妊娠期女性抗癲癇藥物應用中國專家共識2015 2016-07-13 瑞虎網(wǎng) 癇是常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病之一，其中女性癲癇患者相對男性患者而言，具有一定的特殊性。癲癇發(fā)作或服用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)會對女性的月經(jīng)周期、生育、母乳喂養(yǎng)和避孕等產(chǎn)生影響。女性癲癇患者妊娠期間，絕大多數(shù)都需要繼續(xù)服用AEDs，以避免因癲癇發(fā)作給妊娠及胎兒帶來不良影響。AEDs可能增加流產(chǎn)、胎兒先天畸形、胎兒宮內(nèi)生長受限、分娩出血等不良事件的潛在風險。因此，臨床醫(yī)生如何指導生育期女性患者在妊娠前、妊娠期間以及分娩前后合理使用AEDs具有重要臨床意義。 1、癲癇和AEDs對女性激素的影響 癲癇本身以及AEDs會對生育期女性月經(jīng)產(chǎn)生影響。癲癇發(fā)作會改變下丘腦-垂體-性腺軸的激素分泌，導致女性癲癇患者出現(xiàn)多囊卵巢綜合征、高雄性激素血癥、高泌乳素血癥、不育和停經(jīng)等生殖內(nèi)分泌障礙的風險增高。 AEDs可能影響女性患者體內(nèi)激素代謝水平以及性激素結(jié)合球蛋白濃度，性激素結(jié)合球蛋白能與血清中雄性激素睪酮結(jié)合，因而AEDs也可能導致生殖內(nèi)分泌異常。 部分生育期女性會出現(xiàn)月經(jīng)來潮前后或月經(jīng)期癲癇頻繁發(fā)作，即月經(jīng)性癲癇。月經(jīng)性癲癇的發(fā)生可能與該時期女性體內(nèi)雌激素和孕激素水平周期性改變，以及AEDs濃度發(fā)生變化有關(guān)。 對于生育期女性患者，長期服用丙戊酸可能增加發(fā)生高雄性激素血癥和多囊卵巢綜合征的風險，甚至影響生育?？R西平、奧卡西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、托吡酯等具有肝微粒體酶誘導作用的AEDs可能會導致包括雌、孕激素在內(nèi)的類固醇激素代謝增加，但尚無證據(jù)表明這些藥物會誘發(fā)月經(jīng)性癲癇。 2、孕前咨詢和AEDs的選擇 生育期女性癲癇患者應向癲癇?？漆t(yī)生和產(chǎn)科醫(yī)生進行孕前咨詢，了解與癲癇相關(guān)的妊娠并發(fā)癥和AEDs可能存在的致畸作用，以便依據(jù)個體情況對是否懷孕做出選擇。 在妊娠前，應保證至少最近半年無癲癇發(fā)作。如果患者最近兩至三年均無發(fā)作，且腦電圖正常，在告知癲癇復發(fā)對患者及胎兒的影響后，可以考慮逐步停藥。否則，應當對病情進行綜合評估，并依據(jù)患者的癲癇發(fā)作類型，選取最小劑量AEDs控制發(fā)作，并盡可能采取單藥治療方案。如需換藥，應當保證在妊娠前達到有效的血藥濃度。值得注意的是，相對其它AEDs而言，丙戊酸單藥或聯(lián)合用藥時，尤其當藥物總劑量>1000mg/d時，胎兒罹患神經(jīng)管缺損、脊柱裂、泌尿生殖系統(tǒng)先天畸形的概率相對較高。因此，對于服用該類AEDs的患者，即便其適用于患者的發(fā)作類型，也應建議由臨床醫(yī)生重新評估并選用其他藥物替代后再考慮妊娠。 在妊娠前一個月和早期妊娠階段，口服5mg/d大劑量葉酸，可在一定程度上降低胎兒發(fā)生先天畸形的風險。