今日閱讀一篇Stroke，《RandomizedSecondaryPreventionTrialsinParticipantsWithSymptomaticIntracranialAtheroscleroticStenosis》，《癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者的隨機二級預防試驗》?Abstract顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄是缺血性腦卒中的一個普遍原因。它與無癥狀性腦梗死的關(guān)聯(lián)及其對認知障礙和癡呆的貢獻強調(diào)了對疾病預防和有效管理策略的迫切需要。盡管在過去的幾十年里對二級卒中預防治療進行了廣泛的研究，顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄與其他原因相比，仍然表現(xiàn)出明顯更高的卒中復發(fā)率。本綜述的重點是隨機二級預防試驗，包括抗血栓治療、血管內(nèi)治療、開放手術(shù)治療和遠期缺血調(diào)節(jié)。它旨在對每個試驗的主要發(fā)現(xiàn)及其對未來研究工作的影響提供一個有見地的概述。?抗血栓形成試驗Warfarin自20世紀70年代進行第一次隨機試驗以來，抗血栓治療，即阿司匹林，一直是中風二級預防的主要手段。先前的隨機雙盲試驗WASID表明，華法林在預防ICAS患者卒中復發(fā)方面可能比阿司匹林更有效。?然而，WASID試驗未能顯示阿司匹林組和華法林組在2年后缺血性卒中、腦出血或死亡發(fā)生率上的差異(華法林，22%vs阿司匹林，21%;風險比，1.04[95%CI,0.73-1.48];P=0.83)。出于安全考慮，WASID的入組提前停止:華法林組大出血和死亡率較高(大出血:華法林8.3%vs阿司匹林3.2%;P=0.01;死亡率:華法林9.7%，阿司匹林4.3%;P=0.02)。華法林的療效和危害可能取決于INR。治療性INR(2-3)患者的缺血性卒中發(fā)生率(5.1/100患者年)和大出血發(fā)生率(3.5/100患者年)明顯低于整體華法林組，無論INR如何。然而，INR<2的患者缺血性卒中發(fā)生率較高，而INR>3的患者大出血發(fā)生率較高。盡管值得注意的是WASID對大出血的定義比以前的試驗更廣泛。這表明華法林在達到目標INR范圍時可以有效降低缺血性卒中。在新型口服抗凝劑時代，穩(wěn)定的治療水平更容易實現(xiàn)，重新審視抗凝在ICAS治療中的作用可能是有益的。目前，加拿大一項正在進行的臨床試點RCT正在比較低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林與阿司匹林單獨治療約100例腦缺血患者，這些患者歸類于30%至99%的ICAS(URL:https://www.clinicaltrials.gov;唯一標識符:NCT04142125)。中國的另一項隨機對照試驗旨在比較低劑量利伐沙班加阿司匹林與氯吡格雷加阿司匹林對約1180例50%至99%的癥狀性ICAS患者的影響(URL:https://www.clinicaltrials.gov;唯一標識符:NCT05700266)。此外，在美國，CAPTIVA試驗(顱內(nèi)血管粥樣硬化的抗凝和抗血小板治療的比較;URL:https://www.clinicaltrials.gov;唯一識別碼:NCT05047172)正在研究低劑量利伐沙班加阿司匹林對抗2種抗血小板方案在預防癥狀性ICAS患者1年內(nèi)缺血性卒中、腦出血或死亡(70%-99%)的效果。最終，WASID在兩組中觀察到的2年主要終點率約為22%，這并不令人滿意，并強調(diào)需要對這一高危人群進行更好的藥物治療。?氯吡格雷和阿司匹林在WASID之后的十年里，臨床試驗的重點轉(zhuǎn)向了尋找一種替代阿司匹林的抗血小板方案。雙重抗血小板治療，即在復發(fā)性中風的高風險患者中風后30天內(nèi)給予氯吡格雷和阿司匹林，出現(xiàn)在世人面前。在CLAIR試驗(氯吡格雷加阿司匹林與阿司匹林單獨用于減少急性癥狀性腦或頸動脈狹窄患者的栓塞)中，研究人員檢測了氯吡格雷和阿司匹林對亞臨床微栓塞的短期影響，作為中風或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)前2周內(nèi)斑塊不穩(wěn)定的成像生物標志物。患者在中風或短暫性腦缺血發(fā)作后7天內(nèi)隨機分為氯吡格雷加阿司匹林或阿司匹林單獨組。在入組的第2天和第7天重復磁共振成像(MRI)和經(jīng)顱多普勒檢查。與單獨使用阿司匹林相比，雙重抗血小板治療在第2天和第7天減少了一半的微栓塞負擔。在僅有ICAS的患者亞組中也觀察到類似的結(jié)果。兩組MRI顯示的新發(fā)卒中數(shù)無差異(P=0.26);然而，這項研究并沒有檢測出復發(fā)性缺血性中風的發(fā)生率。短期使用氯吡格雷和阿司匹林治療癥狀性ICAS也得到SAMMPRIS試驗結(jié)果的支持(StentingandAggressiveMedicalManagementforPreventingRecurrentStrokeinIntracranialStenosis;表2)。?雖然SAMMPRIS不是一項抗血栓試驗，但其實驗組氯吡格雷加阿司匹林經(jīng)常與WASID中的阿司匹林組進行比較，表明雙重治療的患者在30天內(nèi)卒中發(fā)生率較低。其他非ICAS特異性隨機對照試驗的亞組分析表明，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林在預防對氯吡格雷反應差的動脈粥樣硬化性狹窄患者卒中復發(fā)方面可能優(yōu)于氯吡格雷加阿司匹林。由于在非ICAS特異性隨機對照試驗中，對狹窄的位置和百分比的定義不同，在解釋結(jié)果時應謹慎。作為CAPTIVA的一部分，除了研究低劑量利伐沙班聯(lián)合阿司匹林治療癥狀性ICAS的療效，本試驗將比較替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的療效。?西洛他唑和阿司匹林西洛他唑是一種具有血管擴張和血小板抑制特性的磷酸二酯酶抑制劑，在主要的東亞人群中減少復發(fā)性中風，在糖尿病患者中減少頸動脈壁增厚(早期動脈粥樣硬化改變的標志)。目前，還沒有大型隨機對照試驗專門評估西洛他唑?qū)CAS患者繼發(fā)性卒中預防的有效性。幾項評估西洛他唑?qū)︼B內(nèi)狹窄進展影響的小型研究得出了不同的結(jié)果。TOSS試驗(西洛他唑治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的試驗)招募了因大腦中動脈或基底動脈疾病引起的中風或TIA2周內(nèi)的韓國患者?；颊唠S機分為西洛他唑加阿司匹林組和阿司匹林單藥組。該研究經(jīng)歷了很高的隨訪失失率:30%的初始西洛他唑-阿司匹林組和20%的初始阿司匹林組在6個月的隨訪MRA中失訪。在完成研究的患者中，與阿司匹林組相比，西洛他唑-阿司匹林組在6個月時狹窄進展較少(西洛他唑-阿司匹林，6.7%vs阿司匹林，28.8%)，狹窄減退較多(西洛他唑-阿司匹林，24.4%vs阿司匹林，15.4%)(P=0.018)。相比之下，在另一項單獨的研究CATHARSIS(西洛他唑-阿司匹林治療復發(fā)性卒中顱內(nèi)動脈狹窄)中，西洛他唑-阿司匹林組和阿司匹林組在2年時顱內(nèi)狹窄的進展方面沒有差異(西洛他唑-阿司匹林，9.6%vs阿司匹林，5.6%;P=0.53)。探索性分析顯示，在調(diào)整患者基線特征后，西洛他唑-阿司匹林組在MRI上出現(xiàn)的卒中和無癥狀腦梗死較少(優(yōu)勢比為0.34[95%CI,0.12-0.96];P=0.04)。由于幾個因素，很難直接比較TOSS-I和CATHARSIS。首先，他們的入組時間不同。Toss-I研究對象為卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)后2周內(nèi)的急性卒中患者，此時可能發(fā)生動脈粥樣硬化斑塊的動態(tài)變化；CATHARSIS試驗入選的亞急性卒中患者的研究時間為缺血事件后2周至6個月。其次，評估狹窄嚴重程度的方法各不相同。Toss-I根據(jù)非對比MRA上的信號強度定性地確定狹窄的嚴重程度，而宣泄法使用Wasid標準定量測量狹窄程度。CATHARSIS試驗相對較低的進展率也可能反映了自TOSS以來10年來發(fā)展的更好的風險因素管理。兩項試驗的樣本量和TOSS-I的高流失率限制了西洛他唑預防ICAS進展有效性的結(jié)論。TOSS-II試驗?，一項由TOSS-I研究人員進行的隨訪試驗-通過MRA比較西洛他唑和氯吡格雷對癥狀性ICAS進展的影響?；颊咴谧渲谢騎IA發(fā)生2周內(nèi)隨機接受西洛他唑加阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林。與TOSS-I隊列相比，更多的患者出現(xiàn)中度或重度狹窄。7個月時，9.3%的西洛他唑-阿司匹林組和15.5%的氯吡格雷-阿司匹林組出現(xiàn)狹窄進展(P=0.092)。同時，30.2%和23.7%的患者出現(xiàn)狹窄消退(P=0.139)。在后分析中，西洛他唑-阿司匹林組癥狀性狹窄的總體變化更有利(P=0.049)。雖然血管直徑的變化可以作為ICAS血管病變的替代標志物，但它可能不能準確反映TOSS-II所建議的卒中復發(fā)風險。在隨訪中，新的MRI陽性卒中沒有統(tǒng)計學差異(西洛他唑-阿司匹林，18.7%vs氯吡格雷-阿司匹林，12%;P=0.078)。ICAS中卒中的各種機制，如動脈源性栓塞、遠端灌注受損和穿支疾病，促成了這種復雜性。因此，在ICAS中識別特定的病理機制可能具有重要的治療意義。?血管內(nèi)治療試驗幾項隨機對照試驗(表2)比較了經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)和支架植入術(shù)(PTAS)與藥物治療對癥狀性ICAS患者的影響。