；Ⅲ期：早期糖尿病腎病期（UAE 20-200μg/min或30-300 mg/24h），以持續(xù)性微量白蛋白尿為標志，病理檢查腎小球基底膜（GBM）增厚及系膜進一步增寬；Ⅳ期：臨床（顯性）糖尿病腎病期，進展性顯性白蛋白尿，部分可進展為腎病綜合征，病理檢查腎小球病變更重，如腎小球硬化，灶性腎小管萎縮及間質纖維化；Ⅴ期：腎衰竭期。2型糖尿病患者的糖尿病腎病可參考以上標準分期。病理活檢被認為是糖尿病腎病診斷的金標準，不能依據臨床病史排除其他腎臟疾病時，需考慮進行腎穿刺以確診。2010年，腎臟病理學會研究委員會首次提出了糖尿病腎病病理分級標準，在1型和2型糖尿病患者中均適用。根據腎臟組織光鏡、電鏡及免疫熒光染色的改變對腎小球損害和腎小管/腎血管損傷分別進行分級、分度。腎小球損傷分為4級：Ⅰ級：GBM增厚；Ⅱa 級：輕度系膜增生；Ⅱb級：重度系膜增生；Ⅲ級：一個以上結節(jié)性硬化（K-W結節(jié)）；Ⅳ級：晚期糖尿病腎小球硬化。腎小管間質用間質纖維化和腎小管萎縮、間質炎癥的程度評分，腎血管損傷按血管透明變性和大血管硬化的程度評分。二、糖尿病腎病的防治糖尿病腎病的防治分為三個階段。第一階段為糖尿病腎病的預防，對重點人群進行糖尿病篩查，發(fā)現糖耐量受損或空腹血糖受損的患者，采取改變生活方式、控制血糖等措施，預防糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生。第二階段為糖尿病腎病早期治療，出現微量白蛋白尿的糖尿病患者，予以糖尿病腎病治療，減少或延緩大量蛋白尿的發(fā)生。第三階段為預防或延緩腎功能不全的發(fā)生或進展，治療并發(fā)癥，出現腎功能不全者考慮腎臟替代治療。糖尿病腎病的治療以控制血糖、控制血壓、減少尿蛋白為主，還包括生活方式干預、糾正脂質代謝紊亂、治療腎功能不全的并發(fā)癥、透析治療等。（一）生活方式指導改變生活方式包括飲食治療、運動、戒酒、戒煙、控制體重，有利于減緩糖尿病腎病進展，保護腎功能。近期研究證明控制多種危險因素（降糖、降脂、降壓并注意生活干預后）糖尿病腎病發(fā)展至腎功能衰竭的比例明顯下降，生存率明顯增加。1.醫(yī)學營養(yǎng)治療：醫(yī)學營養(yǎng)治療應強調飲食結構合理，包括對碳水化合物、蛋白質、脂肪、鈉、鉀、磷等營養(yǎng)素的管理。每日攝入的總熱量應使患者維持接近理想體重，肥胖者可適當減少熱量，消瘦者可適當增加熱量。高蛋白攝入（超過總熱量20%）與輕度腎損傷糖尿病患者中腎功能的下降、糖尿病合并高血壓患者中微量白蛋白尿的發(fā)展相關聯。因此糖尿病腎病患者應避免高蛋白飲食，嚴格控制蛋白質每日攝入量，不超過總熱量的15%，微量白蛋白尿者每千克體重應控制在0.8-1.0g，顯性蛋白尿者及腎功能損害者應控制在0.6-0.8 g。有隨機對照試驗的meta分析表明，低蛋白飲食治療對蛋白尿的控制有益，但對GFR或內生肌酐清除率（Ccr）的改善無顯著作用。由于蛋白質的攝入減少，攝入的蛋白質應以生物學效價高的優(yōu)質蛋白質為主，可從家禽、魚、大豆及植物蛋白等中獲得。有研究表明，ARB/ACEI類藥物在低鈉飲食下對糖尿病腎病及心血管疾病的改善作用更明顯，但在高鈉飲食下則可能存在危害，因此應限制鈉鹽攝入，每日攝入量控制在2000-2400mg，高血壓者可配合降壓藥物治療。尚無明確證據表明富含纖維的蔬菜的攝入對糖尿病腎病有益。與執(zhí)業(yè)營養(yǎng)師一起完成營養(yǎng)控制目標，可改善糖尿病腎病患者的預后。2.