因此建議： (1)所有AEDs調(diào)整最好在受孕前完成； (2)盡量在癲癇發(fā)作控制穩(wěn)定后開始備孕，尤其是對于全身強直-陣攣性發(fā)作患者； (3)盡可能避免使用丙戊酸、撲癇酮、苯巴比妥等； (4)盡量將AEDs調(diào)整至單藥治療的最低有效劑量。 3、妊娠期AEDs的應用 妊娠期間癲癇發(fā)作會對母體和胎兒產(chǎn)生不良影響，因此妊娠期女性患者除了常規(guī)的產(chǎn)前檢查，還應定期就診癲癇專科。根據(jù)臨床表現(xiàn)和腦電圖等檢查，動態(tài)評估患者是否仍有癲癇發(fā)作并明確發(fā)作類型，以便及時調(diào)整藥物劑量和種類。 強直-陣攣性發(fā)作可導致胎兒心動過緩、缺氧甚至流產(chǎn)。如果妊娠期間發(fā)作控制不佳，需考慮可能與妊娠早期劇烈嘔吐、依從性差等所致的血清藥物濃度降低有關(guān)。應依據(jù)患者具體情況采取相應措施。 目前臨床所使用的AEDs幾乎都能透過胎盤屏障。一些AEDs如苯巴比妥、撲癇酮可在胎兒體內(nèi)蓄積，可能會增加胎兒發(fā)生各類先天畸形的風險。妊娠期服用單藥治療的致畸概率在3％左右(正常人群約2％)，而多藥聯(lián)合治療致畸率可高達17％。故妊娠期間應盡可能避免多藥聯(lián)合治療。妊娠早期服用AEDs對胎兒影響最大。 在妊娠18-20周期間，患者應在產(chǎn)科醫(yī)生指導下對胎兒進行超聲檢查，及時發(fā)現(xiàn)心臟、顱面骨、神經(jīng)管等可能存在的先天畸形。 國內(nèi)臨床常用的AEDs包括丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平等傳統(tǒng)AEDs，以及拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平、唑尼沙胺、加巴噴丁等新一代AEDs。臨床醫(yī)生應充分告知患者服用這些藥物可能存在的致畸風險。 拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奧卡西平、唑尼沙胺、加巴噴丁等新一代AEDs可能會改善妊娠期藥物的耐受性，較傳統(tǒng)AEDs對胎兒的致畸性小，但尚缺乏大規(guī)模的臨床研究證據(jù)支持。目前比較明確的是，托吡酯在孕早期的單藥治療可引起肢端骨骼異常、先天性心臟病、唇腭裂等畸形。 4、分娩前AEDs的應用 女性癲癇患者發(fā)生毒血癥、重度子癇、胎盤出血、早產(chǎn)等并發(fā)癥的概率是正常女性的3倍，圍產(chǎn)兒死亡率可升高2倍。 建議患者產(chǎn)前每兩個月行一次血藥濃度監(jiān)測，如出現(xiàn)控制不佳，應及時調(diào)整AEDs劑量。在整個圍產(chǎn)期，患者應當規(guī)律服用AEDs，同時注意避免睡眠、情緒等因素的影響。 卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、托吡酯等肝微粒體酶誘導的AEDs，可透過胎盤促進胎兒體內(nèi)維生素K1氧化降解，導致新生兒出血性疾病的風險增加。建議患者在妊娠最后一個月，每日口服20mg維生素K1，以減少胎兒發(fā)生出血性疾病的風險。 5、分娩期間AEDs的應用 絕大多數(shù)女性癲癇患者可經(jīng)陰道順產(chǎn)。約2％-4％的女性患者在分娩過程中或分娩后24h內(nèi)會出現(xiàn)強直-陣攣性發(fā)作，從而導致母體和胎兒缺氧，應立即予10-20mg安定緩慢靜脈注射終止發(fā)作，必要時按癲癇持續(xù)狀態(tài)處理。 對于分娩期間出現(xiàn)劇烈嘔吐無法服藥的患者，可暫予注射苯妥英鈉替代口服以控制發(fā)作。對于之前已經(jīng)口服苯妥英鈉的患者，可予相同劑量苯妥英鈉分次靜脈注射；若患者之前服用其他AEDs，可給予苯妥英鈉15-20mg/kg負荷劑量靜脈注射后，再給予8mg/(kg·d)的劑量分兩次維持(≤25mg/min)，同時需嚴密監(jiān)測患者發(fā)作情況。若患者漏服AEDs>12h，應立即就診，必要時可考慮苯妥英鈉注射。 新生兒出生后，足月兒立即予1mg維生素K1肌注。對體質(zhì)量