到目前為止，沒有證據(jù)支持血管內(nèi)治療作為癥狀性ICAS的初始治療。裸金屬支架針對WASID藥物治療組卒中復發(fā)率高的問題，SAMMPRIS試驗旨在評估使用Wingspan系統(tǒng)的PTAS治療癥狀性ICAS的有效性和安全性?；颊咴谧渲谢騎IA后30天內(nèi)隨機分組。平均入組時間為7天。所有參與者接受氯吡格雷治療3個月，每天服用阿司匹林，并加強危險因素管理，目標血壓(BP)和膽固醇目標。試驗提前結(jié)束，因為與強化藥物治療組相比，支架組的缺血性中風、腦出血或死亡的30天發(fā)生率高于預期(PTAS，14.7%對內(nèi)科治療組5.8%；P=0.009)。在PTAS組，30天內(nèi)中風或死亡的比率高于預期，而與Wasid數(shù)據(jù)相比，保守治療組的卒中或死亡率顯著低于預期。3年后，保守組繼續(xù)顯示出優(yōu)于支架置入術(shù)的優(yōu)勢。Miao等人在中國的一個單中心RCT研究了在大腦中動脈狹窄患者中使用支架植入裝置的組合，包括自膨式和球囊可擴張式支架。球囊可膨脹支架在VISSIT試驗中進行了專門研究(用于缺血性中風治療的Vitesse顱內(nèi)支架研究)。SAMMPRIS使用的Wingspan系統(tǒng)是一種自膨式支架，具有復雜的輸送系統(tǒng)，需要在導絲上多次交換導管。在SAMMPRIS中，6例蛛網(wǎng)膜下腔出血中有3例是導絲末端的移動導致血管穿孔。球囊可膨脹支架可以提供良好的安全性，因為它們需要的導管更換次數(shù)較少。在VISSIT中，對30天內(nèi)中風或短暫性腦缺血發(fā)作的有癥狀的ICAS患者進行了球囊擴張支架加藥物治療與單純藥物治療的比較。然而，出于安全考慮，VISSIT也被提前終止。支架組30天的卒中和死亡率高于內(nèi)科保守治療組(24.1%vs.9.4%；P=0.05)。在1年的隨訪中，PTAS組和內(nèi)科組分別有36.2%和15.1%的患者在符合條件的動脈區(qū)域復發(fā)中風或短暫性腦缺血發(fā)作(P=0.02)。這3項隨機對照試驗的結(jié)果鞏固了人們的擔憂，即接受PTAS治療的患者中風或死亡率較高并不是特定類型的裸金屬支架(BMS)系統(tǒng)所特有的。?裸支架與藥物洗脫支架然而，ICAS的這些好處的全部程度仍然不清楚。在最近一項評估Nova顱內(nèi)DES系統(tǒng)安全性和有效性的隨機對照試驗(NOVA試驗)中，西羅莫司洗脫支架被發(fā)現(xiàn)在有癥狀的頸內(nèi)動脈患者中，1年時支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率低于BMS系統(tǒng)(DES，9.5%比BMS，30.2%；P<0.001)。二次分析顯示，DES組在有癥狀的ICAS區(qū)域的缺血性卒中比BMS組少(DES，0.8%比BMS，6.9%；P=0.03)；然而，兩組30天的中風或死亡率相似(DES，7.6%對BMS，5.3%；P=0.46)。多項較小規(guī)模的研究已經(jīng)開始研究利用其他新型藥物洗脫冠狀動脈支架系統(tǒng)治療ICAS的安全性和有效性。如果這些發(fā)現(xiàn)有希望，DES將需要在RCT中對照醫(yī)療管理進行測試，以確定它們治療ICAS的有效性。?球囊成形術(shù)與內(nèi)科保守治療雖然沒有發(fā)表的隨機對照試驗評價原發(fā)性球囊血管成形術(shù)與支架置入術(shù)或藥物治療的療效，但非隨機研究表明，ICAS的亞最大原發(fā)性血管成形術(shù)相對安全。一項中國隨機對照試驗正在進行中，比較顱內(nèi)球囊血管成形術(shù)與藥物治療對70%-90%癥狀性ICAS患者的影響(URL:https://www.clinicaltrials.gov;唯一標識符:NCT03703635)。?注重患者選擇與藥物治療相比，無論使用何種類型的支架，PTAS與更高的卒中復發(fā)率和死亡率相關(guān)。因此，有一種轉(zhuǎn)變傾向于改進患者選擇，并確定可能從PTAS中獲益的并發(fā)癥發(fā)生率較低的個體。在美國和中國的幾個前瞻性登記研究通過實施以下措施將支架置入術(shù)的圍手術(shù)期風險降低到<3%:排除TIA和穿支卒中患者，選擇3周內(nèi)沒有卒中的患者，在支架置入術(shù)前評估抗血小板治療的耐藥性，實施嚴格的介入后血壓指南，并確保有經(jīng)驗的介入醫(yī)師參與。CASSISS試驗(中國血管成形術(shù)和支架置入術(shù)治療癥狀性顱內(nèi)嚴重狹窄)基于注冊表中觀察到的令人鼓舞的結(jié)果，采用精確的患者選擇標準招募患者。由于患者術(shù)中并發(fā)癥的風險較高，穿孔動脈卒中和前3周卒中患者被排除在外。由于這種精確的選擇標準，支架植入組在30天內(nèi)卒中或死亡的發(fā)生率較低(5.1%)，而保守治療組的發(fā)生率更低(2.2%)。兩組在1年內(nèi)卒中或死亡方面無差異(PTAS,8.0%vs醫(yī)學，7.2%;P=0.82)。盡管選擇圍手術(shù)期并發(fā)癥風險較低的患者，支架植入術(shù)可能無法提供比藥物治療更長期的益處。血液動力學衰竭和缺乏強健側(cè)支的患者被假設(shè)為可能從血運重建術(shù)中獲益最多的患者的一部分。在SAMMPRIS的事后分析中，側(cè)支血流受損的定性評估與合格動脈區(qū)域內(nèi)卒中復發(fā)相關(guān)在前循環(huán)分水嶺型梗死患者中，支架置入術(shù)組18.2%(10/55例)和藥物治療組26.4%(14/53例)發(fā)生卒中復發(fā)(P=0.30)。分水嶺梗死是側(cè)支和灌注不良的一種表現(xiàn)，雖然不顯著，但支架置入術(shù)可能比醫(yī)學治療更有利盡管如此，值得注意的是，超過60%的側(cè)支血流不良的患者在3年后仍無卒中發(fā)生，這表明需要區(qū)分導致遠端血流動力學嚴重損害的狹窄和不會導致遠端血流動力學損害的狹窄。對于灌注代謝不匹配的亞組患者，支架置入可能比藥物治療更有益。作為CAPTIVA的一部分，一部分參與者將接受定量MRA，直接測量受影響血管區(qū)域的血流，并提供顱內(nèi)狹窄側(cè)支模式和下游血流動力學影響的定量信息。目的是確定中風復發(fā)風險最高的患者，這些患者僅靠藥物治療可能不足以進行灌注增強。?開放性手術(shù)試驗ICAS的開放手術(shù)選擇非常有限。1985年，一項大型研究調(diào)查了顱外-顱內(nèi)搭橋手術(shù)，通過連接顳淺動脈和大腦中動脈，對近期半球卒中、視網(wǎng)膜梗死或伴有同側(cè)頸內(nèi)動脈或大腦中動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞的TIA患者進行手術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)顱外-顱內(nèi)吻合術(shù)圍手術(shù)期卒中發(fā)生率較高，且對預防復發(fā)性腦缺血無益處在大腦中動脈狹窄≥70%的患者亞組中，24%的內(nèi)科組和44%的外科組再次發(fā)生致死性或非致死性卒中(P<0.05)。此外，沒有證據(jù)表明，與吻合不良的參與者相比，術(shù)后血管造影術(shù)評估結(jié)果良好的參與者的轉(zhuǎn)流結(jié)果更好。沒有其他預先指定的次級或亞組分析顯示顱外-顱內(nèi)分流術(shù)有好處。?另外，腦硬膜顳淺動脈血管融通術(shù)是一種間接旁路手術(shù)，將顳淺動脈與腦表面接觸，產(chǎn)生顱外側(cè)支至顱內(nèi)血管，從而促進逐漸的側(cè)化。它已在兒童和成人非動脈硬化性煙霧病中顯示出良好的結(jié)果。盡管在一項單臂II期試驗中對藥物治療進行了優(yōu)化，但仍對52例有癥狀的頸內(nèi)動脈遠端低灌注癥患者進行了腦硬腦膜動脈閉塞的可行性研究：ERSIAS(腦硬膜下動脈閉塞)。卒中或死亡率為9.6%，這表明在這一高危人群中，腦-腦-動脈-血管-血管系統(tǒng)是相對安全和可行的。還需要額外的研究來評估ICAS患者的安全性和長期療效，這些患者是中風復發(fā)的高危人群，盡管進行了最大限度的治療。?遠程缺血適應試驗缺血調(diào)理是一種臨時性的、低發(fā)病率的缺血損傷，可提供對更嚴重的缺血損傷的保護。雖然這個概念起源于20世紀80年代的心臟病學文獻，但它已經(jīng)在臨床前模型和幾個缺血性中風的臨床試驗中得到檢驗。遠程缺血調(diào)節(jié)(RIC)是一種在臨床卒中環(huán)境中實施缺血調(diào)節(jié)的實用方法，它涉及到血壓袖帶在收縮壓以上的反復膨脹和收縮，以誘導暫時性肢體缺血。遠程是指誘導缺血到遠離目標器官的血管床，在這種情況下，是指大腦。RIC可能改善腦灌注和減輕血栓炎癥標志物，但其神經(jīng)保護機制仍不清楚。盡管如此，每日RIC已被證明是安全可行的，為ICAS患者提供潛在的神經(jīng)保護。在同一研究人員(Mengetal)的第二項研究中，對58名年齡在80-95歲之間的狹窄患者進行了RIC評估。患者在缺血性卒中或TIA后7天內(nèi)隨機接受RIC或假袖帶充氣，并隨訪6個月。RIC組采用與第一次試驗相同的血壓袖帶方案，而假手術(shù)組采用相同的方案，但袖帶膨脹僅為30mmHg，防止上臂動脈閉塞。與之前的研究類似，RIC組在6個月時的MRI缺血性卒中發(fā)生率較低(RIC,6.7%，而假手術(shù)，17.8%)。雖然這兩項隨機對照試驗的結(jié)果很有希望，但它們受到樣本量小和由于方案不符合而導致的高輟學率的限制(表3)。只有符合方案的患者才被納入分析。在完成研究的患者中，RIC僅引起輕度不適，對血壓、心率或局部組織沒有不良影響。在RICA試驗(癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者的慢性遠端缺血適應)中，57例癥狀性ICAS患者在卒中或TIA后30天內(nèi)入組。