運動：體力活動可誘導糖尿病腎病早期的尿蛋白暫時升高，長期規(guī)律的運動可通過提高胰島素敏感性、改善糖耐量，減輕體重，改善脂質代謝，改善內皮功能，控制血糖、血壓，減緩糖尿病及糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。糖尿病控制和并發(fā)癥防治試驗（DCCT）的回顧分析卻表明運動對1型糖尿病微血管病變的預后無改善作用，但無證據表明運動帶來危害，故仍建議1型糖尿病患者運動。FinnDiane研究結果顯示，低頻率低強度體育鍛煉的1型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病的比例更高。因此糖尿病腎病患者運動的頻率和強度應達到一定的要求。患者每周應至少進行150 min以上中等強度的有氧運動（運動時心率達到最高值的50%-70%），每周至少運動3 d，每周至少安排2次對抗性訓練。不適當的運動可因胰島素水平不足誘發(fā)酮癥，也可因過度耗能誘發(fā)低血糖，因而運動強度、持續(xù)時間、頻率、項目的選擇都要個體化，建議糖尿病腎病患者在專業(yè)人士的指導下制定合理的運動方案，或參加運動計劃，提高依從性，減少運動不良后果的發(fā)生。對于進展至ESRD的糖尿病腎病患者，每周2-3次以上的有氧運動、對抗性運動有利于控制血壓、減輕炎癥、改善生活質量，但證據大多來自小樣本試驗。3.戒煙：吸煙是糖尿病腎病患者蛋白尿及腎功能進展的危險因素，戒煙或減少吸煙是糖尿病患者預防或控制糖尿病腎病進展的重要措施。（二）控制血糖DCCT及其后續(xù)的糖尿病干預和并發(fā)癥流行病學研究（EDIC）、英國2型糖尿病前瞻性研究（UKPDS）及美國退伍軍人合作研究（VAC）分別驗證了在1型糖尿病和2型糖尿病患者中，嚴格控制血糖可減少糖尿病腎病的發(fā)生或延緩其病程進展。1.血糖控制目標：糖尿病腎病患者的血糖控制應遵循個體化原則。血糖控制目標：糖化血紅蛋白（HbA1c）不超過7%。對中老年患者，HbA1c控制目標適當放寬至不超過7%-9%。由于CKD患者的紅細胞壽命縮短，HbA1c可能被低估。在CKD 4-5期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。2.抗高血糖藥物的選擇：包括雙胍類、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物及胰島素。某些在腎臟代謝或排泄的藥物，在糖尿病腎病尤其是腎功能不全的患者中，經腎排泄減少或其活性代謝產物的清除減少，可引起低血糖等不良反應，這些藥物在GFR低于60 ml·min·-1·1.73 m-2時需酌情減量或停藥（圖1）。（1）雙胍類：目前，二甲雙胍被推薦作為2型糖尿病控制血糖的一線用藥，首選用于單純飲食控制或體育鍛煉無效的2型糖尿病，尤其適用于肥胖患者，也與胰島素聯合用于1型和2型糖尿病。其主要藥理作用是通過減少肝糖輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，二甲雙胍可以使HbA1c降低1%-2%，并可減輕體重且不增加低血糖風險。UKPDS研究顯示，二甲雙胍可降低伴有肥胖的2型糖尿病患者的心血管事件和死亡風險。糖尿病結果預防試驗（ADOPT）研究顯示，二甲雙胍可延緩糖尿病患者微量白蛋白尿的進展。二甲雙胍不經肝臟代謝，直接以原形經腎臟排泄，當腎功能受損時，易發(fā)生二甲雙胍和乳酸在體內堆積，增加乳酸性酸中毒風險。