腦血管病目前每年呈上升趨勢，并有年輕化特點。40多歲發(fā)病的并不少見。腦血管病一半以上病人遺留肢體障礙，還有些出現(xiàn)抑郁，癡呆的表現(xiàn)。 先舉兩個例子。 一個病人是56歲女病人，2016年4月的一天上午，她在逛超市時，突然出現(xiàn)了右側(cè)手腳無力，售貨員把她扶到凳子上，休息了大概十多分鐘，可以活動了，她騎著自行車回家了，晚上練瑜伽過程時再次出現(xiàn)，休息一會又好了，她沒有在意。結(jié)果，第二天起床，右側(cè)不能活動了，說話也不清楚了，她慢吞吞的到醫(yī)院掛號，看病，又是幾個小時過去。 另外一個病人是72歲的女病人，有糖尿病，突然上午出現(xiàn)一側(cè)肢體無力，吐詞不清，因為她的兒子也有糖尿病并且住院，她的媳婦有經(jīng)驗，馬上將病人送到了醫(yī)院，并且在六個小時內(nèi)使用了溶解血栓的藥物尿激酶。 結(jié)果呢？ 第一個病人經(jīng)過各方面藥物治療，遺留了后遺癥，永久的癱瘓，行動都必須有人幫助。 第二個病人住院一周多，經(jīng)過溶栓后，各方面血糖控制，阿司匹林治療，完全沒有后遺癥。 人體有五分之一的血液循環(huán)用以腦部血流供應，嬌嫩的大腦對缺血缺氧非常敏感， 說時間就是大腦，一點也不過分。FAST對于神經(jīng)科的腦血管病早期判斷非常有用。F(ace)：突然發(fā)現(xiàn)口角歪斜 A（rm）:肢體上舉或者行走出現(xiàn)困難，端碗拿物掉落 S（peak）：言語不清，病人覺得舌頭是大舌頭，有鼻音，喝水嗆咳 T(ime)：馬上送到醫(yī)院或者撥打120送到醫(yī)院！ 這些表現(xiàn)提示病人的腦血管有病變，腦血管常見病變是，血管破裂-腦出血，血管堵塞-腦梗死，腦梗死的病人，血管堵塞，腦組織和神經(jīng)細胞就像地里的禾苗，出現(xiàn)缺水，會干枯會壞死，如果不在有效的時間內(nèi)恢復水流，這種壞死就會是永遠的，任何人都無法恢復，除非換掉大腦。這在現(xiàn)階段還不可能。 那么？是不是只要病人在有效時間段到達醫(yī)院就一切OK了呢？ 事實上，還有其他的關(guān)口。 第一，醫(yī)生會評估病人是否符合溶栓？對的，溶栓藥物可以把血管弄通，但是把它輸?shù)缴眢w里了，它除了在腦部，在全身都有，最大的不良反應就是出血，這種出血可以是皮下出血，也可以是消化道，腦內(nèi)和全身的其他器官。醫(yī)生進行評估就是盡量避免病人的出血，對高齡，近期大手術(shù)，腦出血，血小板少，血壓過高等很多情況是不推薦溶栓的。 如果病人身體不錯，符合溶栓，第二步醫(yī)生就會跟病人家屬聊天交代情況啦，最后簽字。 第三步，用溶栓藥物期間醫(yī)生會嚴密觀察病情，判斷病人情況變化，溶栓第二天還會再復查下頭顱，復查下血液檢查，判斷是否有出血。 所以，溶栓也不是那么容易的。不是每個人都適合溶栓。 但是作為病人和家屬，一定要對腦血管病有一個大概的了解，尤其有高血壓病，糖尿病等腦血管病危險因素的人群，定期進行體檢，必要時口服藥物預防梗死。亡羊補牢，不如未雨綢繆。 本文系冉寧晶醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。