RIC或假袖帶充氣方案每天進行12個月，隨后自愿使用，中位數(shù)為3.5年。在前12個月內(nèi)觀察到高不依從率(>50%)。意向治療分析顯示，RIC組與假手術(shù)組缺血性卒中發(fā)生率無顯著差異(RIC組，16.9%vs假手術(shù)組，19.0%;風險比，0.87[95%CI,0.74-1.03];P=0.12)。在預先指定的方案分析中，RIC組缺血性卒中的發(fā)生率降低(RIC,14.7%vssham,18.7%;校正風險比，0.76[95%CI,0.59-0.99];P=0.037)。沒有嚴重的不良反應報告。總的來說，這些臨床研究表明，RIC與傳統(tǒng)的血管危險因素管理相結(jié)合，可以減少ICAS患者的復發(fā)性卒中。然而，在將RIC納入常規(guī)護理之前，需要解決主要的局限性。首先，RIC的療效和實用性受到治療不依從性的極大限制。盡管長期每日RIC耐受性良好且無重大不良反應，但臨床試驗中使用的方案耗時，包括每天一次或兩次50分鐘的療程。?此外，由于中風導致運動功能受損的患者可能需要輔助才能使用RIC裝置，這進一步降低了依從性。其次，最佳的RIC方案，包括卒中后RIC啟動的時間、周期數(shù)和缺血持續(xù)時間，仍然不確定。目前在這些臨床試驗中實施的RIC方案是基于早期臨床前心臟病學研究缺乏有效的腦生物標志物來監(jiān)測RIC的治療效果，使得設(shè)計有效和高效的RIC方案用于ICAS的二級卒中預防變得復雜。?目前，沒有正在進行的多中心試驗調(diào)查ICAS患者的RIC。然而，一項較小的研究(網(wǎng)址:https://www.clinicaltrials.gov;唯一標識符:NCT05599009)正在檢查RIC和ICAS背景下的腦血流量。大多數(shù)正在進行的RIC研究都集中在急性缺血性卒中的情況下，在中國和西班牙有一些多中心隨機對照試驗(URL:https://www.clinicaltrials.gov;唯一標識符:NCT04980651,NCT04977869,NCT03375762NCT04980625)。其中一項研究(NCT03375762)旨在通過代謝組學和脂質(zhì)組學鑒定RIC的系統(tǒng)生物標志物。這些正在進行的試驗將為未來的臨床應用提供有價值的見解。

今日閱讀一篇來自JVIR的文章：《EmbolizationoftheSuperiorRectalArteriesversusClosedHemorrhoidectomy(FergusonTechnique)intheTreatmentofHemorrhoidalDisease:ARandomizedClinicalTrial》《直腸上動脈栓塞術(shù)與閉合術(shù)(Ferguson術(shù)式)治療痔病的隨機對照臨床試驗》通訊作者MarceloKatz，來自以色列阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)院。??目的：比較直腸上動脈栓塞術(shù)與手術(shù)切除治療內(nèi)痔疾病的近期和中期療效。?材料和方法：本研究是一項前瞻性隨機臨床試驗，將33例有癥狀的2級和3級患者隨機分為直腸上動脈栓塞組(n=15)和Ferguson閉合手術(shù)組(n=14)。四名患者被排除在分析之外。在術(shù)后前7天，每天評估3次視覺模擬評分疼痛和鎮(zhèn)痛劑的使用。在隨后的1個月、3個月、6個月和12個月評估復發(fā)癥狀和對治療的滿意度。?結(jié)果：手術(shù)組術(shù)后首次排便疼痛平均為6.08±4.41，栓塞組為0(P=.001)。手術(shù)組平均止痛藥使用量較高(28.92劑±15.78劑vs2.4劑±5.21劑；P<.001)。栓塞組最常見的術(shù)前癥狀為出血14例，完全好轉(zhuǎn)12例(83.3%)。粘液、皮膚標記和瘙癢是兩組患者幾乎沒有改善的癥狀。兩組在12個月時癥狀(出血、疼痛、脫垂和瘙癢)的頻率相似(P=.691)。兩組均未觀察到嚴重不良反應。?結(jié)論：盡管結(jié)果沒有差別，但直腸上動脈栓塞術(shù)治療痔病的疼痛程度低于手術(shù)治療后觀察到的疼痛程度。??目前還很難確定癥狀性痔病的確切患病率。雖然許多患者可能會在一生中的某個時候出現(xiàn)有癥狀的內(nèi)痔，但發(fā)病高峰出現(xiàn)在45歲至65歲之間。?治療方法根據(jù)病情的不同而不同，既可以是非手術(shù)治療(如藥物治療、捆綁治療和硬化治療)，也可以是手術(shù)治療。大約10%的內(nèi)痔病例需要手術(shù)治療。?手術(shù)治療適用于即使臨床措施仍有癥狀的2級內(nèi)痔患者，3級和4級內(nèi)痔患者，以及4級外痔患者。?然而，它們伴隨著劇烈的疼痛，前24小時的疼痛評分約為6.1±1.5，第一次排便時的疼痛評分約為4.5±1.5。??本研究的目的是比較接受直腸上動脈栓塞術(shù)治療2級和3級內(nèi)痔疾病的患者與使用Ferguson技術(shù)進行手術(shù)治療的患者的術(shù)后疼痛、技術(shù)成功和臨床成功。?材料與方法本研究是一項開放、隨機的臨床試驗，分為直腸上動脈栓塞組和Ferguson手術(shù)技術(shù)組(圖1)。這項研究得到了以色列愛因斯坦醫(yī)院機構(gòu)審查委員會的批準，并在ClinicalTrials.gov上注冊。???樣本量計算本研究的主要目的是比較兩組之間的術(shù)后疼痛。文獻顯示，痔瘡切除術(shù)患者術(shù)后10天視覺模擬評分(VAS)的預期疼痛值為4.2，變異性為2.24(SD=2.24分)。此外，預計痔動脈栓塞在同一時間段內(nèi)最多可產(chǎn)生2點疼痛(截至當時的系列資料表明患者在術(shù)后[PO]期間沒有疼痛)，在80%和95%的置信度下，每組需要20例患者進行研究。?人口納入標準為年齡18歲，根據(jù)Goligher內(nèi)痔分類及手術(shù)治療指征，伴有2級或3級癥狀性內(nèi)痔病的患者——包括持續(xù)/復發(fā)性痔瘡源性出血3個月，至少2次復發(fā)性痔瘡血栓形成，瘙癢和痔瘡源性粘液。排除標準為4級內(nèi)痔、外痔、血管造影禁忌癥和日常止痛藥使用。?由一名直腸科醫(yī)生和一名介入放射科醫(yī)生(S.E.A.A,P.M.F.)組成的醫(yī)療小組在門診基礎(chǔ)上對患者進行評估?；颊呓邮芡暾男g(shù)前檢查，包括評估臨床癥狀及其持續(xù)時間、既往痔瘡疾病治療史、使用慢性藥物、人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)、肛門區(qū)域靜態(tài)和動態(tài)檢查、直腸指檢和肛門鏡檢查。?根據(jù)Paris出血嚴重程度評分對出血進行分類。之后，所有患者均行結(jié)腸鏡檢查。在第二次臨床評估中，將患者隨機分為栓塞組和手術(shù)組。?隨機患者按標準排列區(qū)組隨機分為2組，每組4人，手術(shù)組(S)2例，栓塞組(E)2例，共6個可能的區(qū)塊。選擇這種隨機化是為了在研究期間保持兩組之間的樣本量的平衡，并減少兩組之間的可變性和潛在的混淆。?栓塞術(shù)直腸上動脈栓塞術(shù)是在局部麻醉和靜脈適度鎮(zhèn)靜的情況下在一家第四醫(yī)院的介入醫(yī)學中心進行的，使用以下血管造影儀：AlluraXperFD20和AlluraClarityXperFD20/10(飛利浦醫(yī)療系統(tǒng)公司，荷蘭埃因霍溫)。?直腸動脈的栓塞術(shù)是用0.018英寸的彈簧圈(InterlockIDC，BostonScienceMarlborough，Massachusetts，BostonScienceMarlborough，Massachusetts)，用5-F鞘刺穿右股總動脈，然后用Simmons-25-F導管置入腸系膜下動脈(ImagerTM-II，BostonScience)。和超選擇性插管直腸上動脈及其分支，使用150厘米角度的微導管(RenegadeSTC，波士頓科學公司)和0.016英寸的可成形頂端180厘米微絲(Fathom；波士頓科學公司)??圖2.數(shù)字減影腸系膜下動脈造影術(shù)。(A)?腸系膜下動脈選擇性血管造影(開放箭頭)顯示直腸上動脈(黑色箭頭)及其左右分支(黑色箭頭)，乙狀結(jié)腸動脈(白色箭頭)，左結(jié)腸動脈(開放箭頭)。(B)?直腸上動脈的亞選擇性血管造影(黑色箭頭)顯示分支進入右前(白色箭頭)、右后(開放的白色箭頭)、左前(黑色箭頭)和左后(開放的黑色箭頭)分支。???圖3直腸上動脈血管造影術(shù)。(A)?對直腸上動脈左后支(開放的黑色箭頭)進行超選擇性血管造影。(B)?超選擇性直腸上動脈造影顯示直腸前支(白色箭頭)和后支(開放的白色箭頭)。(C)完全性直腸上動脈血管造影顯示所有分支均有彈簧圈栓塞。?栓塞平面為直腸上動脈遠端中1/3，栓塞后血管造影顯示直腸上動脈無進一步混濁。如果直腸動脈持續(xù)渾濁，則增加彈簧圈。術(shù)后按醫(yī)院方案在穿刺點按壓30min，患者臥位6h，監(jiān)測生命體征。他們在這段時間后被釋放。?手術(shù)手術(shù)操作按Ferguson閉合內(nèi)痔切除術(shù)技術(shù)進行?；颊咛幱谇虚_取石位，在腰麻和靜脈適度鎮(zhèn)靜下。在肛門中部做一個沙漏狀的切口，然后進行吻合術(shù)和血管蒂結(jié)扎術(shù)。?在保留內(nèi)括約肌和外括約肌的情況下，切除了整個內(nèi)痔復合體。止血成功，粘膜缺損一期縫合。?在手術(shù)結(jié)束時，患者在麻醉后恢復時保持靜止狀態(tài)，并監(jiān)測其生命體征。6小時后，他們帶著鎮(zhèn)痛劑出院。?結(jié)果術(shù)后疼痛根據(jù)疼痛評估和藥物使用問卷進行評估，患者在隨機分配后被要求填寫問卷。出院后，患者收到問卷，并再次被告知如何填寫問卷并描述第一次排便時的疼痛程度(無論手術(shù)后多少天)。