因此二甲雙胍用于CKD 3a期以上的患者時應減少劑量，eGFR<45 ml·min-1·1.73 m-2時停用。腎功能受損的患者應用二甲雙胍時應注意腎功能變化，每年至少檢查一次腎功能。（2）磺脲類：第一代磺脲類藥物（如氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲）的藥物原型及其活性代謝產物主要依賴腎臟排泄，應用于CKD患者時半衰期延長，低血糖風險明顯增加，因此禁用于該類患者，目前此類藥物在臨床上已基本被淘汰。第二代磺脲類藥物包括格列本脲、格列吡嗪、格列奇特、格列喹酮和格列美脲等。格列本脲和格列美脲的代謝產物仍有降糖活性，尤其是格列本脲的半衰期較長，其活性代謝產物可在CKD患者體內積聚，可能引起嚴重的低血糖反應，且持續(xù)時間可超過24 h。因而格列本脲僅可用于CKD 1-2期的患者；格列美脲用于CKD 3-4期的患者時，應從小劑量開始用藥，即起始劑量為每日1mg；由于還未積累關于透析患者的用藥經驗，在透析患者禁用。格列吡嗪和格列齊特的代謝產物均無降糖活性，雖然主要經腎臟排泄，但低血糖風險小于前兩者。格列喹酮的代謝產物無降糖作用且大部分從糞便排泄，僅5%由腎臟排泄，受腎功能影響較小。因而格列吡嗪、格列齊特和格列喹酮于CKD 1-3期患者無需調整劑量。（3）格列奈類：格列奈類藥物是非磺脲類胰島素促泌劑，其具有葡萄糖依賴性，需餐前服用。由于其對基礎胰島素分泌物無明顯刺激作用，其引起低血糖的風險和程度較磺脲類藥物輕。其他不良反應有過敏反應、胃腸道不適、眼睛異常、肝功能損害等，均較罕見。格列奈類的主要代表藥物有那格列奈和瑞格列奈。瑞格列奈及其代謝產物主要經肝臟代謝，僅<8%經腎排泄。瑞格列奈Ⅰ期臨床試驗表明，使用瑞格列奈7 d后，腎功能正?；颊吲c不同程度的CKD患者相比，血藥濃度沒有明顯差異，提示瑞格列奈在CKD患者體內無蓄積。一項入選281例伴或不伴腎功能不全2型糖尿病患者的多中心研究提示，使用瑞格列奈替換原有降糖治療，不同程度腎功能不全亞組患者（正常、輕、中、重、極重腎功能損傷）低血糖發(fā)生率均低于2%，且瑞格列奈治療期低血糖發(fā)生率與腎功能損傷程度無關。因此瑞格列奈應用于CKD 3、4期或腎臟移植、透析者，均無需調整劑量。在Ccr 15-50 ml·min-1·1.73 m-2的糖尿病患者中，那格列奈的生物利用度和半衰期與健康人相比其差別未達到具有臨床意義的程度，但隨著腎功能的下降，那格列奈的活性代謝產物水平增加。有觀點認為那格列奈應用于腎功能不全的糖尿病患者時無需調整劑量，但ADA仍建議CKD4期應從小劑量每次餐前60 mg開始。（4）噻唑烷二酮類：該類藥物的常見不良反應是液體潴留，因而對于重度心衰患者應慎用。使用該類藥物發(fā)生骨折及骨質疏松的風險增加，需慎用于潛在骨疾病的患者（如腎性骨營養(yǎng)不良），尤其是絕經后女性；其他不良反應包括肝酶升高、體重增加等。該類藥物不刺激內源性胰島素分泌，單獨使用低血糖風險低（1%-2%）。該類藥物主要代表為吡格列酮和羅格列酮。由于其經過肝臟代謝，吡格列酮用于腎功能不全無需調整劑量；羅格列酮因增加心血管風險的安全性問題引起了國內外的警惕，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局建議在心功能不全和嚴重骨質疏松患者慎用已限制其使用（圖1）（5）α-糖苷酶抑制劑：α-糖苷酶抑制劑適用于飲食結構以碳水化合物為主且餐后血糖升高的患者，可將HbA1c降低0.5%-0.8%，其主要藥理作用是抑制碳水化合物在小腸上段的吸收而降低餐后血糖，不增加體重且有減輕體重的趨勢。