重癥肌無力（MG）是一種由神經(jīng)-肌肉接頭處傳遞功能障礙所引起的自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為部分或全身骨骼肌無力和易疲勞，活動后癥狀加重，經(jīng)休息后癥狀減輕。發(fā)病原因分兩大類，一類是先天遺傳性，極少見,與自身免疫無關(guān)；第二類是自身免疫性疾病，最常見。發(fā)病原因尚不明確，普遍認為與感染、藥物、環(huán)境因素有關(guān)。同時重癥肌無力患者中有65%～80%有胸腺增生，10%～20%伴發(fā)胸腺瘤。重癥肌無力患者全身骨骼肌均可受累，可有如下癥狀（1）眼皮下垂、視力模糊、復視、斜視、眼球轉(zhuǎn)動不靈活。（2）表情淡漠、苦笑面容、講話大舌頭、構(gòu)音困難，常伴鼻音。（3）咀嚼無力、飲水嗆咳、吞咽困難。（4）頸軟、抬頭困難，轉(zhuǎn)頸、聳肩無力。（5）抬臂、梳頭、上樓梯、下蹲、上車困難目前西醫(yī)治療重癥肌無力，方法有如下幾種：（1）膽堿酯酶抑制劑 是對癥治療的藥物，治標不治本，不能單藥長期應用，用藥方法應從小劑量漸增。常用的有甲基硫酸新斯的明、溴吡斯的明。該類藥物的副作用常見的有腹瀉、惡心、嘔吐、胃痙攣、汗及唾液增多等。較少見的有尿頻、縮瞳等。接受大劑量治療的重癥肌無力病人，常出現(xiàn)精神異常。（2）免疫抑制 常用的免疫抑制劑為：①腎上腺皮質(zhì)類固醇激素：強的松、甲基強的松龍等；②硫唑嘌呤；③環(huán)抱素A；④環(huán)磷酸胺；⑤他克莫司。腎上腺皮質(zhì)類固醇激素的副作用包括① 向心性肥胖、滿月臉、水牛背、多毛、痤瘡、高血壓、糖尿病、高血脂、低血鉀、骨質(zhì)疏松（嚴重者可導致股骨頭壞死）。② 誘發(fā)或加重感染或使體內(nèi)潛在病灶擴散。 ③ 誘發(fā)或加重胃、十二指腸潰瘍。④ 可引起飲食增加、易激動、失眠、個別人可誘發(fā)精神病，偶爾可誘發(fā)癲癇。⑤使眼壓升高，誘發(fā)青光眼。其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤的副作用有惡心、疲勞、掉發(fā)、紅疹。因為硫唑嘌呤有骨髓抑制的副作用，所以病患有可能會被感染。急性胰臟炎也有可能發(fā)生，特別是病人伴隨有克隆氏癥。（3）血漿置換 通過將患者血液中乙酰膽堿受體抗體去除的方式，暫時緩解重癥肌無力患者的癥狀，如不輔助其他治療方式，療效不超過2個月。（4）靜脈注射免疫球蛋白 人類免疫球蛋白中含有多種抗體，可以中和自身抗體、調(diào)節(jié)免疫功能。其效果與血漿置換相當。西醫(yī)治療重癥肌無力具有確切的療效，且起效較快，但有不同程度的副作用，對人體免疫系統(tǒng)有抑制作用，患者使用西藥導致免疫力低下，容易出現(xiàn)感染。重癥肌無力的中醫(yī)治療主要使用中藥。中醫(yī)認為該病屬于“痿證”范疇，多有脾胃肝腎的虧虛，兼有血瘀痰濕。常用補中益氣湯、參苓白術(shù)散、虎潛丸、圣愈湯、補陽還五湯等方治療。中藥治療本病，主要是調(diào)節(jié)免疫，減少西藥治療過程可能出現(xiàn)的并發(fā)癥和副作用。中藥調(diào)節(jié)免疫的同時不會抑制免疫系統(tǒng)，而是使免疫系統(tǒng)恢復正常的平衡，這與西藥免疫抑制劑有較大的區(qū)別。中藥治療起效較慢。由此可見，中醫(yī)西醫(yī)治療本病各有所長，中西醫(yī)結(jié)合治療則會取長補短，同時減少副作用和并發(fā)癥，調(diào)節(jié)免疫避免免疫系統(tǒng)受損而恢復正常，是目前最好的治療方法。