具體而言，患者在治療后的前7天，每天3次(上午、下午、晚上)根據(jù)VAS評分從0到10分進行疼痛評估。如果他們感到任何疼痛，并且需要止痛藥，他們被指示記下所使用的藥物和劑量。在第7天回訪時，患者將填寫好的問卷交回。?臨床成功的定義是患者既往出現(xiàn)的痔瘡癥狀的改善，還評估了術(shù)前癥狀的持續(xù)性或癥狀的恢復(出血、脫垂、瘙癢、粘液和肛門不適)以及是否需要重新治療。?隨訪由直腸科醫(yī)生和介入放射科醫(yī)生組成的團隊在門診進行門診隨訪，在治療后的時間段：手術(shù)組患者在術(shù)后第7天和第30天，栓塞組患者在術(shù)后第2天、第7天和第30天。?隨訪30天后，分別于3個月、6個月和12個月對患者進行電話隨訪。用4分量表(非常滿意、滿意、略滿意或不滿意)和PO期間相同的術(shù)前癥狀緩解或持續(xù)，包括是否有新的癥狀出現(xiàn)，評估治療滿意度。?安全性根據(jù)新標準，根據(jù)AEs的介入放射學分類將與直腸動脈栓塞相關(guān)的不良事件(ae)分為輕度、中度、嚴重、危及生命和死亡。閉合手術(shù)相關(guān)的AEs按Clavien-Dindo分類為I-V級。???表1.基線情況??表2.術(shù)后疼痛評估??患者從2018年7月至2020年3月，共有33名患者納入研究。兩組患者的基線特征沒有差異(表1)。?在納入的33名患者中，29名患者接受了治療內(nèi)痔疾病的干預：15名患者接受了直腸上動脈栓塞術(shù)，14名患者接受了使用手術(shù)治療。栓塞組1例撤銷參與同意，手術(shù)組3例錯過干預前隨訪，手術(shù)組1例錯過術(shù)后第7天隨訪。??統(tǒng)計分析采用匯總統(tǒng)計方法(均值、SD、中位數(shù)、四分位數(shù))描述各組患者治療后前7天的疼痛評分、鎮(zhèn)痛藥使用情況、鎮(zhèn)痛藥用量，采用正態(tài)分布的廣義估計方程和假設(shè)AR(1)矩間相關(guān)矩陣的恒等關(guān)聯(lián)函數(shù)進行組間比較。結(jié)果，如臨床成功、手術(shù)前痔瘡癥狀的維持或癥狀的復發(fā)(痔瘡出血、脫垂、瘙癢、粘液和肛門不適)，以及是否需要再治療，根據(jù)絕對頻率和相對頻率進行分組。采用χ2檢驗進行比較。??結(jié)果平均介入治療時間80分鐘(中位數(shù)75分鐘，范圍40~120分鐘)，平均59分鐘(中位數(shù)75分鐘，范圍46~78分鐘)。術(shù)中電離輻射時間平均31分鐘(中位數(shù)28分鐘，范圍14~60分鐘)。平均每次碘化造影劑用量為110毫升。?每例患者的直腸上動脈分支數(shù)為2~5支，平均3.2支±0.96支，平均3支。每個患者使用的微彈簧圈數(shù)量從3到9個(平均5.06±1.94個，中位數(shù)5個)，彈簧圈大小為2~5mm。?所有患者均可行直腸上動脈栓塞術(shù)(100%)。在接受栓塞術(shù)的患者中，沒有觀察到嚴重的、危及生命的或死亡的不良反應。術(shù)后觀察到2例早期AEs，1例輕度，1例中度。栓塞組1例良性前列腺增生癥患者中斷臨床?對于這種情況的藥物治療在手術(shù)前60天出現(xiàn)尿潴留。術(shù)后即刻需要留置導尿。在重新開始良性前列腺增生癥的常規(guī)藥物治療幾天后，導尿管被拔出。?這一事件被歸類為中度，并被歸因于沒有適當治療的潛在疾病的演變。?栓塞組另1例在術(shù)后2天出現(xiàn)穿刺點瘀斑。?腹股溝區(qū)域的超聲檢查沒有股動脈假性動脈瘤的證據(jù)，也不需要進一步的干預。這一事件被歸類為輕微事件。?手術(shù)組無3~5級并發(fā)癥發(fā)生。1例術(shù)后晚期出現(xiàn)肛門水腫和急性裂隙，經(jīng)非手術(shù)治療后好轉(zhuǎn)，分級為2級。6例術(shù)后傷口裂開，分泌物輕微，隨手術(shù)傷口愈合而加重，分級為1級。1例術(shù)后晚期出現(xiàn)狹窄、皮膚粘連、裂隙等癥狀。裂隙改善后，門診擴張狹窄，患者經(jīng)后續(xù)評估仍無癥狀，分級為2級。?疼痛評估、藥物使用和手術(shù)后痔瘡癥狀術(shù)后第一次排便時的平均疼痛，手術(shù)組為6.08±4.41，栓塞組為0(P=0.001)。對第1、3、7天疼痛分布的評估顯示，栓塞組疼痛明顯低于手術(shù)組。?圖4.第一周的平均疼痛使用的藥物是普通止痛藥(雙吡酮500mg或撲熱息痛500mg)、抗炎(雙氯芬酸鈉50mg)和阿片類藥物(曲馬多50mg)。手術(shù)組平均止痛、抗炎或阿片類藥物使用量為28.9個藥物劑量±15.8個，栓塞組為2.4個藥物劑量±5.2個(P<.001)。當評估常用止痛藥(雙吡酮或撲熱息痛)的使用時，手術(shù)組和栓塞組的平均值分別為16.3劑±6.2和2.4劑±5.2(P<.001)。????圖5.兩組用藥情況比較。非甾體抗炎藥??在術(shù)后30天、3、6和12個月評估治療滿意度。栓塞組30天、3個月、6個月、12個月的滿意率分別為86.7%(P=.218)、86.7%(P=.828)、71.5%(P=.253)、61.6%(P=.023)。術(shù)后30天、3個月、6個月的治療滿意度與手術(shù)組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但術(shù)后12個月隨訪，手術(shù)組的滿意度明顯高于手術(shù)組(P=0.023)。?在6個月和12個月時對兩組患者的臨床癥狀(內(nèi)出血、瘙癢、脫垂和肛門不適)進行評估，在6個月(P=.695)和12個月(P=.691)的隨訪期內(nèi)無統(tǒng)計學差異(P=.695??14例患者中最常見的手術(shù)前癥狀為出血，其中12例完全好轉(zhuǎn)(83.3%)。2例患者術(shù)后出血復發(fā)，與栓塞前相似。?粘液、皮膚標記和瘙癢等癥狀在栓塞和手術(shù)治療后幾乎沒有改善。?討論大約10%的痔瘡患者需要手術(shù)治療。盡管手術(shù)有效，但它是一種侵入性手術(shù)，伴有術(shù)后劇烈疼痛和恢復日常活動的時間延長。因此，多年來，人們一直在尋求替代技術(shù)來治療那些沒有改善的病例，并優(yōu)化非手術(shù)治療和需要介入治療。??手術(shù)治療的替代技術(shù)包括環(huán)形吻合器固定術(shù)(Longo技術(shù))和在多普勒超聲引導下選擇性結(jié)扎內(nèi)臟動脈。兩種術(shù)式的術(shù)后疼痛均小于傳統(tǒng)外科術(shù)式。然而，這些技術(shù)也不是沒有不良反應，例如直腸陰道瘺、出血、肛門黏膜下血腫、裂隙、膿腫、肛門狹窄和直腸穿孔，根據(jù)不同的系列。?該研究顯示栓塞治療的技術(shù)成功率為100%，與文獻中其他系列研究的結(jié)果相似。在文獻中，栓塞治療12個月的臨床成功率為72%，本研究為61.6%。然而，與其他研究對嚴重慢性痔瘡出血患者進行栓塞不同的是，本研究納入了伴有其他癥狀的輕度和中度出血患者，以及由痔瘡疾病引起的其他癥狀且沒有痔瘡出血的患者。手術(shù)組3例(23%)出現(xiàn)瘙癢，2例(15%)出現(xiàn)脫垂，2例(15%)出現(xiàn)黏液，栓塞組5例(33%)出現(xiàn)瘙癢，2例(13%)出現(xiàn)脫垂，1例(7%)出現(xiàn)黏液。?手術(shù)組脫垂、瘙癢和粘液的所有癥狀都消失了(盡管1例患者出現(xiàn)新的瘙癢和1例患者出現(xiàn)新的脫垂)，而栓塞組7例有這些癥狀的患者中只有3例在12個月時無癥狀。?在這項研究中，栓塞組中的2名患者交叉接受了手術(shù)。1例患者出現(xiàn)外痔危象，接受手術(shù)矯正。此外，另一名患者在栓塞后10個月內(nèi)出現(xiàn)脫垂，并接受了手術(shù)矯正。手術(shù)組無患者轉(zhuǎn)至栓塞組。?疼痛是手術(shù)后患者最害怕的癥狀(21例)。Senagore等人(17)報告說，在接受Ferguson內(nèi)痔切除術(shù)的患者中，第一次排便的VAS評分為6.6分，與本研究中描述的類似。另一系列描述了通過直腸上動脈栓塞術(shù)治療痔病，報告的第一次排便時沒有疼痛，與本研究中觀察到的相似。這項研究表明，與手術(shù)切除相比，直腸動脈栓塞術(shù)提供了相似的臨床結(jié)果，同時減輕了疼痛。?在隨訪6個月時，手術(shù)組和栓塞組的治療滿意度無統(tǒng)計學差異(P=.253)；然而，在1年的隨訪中，手術(shù)組的治療滿意度更高(P=.023)。在術(shù)后6個月(P=.695)和12個月(P=.691)，兩組患者的痔病相關(guān)癥狀的恢復情況也相似。這可能與導致腹壓升高的幾個因素有關(guān)，例如便秘，以及低纖維飲食(22，23)。然而，在1年的隨訪中，栓塞組對治療的滿意度較低，尤其是有瘙癢、粘液和皮膚標記等癥狀的患者，這些癥狀在栓塞治療后沒有明顯改善。?在本系列中，手術(shù)前最常見的癥狀是出血，其中12例(83.3%)患者的癥狀消失，與其他相似。相反，粘液、皮膚標記和瘙癢癥狀在栓塞治療后幾乎沒有改善。?這些癥狀在其他研究中沒有得到評估。?最近，新的栓塞技術(shù)已經(jīng)被使用，如線圈和顆粒栓塞和僅顆粒栓塞，臨床結(jié)果的改善和安全性與單獨使用線圈的研究相似。然而，Eberspacher等人報道了一例患者用顆粒栓塞直腸上動脈，導致直腸乙狀結(jié)腸缺血和嚴重乙狀結(jié)腸狹窄，需要擴張治療。在本研究中，未觀察到嚴重的危及生命的不良事件，如股動脈血栓形成、直腸或肛門粘膜壞死和死亡。介入和血管內(nèi)手術(shù)中最常見的并發(fā)癥是穿刺部位血腫，大約7%的病例發(fā)生，通常不需要特異性治療。1例(6.6%)患者在栓塞后立即出現(xiàn)尿潴留，需要留置導尿管。其他系列報告短暫性尿急，未報告尿潴留或其他不良事件。?該研究的其他局限性之一是，2019年冠狀病毒病大流行導致該機構(gòu)的良性直腸疾病門診診所中斷，選擇性手術(shù)的實施也中斷。此外，由于所建議的治療方法的特點，不可能確保盲法和隱瞞患者分配。缺乏長期數(shù)據(jù)是另一個限制。最后，對本研究進行功率分析，以確定疼痛主要終點的樣本量，而對其他終點沒有功率分析。?盡管在12個月的PO期間痔瘡癥狀評估顯示各組之間的結(jié)果相似，但直腸上動脈栓塞顯示PO疼痛水平低于使用Ferguson技術(shù)進行手術(shù)治療的患者，因此使用較少的鎮(zhèn)痛藥。在栓塞組，大多數(shù)患者的出血癥狀完全改善。然而，經(jīng)過1年的隨訪，手術(shù)組對治療的滿意度較好。???