該類藥物口服后被胃腸道吸收不到1%，故全身性不良反應不多見，主要不良反應是胃腸道不適，表現為腹脹、腹瀉等。其主要代表藥物有阿卡波糖、伏格列波糖等。隨腎功能的降低，阿卡波糖及其代謝產物的血藥濃度顯著增加，Ccr低于25 ml·min-1·1.73 m-2者禁用。伏格列波糖僅微量被吸收，分布于腸黏膜和腎臟，可用于CKD 1-3期患者，慎用于CKD4-5期患者，不必調整劑量。（6）GLP-1：GLP-1半衰期短，GLP-1類似物的半衰期延長，其代表藥物有艾塞那肽、利拉魯肽等。艾塞那肽經腎排泄，GFR低于45ml·min-1·1.73m-2時，其清除率下降36%，GFR低于30ml·min-1·1.73m-2時，其清除率下降64%且透析患者不能耐受胃腸道不良反應，因此艾塞那肽不推薦用于CKD 4-5期的患者。利拉魯肽也僅可用于CKD1-2期患者，在中度腎功能損害患者中的治療經驗有限，不推薦用于包括ESRD患者在內的重度腎功能損害患者。（7）DPP-4抑制劑： DPP-4是GLP-1降解酶，DDP-4抑制劑通過減少GLP-1在體內的降解，增加體內GLP-1的水平。這一類降糖藥由于上市較晚，缺乏臨床用藥經驗，因此用于糖尿病腎病患者時應酌情減量。DPP-4抑制劑降低HbA1c弱于其他胰島素促泌劑。目前在國內上市的DPP-4抑制劑為西格列汀、沙格列汀、維格列汀和利格列汀。西格列汀用于GFR>50 ml·min-1·1.73 m-2的CKD患者時無需調整劑量，當GFR在30-50 ml·min-1·1.73 m-2時減量至50 mg 每日1次，GFR< 30 ml·min-1·1.73 m-2或透析的患者可減量至每日25mg，但相關的臨床經驗尚不豐富。沙格列汀和維格列汀可用于CKD 1-2期患者，用于中重度腎功能不全患者的臨床試驗數據有限，不推薦用于3-5期患者，僅有利格列汀在CKD 4-5期時無需減量。（8）胰島素：胰島素是糖尿病的基礎用藥，適用于1型糖尿病、有急性并發(fā)癥或嚴重合并癥或處于應激狀態(tài)或口服降糖藥物療效不佳或有口服降糖藥禁忌的2型糖尿病、妊娠糖尿病、繼發(fā)于嚴重胰腺疾病的糖尿病、嚴重營養(yǎng)不良等。不良反應主要有低血糖發(fā)作、體重增加、治療初期的外周組織水腫、過敏反應等。腎功能受損者胰島素的排泄減少，故CKD 3期以上的患者胰島素用量需減少。（三）控制血壓血壓升高不僅是加速糖尿病腎病進展的重要因素，也是決定患者心血管病預后的主要風險因素。在2型糖尿病腎病患者中，血壓對腎功能的影響更加突出，收縮壓超過140 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）的患者，其腎功能下降速度為每年13.5%，而收縮壓<140 mmHg者每年腎功能下降的速度是1%。UKPDS研究顯示，在處于糖尿病早期的糖尿病患者中采用強化的血壓控制，不但可以顯著減少糖尿病大血管病變發(fā)生的風險，還顯著減少了微血管病變發(fā)生的風險。大量臨床觀察也證實，嚴格控制高血壓能明顯減少糖尿病腎病患者尿蛋白水平，延緩腎功能損害的進展。強化血壓控制還可使心血管病終點事件的風險下降20%-30%。1. 血壓控制目標：糖尿病患者的血壓控制目標為140/90 mmHg，對年輕患者或合并腎病者的血壓控制目標為130/80 mmHg。2. 降壓藥物的選擇：ACEI或ARB在糖尿病腎病中有控制血壓、減少蛋白尿、延緩腎功能進展的作用，是目前治療糖尿病腎病的藥物中臨床證據最多的，被推薦作為治療糖尿病腎病的一線藥物。