今日閱讀綜合介入的一篇文獻，來自JournalofClinicalMedicine。標題是《PortalVeinThrombosisintheSettingofCirrhosis:AComprehensiveReview》《肝硬化背景下門靜脈血栓形成:綜述》???共同通訊作者，JavierCrespo，來自西班牙瓦爾德基拉侯爵大學醫(yī)院。??JoséIgnacioFortea??Abstract：門靜脈血栓形成是肝硬化患者最常見的血栓形成事件，在晚期肝病的背景下，門靜脈血栓形成的發(fā)生率增加。盡管門靜脈血栓形成是常見的肝硬化并發(fā)癥，但門靜脈血栓形成對肝臟失代償和總死亡率的影響仍然存在爭議。直接口服抗凝劑和用于門靜脈再通的介入技術(shù)的出現(xiàn)擴大了我們的治療手段。然而，缺乏大型前瞻性觀察研究和隨機試驗導致了當前指南的異質(zhì)性診斷和治療建議。本文就肝硬化患者門靜脈血栓形成的病理生理、臨床特點、診斷和治療作一綜述。?Text：1.Introduction?門靜脈阻塞可因惡性腫瘤(通常但不恰當?shù)胤Q為惡性血栓形成)而發(fā)生，其中阻塞繼發(fā)于門靜脈狹窄，和/或腫瘤直接侵犯門靜脈，或由于非惡性門靜脈血栓形成(PVT)。后者被定義為發(fā)展于門靜脈主干和肝內(nèi)門靜脈分支的血栓，也可能涉及脾靜脈(SV)或腸系膜上靜脈(SMV)。?在沒有再通的情況下，門靜脈腔被消除，門靜脈-門靜脈側(cè)支形成，導致門靜脈海綿瘤。非惡性PVT可在兩種情況下發(fā)生，取決于有無肝硬化。這種區(qū)分是至關(guān)重要的，因為病因、表現(xiàn)、自然史和治療方案不同。以前的早期文獻將這兩種情況下的患者合并在一起，應該考慮到這一點以便更好地解釋結(jié)果。?本文就肝硬化PVT的病理生理、臨床特點、診斷和治療作一綜述。盡管PVT是眾所周知的肝硬化并發(fā)癥，但其對肝功能失代償和總死亡率的貢獻仍然存在爭議。因此，對其最佳管理沒有共識，臨床指南或共識會議中也沒有明確的建議。?2.AnatomyoftheVenousPortalSystem?肝臟是一個血管豐富的器官，從雙重血液供應中接收高達總心輸出量的25%。肝動脈輸送氧合良好的血液，約占肝臟總血流量的25%，而其余75%是由門靜脈供應的脫氧血。這兩個傳入血管系統(tǒng)流入肝臟的改良毛細血管網(wǎng)絡(luò)，由有孔的竇組成。血液從竇狀竇流入中央靜脈，再流入肝靜脈，然后流入下腔靜脈。?肝門靜脈系統(tǒng)是體內(nèi)最著名的門靜脈系統(tǒng)，因此得名。后者被定義為一種循環(huán)系統(tǒng)，其中靜脈連接兩個毛細血管床而不首先將血液輸送到心臟。?在肝門靜脈系統(tǒng)中，來自整個胃腸道(食道上部和直腸遠端除外)、胰腺、膽囊和脾的毛細血管血液被輸送到肝竇。?門靜脈是一條8厘米長的無瓣管道，起始于胰頸后方SMV和SV的匯合處。腸系膜下靜脈(IMV)是一種分支血管，通常在SV內(nèi)引流(高達40%的病例)。然而，在這個靜脈的引流中有許多變種。?IMV進入SV與SMV匯合角(30%)或SMV(20%)。其他較不常見的變異(10%)包括進入SV或SMV的腸系膜副靜脈。?門靜脈在妊娠第二個月和第三個月由兩個卵黃靜脈發(fā)育而成，它們排出卵黃囊。這些靜脈彼此之間形成很少的吻合，從而導致門靜脈的形成。偏離這些吻合口的正常過程會導致門靜脈分支模式的變化。它在肝臟內(nèi)的分布是節(jié)段性的，與肝動脈密切相關(guān)。?程勇等人將這些肝內(nèi)門靜脈變異分為五種不同的類型：???肝內(nèi)門靜脈呈節(jié)段性分布，與肝動脈密切相關(guān)。(A)?I型(65-80%):門靜脈主干(MPV)進入門靜脈后分為較大的門靜脈右支(RPV)和較小的門靜脈左支(LPV)。RPV分為前支(供應V、VIII段)和后支(供應VI、VII段)。LVP水平向左走，然后向內(nèi)側(cè)走(供應I、II、III、IV段)。(B)?II型(10~15%)：MVP三分叉，分為右前支、后支和LPV。(C)?III型(0.3%~7%)：門靜脈右后支起于門靜脈右前支后，為第一支，左門靜脈為終末支。(D)?IV型(0.6~2.7%):RPV分叉，其中VII段分支為RPV的第1支。(E)?V型(1.3-2.4%)：右室靜脈三分叉，其中VI段的分支作為右室靜脈的一個獨立分支出現(xiàn)較早。(F)?腸系膜下靜脈(IMV)引流的不同變種。I：脾靜脈引流(SV)。II：腸系膜上靜脈(SMV)與SV匯合處的引流。III：向SMV引流?3.Classification?在文獻中，PVT的術(shù)語和分類系統(tǒng)差異很大，大多數(shù)僅在肝移植(LT)人群中出現(xiàn)。表1列出了已出版的四種主要PVT分類系統(tǒng)：???最近，美國肝臟研究學會(AmericanAssociationfortheStudyoftheLiver,AASLD)關(guān)于血管疾病的最新指南和BavenoVII研討會推動建立描述PVT的標準化術(shù)語，以便對未來的研究進行比較和外部驗證。他們建議對初始部位、管腔梗阻范圍/程度和PVT慢性化進行系統(tǒng)性記錄，以便后續(xù)評估自發(fā)病程和/或?qū)χ委煹姆磻?門靜脈血栓形成的分類。(A)?確定門靜脈血栓的范圍及其與門靜脈主干(MPV)的關(guān)系至關(guān)重要。腸系膜上靜脈(SMV)和脾靜脈(SV)受累的特點對預后和治療有重要意義。(B)?門靜脈海綿樣變。慢性PVT繼發(fā)的MPV萎縮(以紅色標出)導致門靜脈血管肥大，并伴有門靜脈-門靜脈分流。?與上述一致，PVT的初始描述必須詳細說明血栓的位置和范圍，明確是否累及肝內(nèi)分支、門靜脈主干、SV和/或SMV。這些位置的管腔閉塞的百分比被分為完全閉塞(沒有持續(xù)的管腔)、部分閉塞(血栓阻塞50%的原始血管管腔)和輕微閉塞(血栓阻塞50%的原始血管管腔)。如果有，則必須報告海綿樣變(即未見原始門靜脈的大體門靜脈-門靜脈側(cè)支)。這不僅對于治療決策和評估治療反應非常重要，而且對于確定血栓形成部位與PVT臨床表現(xiàn)之間的相關(guān)性也非常重要。事實上，SMV受累可能導致腸缺血和異位靜脈曲張的發(fā)生，而SV血栓形成可能導致胃底靜脈曲張的出現(xiàn)。?就血栓形成的時間進程而言，如果假定PVT存在少于6個月，則將PVT歸類為新近PVT，如果PVT持續(xù)時間超過該時間框架，則歸類為慢性PVT。術(shù)語近期比急性更受歡迎，因為后者意味著臨床癥狀，而PVT通常是無癥狀和偶然診斷的。這就是為什么在相當大比例的患者中不可能進行精確的年代測定。6個月閾值的選擇是基于對102例近期非肝硬化性PVT患者的前瞻性研究的數(shù)據(jù)。?在這項研究中，盡管持續(xù)抗凝，但PVT診斷后6個月內(nèi)未能再通導致大多數(shù)患者發(fā)生海綿狀轉(zhuǎn)化。在肝硬化組中也觀察到類似的結(jié)果。當慢性梗阻持續(xù)并發(fā)生海綿樣變時，首選后者。然而，海綿樣變不是慢性PVT的同義詞，因為這種發(fā)現(xiàn)可以在PVT發(fā)病后1-3周內(nèi)表現(xiàn)出來。?最后，根據(jù)自發(fā)病程和/或?qū)χ委煹姆磻琍VT可分為進行性(血栓增大或完全閉塞)、穩(wěn)定型(大小和閉塞無變化)或消退型(血栓減小或閉塞程度減小)。?4.PathophysiologyandRiskFactors與任何其他血栓一樣，PVT的發(fā)病機制通常是多因素的，目前認為主要由Virchow三聯(lián)征中的三個生理因素(血流緩慢、高凝狀態(tài)和內(nèi)皮損傷)的相互作用決定。然而，這些因素對PVT發(fā)展的確切作用尚未完全闡明。?4.1.ReducedBloodFlow?門靜脈血流速度下降繼發(fā)于門靜脈側(cè)支循環(huán)的“竊血效應”，加上臨床上常見的門靜脈高壓癥(CSPH)患者門靜脈內(nèi)徑的增加，似乎是肝硬變患者發(fā)生門靜脈高壓癥的最重要因素。具體地說，提出了門脈流速15厘米/秒的閾值來識別發(fā)生PVT的高風險患者。這是由Zocco等人在一項對100名肝硬變患者進行為期一年的前瞻性研究中首次報道的。從那時起，其他回顧和前瞻性研究證實了這一發(fā)現(xiàn)。?然而，一項針對肝細胞癌的超聲篩查前瞻性試驗的大型衛(wèi)星研究并未證實這一點，并對門靜脈血流速度測量的重復性提出了擔憂，從而使特定閾值的推廣變得不確定。在這方面的進一步間接數(shù)據(jù)來自確定門靜脈內(nèi)徑較大和存在較大的門靜脈側(cè)支血管作為發(fā)生門靜脈血栓的危險因素的研究。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)通過增加門靜脈血流恢復PVT通暢的有效性也支持門靜脈血流動力學改變在PVT發(fā)展中的這一主要作用。?由于非選擇性β阻滯劑（NSBB）可能通過減少心輸出量和引起內(nèi)臟動脈收縮來減少門靜脈血流量，因此有人認為它們可能增加門靜脈血栓形成的風險。?這一點非常重要，因為NSBB的適應癥最近有所擴大，現(xiàn)在不僅被推薦用于靜脈曲張出血的一級或二級預防，而且還被推薦用于預防代償性晚期慢性肝病和CSPH患者的失代償。?最近的一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，接受NSSB治療的患者發(fā)生門靜脈血栓形成的風險增加(OR4.62，95%可信區(qū)間2.50-8.53；p<0.00001)。