糖尿病腎病或糖尿病合并高血壓的患者首選使用其中一種，不能耐受時以另一種替代，使用期間應監(jiān)測血清肌酐及血鉀水平。ACEI或ARB降壓效果不理想時，可聯合使用鈣通道阻滯劑（CCB）、噻嗪類或袢利尿劑、β受體阻滯劑等降壓藥物。ACEI及ARB應用于糖尿病腎病的一級預防治療存在爭議。一項臨床試驗研究將伴有高血壓的2型DM患者分為群多普利組、維拉帕米組、群多普利聯合維拉帕米組及安慰劑組，發(fā)現群多普利組及群多普利+維拉帕米組兩組患者微量白蛋白尿的出現明顯延遲，提示ARB對2型糖尿病患者微量白蛋白尿的發(fā)生可能具有一級預防作用。糖尿病視網膜坎地沙坦臨床試驗-腎臟研究（DIRECT-Renal）和腎素-血管緊張素系統研究（RASS）的結果卻表明ACEI或ARB改善微量白蛋白尿、保護腎臟的作用并不明顯。因此，本共識暫不推薦應用該類藥物作為糖尿病腎病的一級預防。（1）ACEI：ACEI主要藥理作用是抑制血漿及組織中的血管緊張素轉換酶，減少血管緊張素Ⅱ的生成，減少血管收縮和醛固酮的分泌。在用藥過程中需要注意觀察患者腎功能及血鉀的變化，對伴有腎動脈狹窄的患者要慎用或禁用。有報道顯示該藥物在妊娠早期可能對胎兒有害（新生兒急性腎損傷、肺毒性作用、先天心血管系統畸形、中樞神經系統畸形、腎臟畸形、頭顱發(fā)育不全等）。培哚普利在糖尿病及腎功能減退患者中無不良代謝作用，但在透析中可被清除，中重度腎功能損害患者應根據腎小球濾過率變化調整劑量，起始劑量2mg/d，最大劑量不超過8mg/d，在透析患者中培哚普利清除率同腎功能正?；颊?。卡托普利在腎功能嚴重減退患者中應謹慎使用。貝那普利的藥代動力學和生物利用度在輕中度腎功能不全中不受影響，重度腎功能不全患者需減量，透析對貝那普利的濃度無影響，透析后無需補充藥物。雷米普利在中度腎功能不全患者中需減量，且不能應用于聚丙烯腈或甲基烯丙基硫化鈉高通量濾膜或血液透析。福辛普利在腎功能不全患者中應減量或停藥，它在透析中不可清除，但在高流量透析膜進行血液透析時較易引起類過敏反應。賴諾普利在嚴重的腎功能不全患者中半衰期可達40 h以上，可在體內發(fā)生蓄積，蓄積的原藥可在透析中去除。（2）ARB：ARB通過雙重方式降低血壓：其一是阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）與血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）結合，從而直接或間接抑制血管收縮，減少血管加壓素和醛固酮釋放，減少腎臟水鈉重吸收；其二是促使AngⅡ與AT2R結合，使血管舒張，抑制細胞分化生長，抑制鈉水重吸收和交感神經活性。氯沙坦在腎功能不全患者中無需調整劑量，纈沙坦在腎功能減退的大部分患者中都無需調整用藥，但在嚴重腎功能不全患者中用藥經驗不足，應謹慎用藥。替米沙坦及坎地沙坦在輕中度腎功能不全患者中無需調整用量，重度腎功能不全患者禁用。厄貝沙坦在腎功能不全及血液透析的患者中可能需要調整劑量。（3）CCB：非二氫吡啶類鈣拮抗劑地爾硫?和維拉帕米能夠減少蛋白尿；二氫吡啶類鈣拮抗劑能維持和增加腎血流量，改善Ccr和GFR；可以抑制內皮素對腎臟的影響以及預防腎臟肥大。國際拜新同抗高血壓干預研究（INSIGHT）證明，與利尿劑相比，硝苯地平胃腸控釋系統能顯著提高腎小球濾過率，保護腎功能。一般認為，CCB延緩高血壓患者的腎功能進展的機制，主要是通過降低血壓減輕了體循環(huán)對腎小球內壓力的傳導，從而改善腎小球內高濾過、高灌注狀態(tài)。在腎功能受損時，長效鈣通道阻滯劑無需減低劑量，尤其適用于合并冠心病、腎動脈狹窄、重度腎功能不全、存在ACEI或ARB使用禁忌的患者。CCB是治療CKD合并高血壓最常用的選擇之一，但若尿蛋白持續(xù)增多，需加用ACEI或ARB藥物才能達到保護腎功能的作用。有臨床研究表明，二氫吡啶類CCB氨氯地平聯合貝那普利在降低糖尿病患者心血管事件及延緩腎病進展方面優(yōu)于貝那普利與噻嗪類利尿劑組合，非二氫吡啶CCB類藥物在降低糖尿病腎病患者尿蛋白水平，延緩腎病進程方面明顯優(yōu)于ACEI及β受體阻滯劑，且不受血壓控制的影響。（4）利尿劑：60%-90%糖尿病腎病合并高血壓的患者使用噻嗪類或袢利尿劑。GUARD臨床研究表明ACEI與氫氯噻嗪聯合用藥在降低患者尿蛋白水平方面優(yōu)于ACEI與CCB組合。對收縮期高血壓患者應用聯合治療以預防心血管事件（ACCOMPLISH）臨床研究的結果卻表明，在糖尿病高血壓高?；颊咧?，ACEI與氫氯噻嗪聯合用藥對減緩患者腎小球濾過率下降的作用不及 ACEI與CCB組合。雖然噻嗪類或袢利尿劑作為聯合用藥是否強于CCB存在爭議，多數糖尿病腎病合并高血壓的患者，尤其血壓高于130/80mmHg者需要一種以上藥物控制血壓，故推薦噻嗪類或袢利尿劑作為聯合用藥。氫氯噻嗪促進鉀鈉排泄，造成低鈉血癥時可引起反射性腎素和醛固酮分泌，在無尿或腎功能損害患者的效果差，大劑量使用易導致藥物蓄積，增加毒性，故其慎用于該類患者，應從小劑量每日25 mg開始。（5）β受體阻滯劑：盡管ACEI在降低糖尿病患者蛋白尿方面較β受體阻滯劑更有優(yōu)勢，但兩種藥物均可延緩患者腎功能的衰退。UKPDS研究亦認為ACEI與β受體阻滯劑在降低2型糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥方面臨床價值相當。β受體阻滯劑可作為降壓治療的聯合用藥。第一類為非選擇性β受體阻滯劑，主要代表藥物是普萘洛爾，目前已較少使用。第二類主要作用于β1受體，代表藥物有美托洛爾、比索洛爾。美托洛爾主要經肝臟代謝，5%以原型經腎排泄，用于腎功能損害者劑量無需調整。比索洛爾50%通過肝臟代謝為無活性的代謝產物然后從腎臟排出，剩余50%以原形藥的形式從腎臟排出，輕中度腎功能不全患者劑量不需調整，當GFR<20 ml·min-1·1.73 m-2時每日劑量不超過10 mg，腎透析患者使用經驗較少。第三類主要作用于β和α1受體，代表藥物有卡維地洛、拉貝洛爾。拉貝洛爾55%-60%的原形藥物和代謝產物由尿排出，血液透析和腹膜透析均不易清除，應慎用于腎功能不全者。（6）其他腎素-血管緊張素系統（RAS）阻斷劑：ACEI或ARB類藥物可以降低患者血漿醛固酮水平，但有研究發(fā)現有40%服用上述藥物的患者其血漿醛固酮水平并未下降，反而升高到了其治療前的濃度水平，稱之為“醛固酮逃避”現象，這可能與腎病進展過程有關，具體機制尚不明確。早期一些短期臨床研究表明，ACEI/ARB與醛固酮受體拮抗劑（MRA）聯合治療在降低1型DN患者尿白蛋白水平方面的益處，但是需要更多臨床研究證實。賴諾普利聯合螺內酯組與賴諾普利+安慰劑組患者相比，其尿白蛋白水平明顯降低。因螺內酯可使血鉀升高的風險增高，應用時需監(jiān)測血鉀。抑制糖尿病腎病患者體內的腎素活性，可顯著降低其血壓和蛋白尿水平。2型糖尿病患者中，腎素抑制劑阿利吉侖聯合氯沙坦與單用氯沙坦相比，尿蛋白更低。