然而，在樣本大小、PVT定義和肝病分期方面存在高度的異質(zhì)性，并且大多數(shù)研究沒有評估混雜因素的潛在作用。?事實上，在兩項大型前瞻性研究中，在調(diào)整了與門靜脈高壓癥嚴重程度相關(guān)的變量后，NSBB與門靜脈高壓癥風險增加無關(guān)。因此，NSBB的使用不應基于這一擔憂而受到限制，考慮到其在肝硬變患者中的更大益處，更應如此。?4.2.AlterationsinCoagulation?長期以來，肝硬化被認為是血小板減少和常規(guī)凝血試驗異常導致的獲得性出血性疾病。然而，與遺傳性凝血病不同，肝硬化影響凝血級聯(lián)的整個譜(即促凝和抗凝因子)，并且與血小板活性亢進和血管性血友病因子水平升高相關(guān)，所有這些都導致“止血再平衡”。?這種新的平衡是脆弱的，很容易傾向于出血前表型或血栓前表型。此外，有人認為這種潛在的血栓前狀態(tài)與肝病的進展密切相關(guān)，也可能與PVT的發(fā)生有關(guān)。?幾項研究已經(jīng)評估了與肝硬變相關(guān)的止血改變是否會增加PVT的風險，并在其他地方進行了廣泛的綜述。傳統(tǒng)的凝血試驗(例如凝血酶原時間或部分凝血活酶時間)不能充分反映這種新的止血平衡，因為它們沒有考慮抗凝劑因素對凝血酶的抑制。?長期以來，F(xiàn)VIII和蛋白C之間的比值被認為反映了凝血潛能的增加，盡管最近有數(shù)據(jù)挑戰(zhàn)了這一假設(shè)，表明盡管可以預測肝硬變并發(fā)癥的發(fā)展，但它與肝硬變患者的凝血狀態(tài)無關(guān)。關(guān)于它在PVT中的作用，發(fā)表了相互矛盾的結(jié)果。在其他與肝硬變相關(guān)的止血變化中也觀察到了類似的發(fā)現(xiàn)，如因子II與蛋白C的比率、凝血因子水平、血栓調(diào)節(jié)蛋白抵抗、纖溶標志物、纖溶酶原激活物抑制物1水平或粘彈性參數(shù)。?值得注意的是，前述研究評估了全身血液中的凝血因子，很少有研究評估門靜脈是否代表高凝的血管床。雖然最初的研究描述了這一區(qū)域存在相對高凝狀態(tài)，但最近的一項研究未能在接受TIPS置入術(shù)的肝硬變患者中重復這一發(fā)現(xiàn)。它在PVT發(fā)生中的假設(shè)作用沒有得到檢驗，因為這些研究中沒有一項評估了PVT患者。?關(guān)于血小板聚集在PVT發(fā)生中的作用的數(shù)據(jù)較少。與先前的研究相反，最近的研究表明，在這些患者中，尤其是在失代償期和門靜脈中，血小板功能亢進。此外，這種增加的血小板聚集能力與進一步失代償、死亡和PVT的風險更高相關(guān)。與這些發(fā)現(xiàn)一致，最近的一項研究表明，ADAMTS-13/vonWillebrand因子比值可預測PVT。這些結(jié)果為評價抗血小板藥物預防PVT和阻止疾病進展的使用奠定了合理的基礎(chǔ)。?其他可能導致肝硬變患者血液高凝的因素是全身性炎癥，這是失代償性肝硬變以及肝細胞癌的公認特征。對前者的研究很少，結(jié)果相互矛盾。?最近的一篇論文發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白與PVT呈負相關(guān)，并提示白蛋白通過抑制氧化應激而減少血小板的激活，從而調(diào)節(jié)止血系統(tǒng)。根據(jù)作者的說法，這些發(fā)現(xiàn)建立了隨機干預研究的理論基礎(chǔ)，以調(diào)查白蛋白預防肝硬變PVT的有益效果。在長期的白蛋白給藥試驗中沒有提供這方面的信息。?就肝細胞癌而言，越來越多的證據(jù)表明，它與血栓前改變(即血小板活化和功能增強、凝血酶生成增強、纖溶功能低下和血栓前微泡水平升高)有關(guān)，這些改變可能協(xié)同促進高凝狀態(tài)和血栓形成。?關(guān)于遺傳性和其他獲得性血栓前疾病在PVT發(fā)生中的作用，目前的數(shù)據(jù)是相互矛盾的?，F(xiàn)有的有限數(shù)量的研究大多是小樣本量的病例對照研究。他們的研究設(shè)計、目標人群(不同種族和地理位置)、PVT的診斷標準以及對血栓形成情況的評估差異很大，導致結(jié)果不一致。此外，這些研究中沒有一項正確評估血栓形成是否會影響疾病的進展速度或治療反應。?在不同的親血栓基因缺陷中，因子VLeiden和凝血酶原G20210A突變是研究最多的。三項薈萃分析得出結(jié)論，它們增加了肝硬變患者門靜脈血栓形成的風險，盡管其中一項研究沒有顯示出與凝血酶原突變的相關(guān)性，而且所有這些研究都受到納入研究質(zhì)量的影響。?遺傳性蛋白C、蛋白S或抗凝血酶III缺陷因同時存在肝臟合成功能障礙而難以檢測。然而，它們的水平似乎與PVT的發(fā)展無關(guān)。亞甲基四氫葉酸還原酶C677T和纖溶酶原激活物抑制劑1型4G-4G突變也被認為是PVT的獨立預測因素，盡管這些多態(tài)性與血栓形成風險增加并無明確關(guān)聯(lián)。?其他獲得性血栓前疾病在肝硬化合并PVT患者中的作用較少評估。與非肝硬化PVT相比，骨髓增殖性疾病和抗磷脂綜合征的相關(guān)性迄今尚無定論。?由于數(shù)據(jù)相互矛盾，目前的指南并沒有強烈建議在PVT診斷前或血栓形成后對這些疾病進行篩查。?總之，并無確鑿證據(jù)表明肝硬化相關(guān)的止血改變或遺傳性和其他獲得性血栓前疾病導致的高凝狀態(tài)在PVT的病理生理學中起主要作用。?4.3.EndothelialDamage內(nèi)皮損傷?在Virchow三聯(lián)征的三個組成部分中，內(nèi)皮功能障礙在PVT生成中的假設(shè)作用研究最少，部分原因是內(nèi)臟區(qū)域難以進入。因此，我們需要開展更多研究來比較合并或不合并PVT的肝硬化患者匯管區(qū)血液中的內(nèi)皮特異性標志物。?硬化治療、既往腹部手術(shù)史、脾切除和門體分流手術(shù)造成的內(nèi)皮損傷也被認為是PVT的危險因素，盡管其中一些手術(shù)引起的門靜脈血流改變也促進了血栓的形成。?5.Epidemiology?流行病學?PVT是肝硬化最常見的血栓事件。由于所納入人群(接受肝移植的患者是研究最多的)、PVT的定義以及用于診斷PVT的檢測方面的研究存在異質(zhì)性，因此很難確定PVT的發(fā)病率和患病率。?少數(shù)前瞻性研究報告的1年內(nèi)發(fā)病率在1.6%至4.6%之間。最近的一項薈萃分析顯示，一年和三年的累積發(fā)病率分別為4.8%和9.3%。?這種發(fā)生率在代償和失代償患者中有所不同。在后一項薈萃分析中，Child-PughA級和Child-PughB-C級PVT的總發(fā)生率分別為9.9%和18.3%。肝癌的發(fā)生率更高(高達40%)。?發(fā)病率也因疾病病因而異，有證據(jù)表明PVT更常與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)。?6.ClinicalManifestationsandPrognosticImpact?臨床表現(xiàn)和預后影響?PVT的診斷通常是無癥狀的，通常通過常規(guī)的影像檢查發(fā)現(xiàn)。PVT的癥狀是非特異性的，包括惡心、嘔吐、輕度腹痛、腹瀉和食欲不振。由于PVT延伸至SMV而導致的腸系膜缺血是很少見的。?晚期肝硬變患者比非肝硬變患者更容易避免這種并發(fā)癥的發(fā)生，這是因為門靜脈系統(tǒng)側(cè)支的頻繁存在實現(xiàn)了減壓。?因此，在PVT特征(病程、閉塞程度和肝病分期)和臨床表現(xiàn)之間建立相關(guān)性是很重要的。例如，在急性腹痛的情況下，超聲(US)發(fā)現(xiàn)部分閉塞的PVT不應推遲進行對比增強計算機斷層掃描(CT)或磁共振(MR)掃描，以排除腹痛的其他原因(例如毛囊炎或門靜脈惡性浸潤)，并更好地確定PVT的真正范圍。?在其他情況下，PVT的診斷與肝臟失代償一致，同樣，時間關(guān)系不應直接解釋為因果關(guān)系的證據(jù)。事實上，PVT對肝硬變的自然病程和預后的影響是有爭議的，PVT是進展性疾病的表現(xiàn)，還是疾病進展的實際原因仍有待闡明。?在患者選擇標準(代償性vs.失代償性)、血栓形成的程度和范圍(閉塞性vs.非閉塞性)、治療策略(抗凝vs.非抗凝)、樣本量和隨訪時間方面，不同研究之間的差異導致了相互矛盾的數(shù)據(jù)。?因此，幾項前瞻性和回顧性研究表明，PVT不是疾病進展或死亡率增加的原因，而一項隨機研究——Villa等人的研究間接提出了相反的觀點。在這項小型對照試驗中，ChildB-C級(7~10分)肝硬化患者接受為期12個月的4,000IU/d依諾肝素治療不僅預防了PVT，而且改善了生存率和失代償。?此外，PVT被證明與靜脈曲張出血的高風險以及內(nèi)窺鏡下控制出血和再出血的失敗獨立相關(guān)。?在肝移植受者中，門靜脈血栓對肝移植術(shù)后存活率的影響似乎取決于手術(shù)時門靜脈血栓的大小和程度。兩個大型移植數(shù)據(jù)庫的分析表明，PVT是移植后存活的一個強有力的獨立預測變量，但沒有根據(jù)PVT的級別對這種風險進行分層。?其他研究和薈萃分析表明，只有完全閉塞的PVT才會增加移植后的死亡率。結(jié)果更差的門靜脈血栓延長的閾值尚不清楚，但可能與非解剖門靜脈重建(腎門靜脈吻合、腔靜脈半轉(zhuǎn)位或門靜脈動脈化)的需要有關(guān)。由于增加了技術(shù)難度和增加了移植物缺血時間，這些病例的預后更差。?遺憾的是，沒有隨機對照試驗表明PVT治療可改善移植后生存率。由于這些不一致的結(jié)果和缺乏隨機對照試驗，指南的建議存在差異。因此，AASLD關(guān)于血管疾病的指南指出，沒有足夠的數(shù)據(jù)建議以改善移植后結(jié)局為目標的移植前PVT治療。BavenoVII共識建議對潛在的肝移植受者進行抗凝治療，其目的是防止血栓再形成或血栓進展，以促進肝移植中充分的門靜脈吻合，降低術(shù)后發(fā)病率和死亡率。?同樣，一些指南只建議在篩查肝細胞癌時對潛在的肝移植候選者進行門靜脈血栓的篩查，而其他指南則沒有提出任何具體建議。?7.NaturalHistory?????PVT在自然病史方面也是一種異質(zhì)性疾病，這種異質(zhì)性使得PVT在靜脈血栓中顯得獨特。一方面，PVT的自發(fā)性再通被廣泛描述。最近一項比較抗凝與未抗凝的肝硬變門靜脈血栓患者的Meta分析顯示，自發(fā)性門靜脈再通率為42%。這種事件的發(fā)生概率在代償性肝硬變或部分門靜脈血栓形成(高達70%)中較高，而在失代償期肝硬變和肝移植患者中則低得多。用于分期血栓范圍的不同成像技術(shù)也導致了所報道的自發(fā)再通率或進展率的異質(zhì)性。除了這些因素之外，目前尚不清楚PVT自發(fā)改善或進展的其他預測因素，因此難以評估用于治療PVT的不同治療方法的真實療效。必須指出的是，雖然PVT可能會自發(fā)消退，尤其是在非閉塞性和代償性肝硬化的情況下，但在未經(jīng)治療的患者中，有33%發(fā)生了PVT進展。?另一方面，抗凝后的門靜脈再通率明顯低于其他血栓，特別是在陳舊性血栓中。Driever等人最近對這一發(fā)現(xiàn)提出了解釋。在他們的研究中，他們描述了79名患者在肝移植期間收集的非惡性肝硬變PVT的成分和結(jié)構(gòu)。他們觀察到，所有的PVT都包括門靜脈血管壁內(nèi)膜增厚，外觀類似于內(nèi)膜纖維化，只有三分之一的血栓含有額外的富含纖維蛋白的血栓?；谶@些發(fā)現(xiàn)，他們建議將PVT的名稱改為門靜脈狹窄，并且大多數(shù)患者缺乏纖維蛋白可能解釋了抗凝治療再通率低的原因。?8.Diagnosis門靜脈血栓的初步診斷通常用多普勒超聲，這種診斷技術(shù)是門靜脈血栓的首選篩查方法。?支持這種惡性侵襲的發(fā)現(xiàn)包括門靜脈內(nèi)徑增大、注射造影劑時動脈相血栓強化、新生血管、腫瘤到血栓的距離小于2厘米、腫瘤大小>5厘米。最近提出的Avena標準綜合了所有這些發(fā)現(xiàn)，除了腫瘤大小，還包括甲胎蛋白>1000ng/dL。對于達到以上其中3項的患者，可以準確地做出惡性侵犯的診斷(100%敏感性、94%特異性、80%陽性預測值和100%陰性預測值)。?關(guān)于門靜脈血栓的“年齡”，近期門靜脈血栓的特征包括低回聲和低密度血栓，門靜脈平掃時門靜脈密度增加，門靜脈密度增加，增強CT掃描中心透明。相關(guān)的肝臟血流灌注改變也可以表現(xiàn)為動脈期肝實質(zhì)增強，門脈期增強減弱。相反，血栓壁內(nèi)的鈣化和海綿狀腫瘤的存在提示慢性(圖3)。必須指出的是，前者只能用US或CT發(fā)現(xiàn)，而不能用MR檢查，而且在PVT發(fā)病后1-3周內(nèi)可發(fā)生海綿狀改變（圖4）。?圖3.CT增強掃描門靜脈血栓形成的不同表現(xiàn)。(A)軸向面顯示門脈主干部分閉塞性門靜脈血栓形成，無側(cè)支或其他門脈高壓間接征象。(B)門靜脈血栓形成時出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)伴臍靜脈再開放和脾臟腫大。(C)斜平面示門脈主干部分閉塞性門靜脈血栓形成，右葉下段肝灌注缺損。(D)肝硬化患者的慢性門靜脈血栓形成。注意門靜脈鈣化是慢性的間接征象。萎縮性肝伴脾腫大、側(cè)支和腹水常出現(xiàn)在肝硬化的情況下。???圖4.門靜脈海綿樣變。(A)顯示門靜脈主干被起源于門靜脈血管的門靜脈側(cè)支取代的軸位平面。(B)門靜脈的冠狀面及其海綿樣變與構(gòu)成門靜脈側(cè)支的新血管的纏繞。9.Prophylaxis?只有一項試驗評估了抗凝在預防PVT中的作用。在Villa等人的這項研究中，70名肝硬變患者(ChildB7-C10)被隨機分成兩組，一組接受預防性劑量的依諾肝素(每天4000IU，共48周)，另一組不接受治療。?接受依諾肝素治療的患者的門靜脈血栓發(fā)生率較低，失代償事件的持續(xù)減少超出了門靜脈血栓減少的預期。作者暗示依諾肝素誘導的腸道屏障功能的改善和減少細菌易位是一個潛在的機制。也有人推測，這些有益的作用也可能與抗凝的抗纖維化作用有關(guān)。?事實上，越來越多的證據(jù)表明，與肝硬變相關(guān)的潛在血栓前狀態(tài)可能會導致肝纖維化的發(fā)展和肝病的進展，可能是通過在肝臟微循環(huán)中產(chǎn)生血栓導致實質(zhì)消退，以及通過凝血酶和凝血因子Xa通過蛋白酶激活的受體激活肝星狀細胞。一項使用利巴羅班代替依諾肝素的驗證性研究結(jié)果令人熱切期待。?10.?Treatment?在肝硬變的背景下是否治療門靜脈血栓取決于血栓的年齡和范圍、癥狀的存在和患者的移植狀態(tài)。?對于擔心腸缺血的患者，建議盡早開始抗凝，并立即咨詢手術(shù)、危重護理、介入放射學和血液學。在沒有缺血癥狀的患者中，現(xiàn)有關(guān)于治療有益效果的薄弱證據(jù)以及PVT對肝硬變自然病程的不確定影響解釋了當前指南的異質(zhì)性建議。在這種情況下，治療的目的是防止血栓擴大，這可能會導致門脈高壓的進展，阻礙未來的肝移植，或阻止傳統(tǒng)的門靜脈端到端吻合，從而降低移植后的發(fā)病率和死亡率?？傮w而言，尤其是在非LT候選患者中，治療應在個案基礎(chǔ)上加以考慮。表2顯示了關(guān)于治療適應癥和其他問題的不同指南的建議。??????10.1.NoTreatment?對于抗凝治療的生存獲益不確定性較大的無癥狀非肝移植候選者，通常考慮采用保守方法。在這種情況下，最近的指南建議對小的肝內(nèi)門靜脈分支血栓形成或門靜脈微阻塞(管腔阻塞50%)采取保守的方法。如果連續(xù)成像出現(xiàn)進展，則應考慮抗凝治療。?后一種策略也可以應用于門靜脈血栓慢性完全閉塞或門靜脈海綿樣變性的患者，這些患者沒有明確的抗凝治療益處。這些患者抗凝的主要目的是防止血栓復發(fā)，并在較小程度上再通。在這種情況下的決策過程應該基于出血風險、SMV受累、是否存在血栓形成、LT候選和患者喜好。因此，美國胃腸病學會關(guān)于肝臟和腸系膜循環(huán)障礙的指南建議，只有當有(I)遺傳性血栓形成傾向的證據(jù)，(Ii)血栓的進展，(Iii)由于血栓延伸到腸系膜靜脈而導致的腸缺血病史，或(Iv)等待LT的患者有PVT時，慢性PVT患者才能抗凝。?10.2.Anticoagulation?抗凝是PVT治療的主要手段。大多數(shù)評估肝硬變患者抗凝藥物安全性和有效性的研究都是小規(guī)模的回顧性研究，這些研究在納入標準、PVT的大小(以部分閉塞的PVT為主)、抗凝的時機和類型以及結(jié)果的評估方面各不相同。此外，抗凝決定是基于提供者的判斷，而不是基于預定義的方案。?由于這些局限性，這些研究和匯總數(shù)據(jù)Meta分析的數(shù)據(jù)表明，抗凝在實現(xiàn)門靜脈再通方面是安全有效的，但其對生存期的影響仍不確定。?在有效性方面，后者的Meta分析顯示，任何程度的再通的再通率在66.6%至71.5%之間，完全門靜脈再通的再通率在40.8%至53%之間。相比之下，盡管抗凝，血栓進展率在5.7%到9%之間。早期應用抗凝藥物(一項研究<14天或其他研究<6個月)對于治療成功至關(guān)重要，平均再通時間為5.5至8個月。然而，據(jù)報道，即使在治療一年后也有延遲反應。?與良好應答相關(guān)的其他因素包括較低的疾病晚期、較低的廣泛血栓形成、SMV閉塞程度<50%、較低的血小板計數(shù)、既往無PHT相關(guān)出血以及基線時較低的脾臟厚度。重要的是，當停止抗凝治療時，30-40%的患者會復發(fā)PVT。從停止抗凝治療到血栓復發(fā)的時間為2~5個月。所有這些發(fā)現(xiàn)解釋了現(xiàn)行指南中關(guān)于抗凝治療至少6個月，以及在肝移植前維持抗凝治療的建議(表2)。值得注意的是，無論決定是否開始抗凝治療，均缺乏證據(jù)建議具體的影像學檢查時間或類型。AASLD建議每2~3個月進行1次系列影像學檢查，以評估治療應答情況，如果選擇保守治療，則每3個月進行1次影像學檢查，但如果PVT進展，則考慮抗凝治療。?接受抗凝治療的患者早期再通率明顯高于未接受治療的患者(總再通率為25%~42%，優(yōu)勢比為2.61~4.8；完全性門靜脈再通為33%，優(yōu)勢比為2.14~3.4)。同樣，PVT進展在未經(jīng)治療的患者中更有可能(33%，優(yōu)勢比在0.06至0.26之間)。?抗凝治療下這些較高的再通率的影響仍不確定，兩項薈萃分析顯示靜脈曲張出血風險降低，另一項薈萃分析顯示總存活率提高。一項未發(fā)表的個體患者數(shù)據(jù)薈萃分析也顯示總體存活率增加，并發(fā)現(xiàn)抗凝的益處很大程度上取決于門靜脈再通。?無論影響如何，抗凝治療被證明是安全的，與未接受治療的患者相比，大出血和小出血的發(fā)生率相似(10.3~11%)。此外，在發(fā)生上消化道出血的肝硬化患者中，抗凝治療與5天治療失敗或6周死亡率的增加無關(guān)。在接受抗凝治療的肝硬化PVT患者中，血小板計數(shù)低于50×109/L是任何部位出血的危險因素。這些患者發(fā)生PVT的風險也較高，因此應根據(jù)具體情況評估治療方案。?目前的抗凝選擇包括維生素K拮抗劑(VKAs)、普通肝素、低分子肝素(LMWH)、磺達肝素和直接口服抗凝劑(DOAC)。表3顯示了每種治療方案的主要特點。大多數(shù)已發(fā)表的研究都使用了VKA和LMWH，兩者似乎都有類似的效果。??10.2.1.UnfractionatedHeparin普通肝素?在存在腎功能不全和/或擔心腸缺血的患者中，可以使用普通肝素治療PVT，因為抗凝作用可能迅速逆轉(zhuǎn)。然而，靜脈給藥排除了將其用作長期治療的可能性。?10.2.2.LowMolecularWeightHeparin(LMWH)低分子肝素?低分子肝素傳統(tǒng)上被認為是PVT的首選治療方法。由于其非腸道給藥，患者的依從性和生活質(zhì)量可能會受到影響。?因此，對于最終將接受VKA或DOAC的患者，它通常被用作一種“過渡”療法。