然而，近期一項在2型糖尿病患者中進行的阿利吉侖臨床試驗卻因阿利吉侖與ACEI/ARB的聯合應用所導致的嚴重不良事件所終止，不良反應包括腎功能衰竭、高血鉀及低血壓等。因此FDA仍將阿利吉侖禁用于已使用ACEI/ARB的糖尿病患者。（7）聯合用藥：糖尿病腎病患者在血壓控制不佳時，可在ACEI/ARB的基礎上選擇其他降壓藥物聯合使用。一些早期小型臨床研究結果表明，ACEI聯合ARB在糖尿病腎病患者中具有較高的耐受性和有效率，可使糖尿病患者的尿蛋白水平顯著降低，有效降低了患者舒張壓。然而，較新的研究表明ACEI與ARB聯合治療療效并不優(yōu)于單藥治療，聯合ARB及ACEI后，糖尿病患者血清肌酐水平、ESRD發(fā)生及死亡率方面并無明顯差異。本共識不推薦聯合使用ACEI和ARB。如果已在聯合使用ACEI和ARB，則需要檢測和隨訪血鉀和腎功能。（四）糾正脂質代謝紊亂高脂血癥不僅直接參與糖尿病胰島素抵抗和心血管并發(fā)癥的發(fā)生，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）還可以通過作用于腎小球系膜細胞上的LDL受體，導致系膜細胞和足細胞的損傷，加重蛋白尿和腎小球及腎小管間質纖維化的進展。糖尿病患者出現腎病綜合征和腎功能不全，又會進一步加重高脂血癥。因此，積極糾正糖尿病腎病患者體內脂代謝紊亂，亦對糖尿病腎病具有重要意義。1. 血脂控制目標值：糖尿病腎病患者血脂干預治療切點：血LDL-C>3.38 mmol/L（130 mg/dl），甘油三酯（TG）>2.26 mmol/L（200mg/dl）。治療目標：LDL-C水平降至2.6 mmol/L以下（并發(fā)冠心病將至1.86 mmol/L以下），TG降至1.5 mmol/L以下。2. 降脂藥物的選擇：研究表明他汀類藥物可減少糖尿病血管疾病的發(fā)生率和腎功能減退，建議所有糖尿病患者均應首選口服他汀類藥物，以TG升高為主時可首選貝特類降脂藥。2型糖尿病患者常見混合性高脂血癥。單一降脂藥大劑量時不良反應增加，為了提高調脂治療的達標率，往往需不同類別調脂藥聯合應用。他汀類和貝特類聯用：混合性高脂血癥經單用他汀類或貝特類未達標者，可考慮兩藥聯合治療。盡管目前有證據表明兩藥合理聯用是安全的（ACCORD已經證明是安全的），但除非特別嚴重的混合性血脂異常，一般應單藥治療；必要時謹慎聯合，但劑量應??；兩藥分開時間服用；他汀類和貝特類聯用時，首選非諾貝特。有以下特殊情況者慎用，包括老年、嚴重肝腎疾病、甲狀腺功能減退等，并嚴密監(jiān)測和隨訪，一旦發(fā)現異常，及時停藥。他汀類和依折麥布聯用：單用他汀類調脂藥治療后LDL-C仍未達標者，可考慮他汀類和依折麥布聯用。現有證據表明依折麥布和小劑量他汀類聯合應用比單獨增加他汀類劑量能更好地改善血脂紊亂，且安全性好。（1）三羥基三甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類）：抑制細胞內膽固醇合成早期階段的限速酶即HMG-CoA還原酶，造成細胞內游離膽固醇減少，并通過反饋性上調細胞表面LDL受體的表達，因而使細胞LDL-C受體數目增多及活性增強，加速了循環(huán)極低密度脂蛋白（VLDL）殘?；蛑虚g密度脂蛋白（IDL）和LDL-C的清除。輕至中度腎功能患者無需調整辛伐他汀、氟伐他汀等他汀類的藥物用量，但在重度腎功能不全（如Ccr<30 ml/min）時需減量或禁用。腎臟疾病不影響阿托伐他汀的血漿濃度和其降低LDL-C的效果，故腎功能不全患者均無需調整其用藥劑量，同時，由于阿托伐他汀與血漿蛋白的廣泛結合，血液透析并不能顯著提高其清除率，但目前由于缺乏其在透析患者中的用藥經驗，故仍需謹慎用藥。（2）膽汁酸螯合劑：包括考來烯胺、考來替泊，主要為堿性陰離子交換樹脂，在腸道內能與膽酸呈不可逆結合，因而阻斷膽酸的腸肝循環(huán)，促進膽酸隨大便排出體外，阻斷膽汁酸中膽固醇的重吸收，能降低血總膽固醇（TC）及LDL-C水平，但對TG無降低作用。膽汁酸螯合劑在此腸道內不吸收，不參與腎臟代謝。（3）煙酸：煙酸的降脂作用機制尚不明確，可能與抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中VLDL合成和分泌有關，此外，煙酸還具有促進脂蛋白酶的活性，加速脂蛋白中TG的水解的作用，因而其降低TG的作用明顯。但煙酸可導致糖代謝異?；蛱悄土繍夯?，一般不推薦在糖尿病患者中使用，若必須使用，應該定期監(jiān)測血糖水平。煙酸和阿昔莫司在腎功能減退患者中應用證據有限，應謹慎或減量使用。（4）苯氧芳酸類：能增強脂蛋白酯酶的活性，加速VLDL分解代謝，并能抑制肝臟中VLDL的合成與分泌，可降低TG 22%-43%、TC 6%-15%，并有不同程度升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的作用。有證據顯示貝特類藥物將會升高增加心血管事件風險的血清肌酐和同源半胱氨酸（Hcy）水平。腎功能減退的糖尿病患者應根據其GFR水平減少非諾貝特、吉非貝齊及苯扎貝特等貝特類藥物，并在嚴重的腎功能不全患者中禁用。如非諾貝特不能用于透析，且當GFR<50 ml·min-1·1.73 m-2時禁用。當患者的GFR<60 ml·min-1·1.73 m-2時應將吉非貝齊的用量減至600 mg/d，當GFR<15 ml·min-1·1.73 m-2時禁用吉非貝齊。（5）膽固醇吸收抑制劑：依折麥布附著于小腸絨毛刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而降低小腸中的膽固醇向肝臟中的轉運，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽固醇的清除。本品不增加膽汁分泌（如膽酸螯合劑），也不抑制膽固醇在肝臟中的合成（如他汀類）。依折麥布在不同腎功能水平下均無需調整劑量。（五）腎臟替代治療GFR低于15 ml·min-1·1.73 m-2的糖尿病腎病患者在條件允許的情況下可選擇腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析和腎臟移植等。（六）其他治療藥物應用、研制及展望1.微循環(huán)擴張劑：（1）胰激肽原酶腸溶片（怡開）：有改善微循環(huán)作用。主要用于微循環(huán)障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周圍神經病、視網膜病。腦出血及其他出血性疾病的急性期禁用。（2）羥苯磺酸鈣（導升明）可用于糖尿病性微血管病變：視網膜病及腎小球硬化癥（基-威氏綜合征），嚴重腎功能不全需透析的患者應減量。2.探索中藥和中西醫(yī)結合治療糖尿病腎?。褐兴幊樘嵛铮ㄈ绱簏S酸、雷公藤甲素等）及中成藥（如復方血栓通膠囊、金水寶等）對降低尿白蛋白及改善腎功能有一定的療效，目前正在積累更多循證醫(yī)學的依據。3.開發(fā)針對糖尿病腎病發(fā)病機制的藥物：如抗AGE藥物Pyridorin、抗纖維化類藥物舒洛地昔，內皮受體拮抗劑阿曲生坦進入臨床試驗，但其應用尚缺乏經驗。