這種“過橋”療法的持續(xù)時間在不同的中心有很大的不同，一些中心同時啟動LMWH和VKA(一旦INR達到2-3的治療范圍就停止LMWH)，而另一些中心(與我們的中心類似)將口服抗凝推遲一個月。然而，在某些特定的患者中，LMWH可能比VKA更合適，例如對于需要定期穿刺術(shù)的頑固性腹水患者或INR延長的患者。?就劑量而言，一項小型研究表明，每天兩次服用依諾肝素1毫克/公斤具有類似的療效，但并發(fā)癥少于每天1.5毫克/公斤。對于出血風險高的患者(例如，嚴重的血小板減少癥)，是否有必要減少劑量尚不清楚，一項小型研究表明，減少劑量與療效下降無關(guān)。在晚期疾病患者中，由于抗凝血酶III(與低分子肝素結(jié)合的底物)水平較低，測量抗凝血因子Xa活性以監(jiān)測低分子肝素的抗凝效果可能會導致治療過量。因此，盡管有足夠的抗凝作用，但肝硬變患者的抗Xa水平顯著降低。盡管有這個限制，我們?nèi)匀皇褂每筙a水平來幫助我們調(diào)整LMWH治療中有出血并發(fā)癥的患者的劑量，尤其是在存在腎功能障礙和病態(tài)肥胖的患者。?10.2.3.Fondaparinux?磺達肝癸鈉磺達肝素通過與抗凝血酶III選擇性高親和力結(jié)合來抑制活化因子X。與肝素不同，磺達肝素不直接抑制凝血酶或血小板第四因子。因此，肝素引起的血小板減少的風險要低得多。它每天給藥一次，比大多數(shù)LMWH更方便。?關(guān)于磺達肝素的有效性和安全性，在一項包括124名肝硬化和PVT患者的回顧性研究中，將磺達肝素與低分子肝素進行了比較?；沁_肝素在36個月時顯示出較高的門靜脈血栓消退率(77%對51%；p=0.001)，但出血率也較高(27%對13%；p=0.06)。在提出正式建議之前，還需要進行進一步的前瞻性研究。?10.2.4.VitaminKAntagonists??維生素K拮抗劑在等候名單和非等候名單隊列中，采用上述“過橋”戰(zhàn)略的VKA被證明是安全和有效的。與LMWH相比，再通率和不良反應似乎相似。VKA的主要局限性是治療窗口狹窄，以及由于在晚期肝硬變患者中觀察到INR基線升高而導致劑量不足的風險。?10.2.5.DirectOralAnticoagulants?直接口服抗凝劑?DOAC，包括直接凝血酶抑制劑(Dabigatran)和凝血因子Xa抑制劑(rivaroxaban、apixaban和edoxaban)，最近被添加到PVT治療中。它們的主要優(yōu)點是固定劑量的口服，與其他藥物的相互作用較差。目前可用的數(shù)據(jù)表明，在Child-PughA級患者中使用DOAC沒有重大的安全性問題，在Child-PughB級患者中應謹慎使用(一些作者不推薦在這些患者中使用利伐沙班，因為它們的血藥濃度和藥效學效應增加)。在Child-PughC級患者中，不推薦使用DOAC。?關(guān)于它們在肝硬變中的藥代動力學，我們知之甚少。使用失代償期肝硬變患者血漿進行的體外研究表明，用凝血酶生成試驗測定抗凝血酶的效力存在差異。藥物代謝的各個步驟的缺陷，如血漿蛋白結(jié)合、細胞色素P450功能、膽汁排泄和潛在的肝硬變引起的腎臟清除的缺陷，可能部分解釋了這些結(jié)果，盡管還需要更大的體內(nèi)研究。?幾項回顧性研究和薈萃分析觀察到，在受心房顫動、靜脈血栓栓塞或pvt影響的肝硬化患者中，doac與vka相比，在出血并發(fā)癥方面具有相似或更好的安全性。Nisly等人進行了一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析，只考慮根據(jù)國際血栓與止血學會(InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis)定義，主要安全性結(jié)局為大出血的研究。他們發(fā)現(xiàn)DOACS和傳統(tǒng)抗凝劑在這方面沒有重大差異。然而，必須指出的是，晚期肝硬化患者的出血風險增加。在一項回顧性研究中，Semmler等觀察到自發(fā)性出血與肝病嚴重程度顯著相關(guān)。?由于越來越多的證據(jù)，它們更容易給藥，以及逆轉(zhuǎn)劑(達比加蘭的idarucizumab和利伐沙班和apixaban的andexanetalfa)的存在，這些藥物的使用越來越多。目前的障礙，除了對晚期肝病患者的安全性問題外，還有它們的高成本和有限的可獲得性。?10.3.TransjugularIntrahepaticPorto-SystemicShunt???TIPS術(shù)?PVT此前被認為是創(chuàng)建TIPS的禁忌癥。然而，新的介入放射學技術(shù)的引入使技術(shù)成功率提高到86.7-95%。必須強調(diào)的是，大多數(shù)可用數(shù)據(jù)來自在納入標準和采用的處理方法上不同的小型、非受控和回溯性隊列。此外，傳統(tǒng)治療難以解決的門脈高壓并發(fā)癥，而不是門脈高壓本身，是肝硬變和門靜脈高壓癥患者放置門靜脈高壓癥的最常見的適應癥。?兩項薈萃分析顯示，TIPS術(shù)后再通率為81-84.4%，完全再通率為73%。主要并發(fā)癥發(fā)生率為10%。與抗凝相比，TIPS在門靜脈再通方面具有更高的有效性。?關(guān)于門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，兩項隨機對照試驗評估了TIPS與標準療法(內(nèi)鏡套扎+普萘洛爾+抗凝)相比，在肝硬化PVT患者中預防靜脈曲張再出血的有效性。兩項研究均顯示，TIPS在預防再出血和PVT再通方面更有效，且不增加肝性腦病和不良反應的風險。然而，這些有益作用并未轉(zhuǎn)化為生存期的改善。?這兩個試驗都在TIPS后使用了抗凝，盡管TIPS后的抗凝指征尚不清楚。事實上，目前的證據(jù)不支持使用它來進一步提高再通率，盡管在靜脈血栓擴大到SMV的情況下可以考慮使用它。?門脈海綿狀腫瘤或無可辨認的肝內(nèi)門脈主干或分支的患者是最具挑戰(zhàn)性的。對于這些患者，改良的經(jīng)脾或被稱為門靜脈再通-TIPS的方法被證明將技術(shù)成功率提高到90%以上(范圍為75-100%)。?在這些操作中，門靜脈再通是通過血管成形術(shù)/支架置入和隨后的TIPS置入來確保系統(tǒng)流出。TIPS失敗的原因可能是門靜脈遠端或脾-腸系膜匯合處缺乏錨定區(qū)。根據(jù)上述情況，目前的指南建議對有肝硬變和門靜脈血栓的患者考慮以下適應癥的提示：(1)抗凝反應不充分或禁忌癥；(2)慢性門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，難以治療；(3)阻礙移植物與受體門靜脈之間生理性吻合的慢性門靜脈高壓癥。?圖5顯示了根據(jù)最新的BavenoVII共識的治療算法。???10.4.Thrombolysis?溶栓?局部或全身溶栓被認為是近期PVT抗凝治療的輔助手段。小病例系列報告的有效率與單用抗凝治療相似，但具有與手術(shù)相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的高風險?；谶@些初步觀察，目前的指南只建議在專門的中心對盡管抗凝但仍存在腸道缺血的非常特定的患者進行溶栓治療。?10.5.OtherConsiderations?其他考慮事項?門靜脈高壓癥并發(fā)癥的處理不應與其他肝硬變患者不同。必須在實施適當?shù)奈改c道出血預防措施后開始抗凝。因此，未接受NSBB的失代償期患者應接受篩查內(nèi)窺鏡檢查，而具有明確臨床顯著門靜脈高壓癥狀的代償性晚期慢性肝病患者可直接開始接受NSBB。否則，上消化道內(nèi)窺鏡檢查應在不符合BavenoVI標準的患者中實施。如果符合這些標準，這一決定應根據(jù)PVT的年齡和程度以及是否開始抗凝治療而個體化。重要的是，最近的數(shù)據(jù)表明，抗凝不應推遲，直到靜脈曲張被根除或β完全阻斷。本建議也適用于二級預防措施的設(shè)置。?事實上，通過預防性的內(nèi)窺鏡精索靜脈曲張結(jié)扎術(shù)持續(xù)低分子肝素治療不會增加肝硬變患者的出血風險，在非肝硬變的門靜脈高壓癥患者中也有類似的發(fā)現(xiàn)。在這方面需要更多的數(shù)據(jù)。肝細胞癌侵犯門靜脈的患者不能從抗凝中受益。?然而，在少數(shù)情況下，最初的“惡性”血栓會導致血流停滯，從而導致血栓形成和癥狀性門靜脈血栓形成(例如，腸缺血)。在這種罕見的情況下，在權(quán)衡風險和益處后，可能會考慮抗凝。對于與癌癥相關(guān)的近期(非肝硬化性)內(nèi)臟靜脈血栓形成，國際血栓和止血學會推薦使用低分子肝素或DOAC。他們建議將低分子肝素應用于腔性胃腸癌、活動性胃腸粘膜異常、泌尿生殖道癌出血風險高的患者，或正在接受與DOAC有潛在相關(guān)藥物相互作用的現(xiàn)有系統(tǒng)治療的患者。?最后，我們對肝移植后PVT的預防有幾點看法。肝移植前PVT是PVT復發(fā)的危險因素，如果進行非解剖吻合術(shù)，或者如果肝移植前PVT的程度和范圍很大，風險更大。根據(jù)西班牙肝移植學會和西班牙血栓和止血學會最近達成的共識，對于沒有凝血障礙、肝移植功能障礙或低血小板計數(shù)(<30,000-50,000/微升)的有PVT危險因素的患者，建議在術(shù)后24小時內(nèi)開始治療性低分子肝素(即1mg/kg)。危險因素包括肝移植前門靜脈血栓形成、門靜脈血流緩慢(再通后)<1300毫升/分或<65毫升/分/100克、取栓過程中血栓部分切除或靜脈內(nèi)膜損傷、非生理性門靜脈回流重建和受體親血栓形成障礙。在無并發(fā)癥的情況下，應在肝移植后至少延長治療2個月，然后進行個體化治療。?11.Conclusions?門靜脈血栓形成是肝硬變患者最常見的血栓形成事件。最近DOAC的加入和新的門靜脈再通放射學技術(shù)是治療這一并發(fā)癥的重大突破。然而，缺乏大型前瞻性觀察研究和隨機試驗解釋了其對肝硬變自然病程的影響的不確定性，以及當前指南中的異質(zhì)性診斷和治療建議。因此，需要未來的研究來填補目前的知識空白，并可能需要多中心合作。????