郎格漢細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langenhans cell histiocytosis,LCH)也叫組織細(xì)胞增生癥X，是一組原因不明的由突狀細(xì)胞樹突狀組織細(xì)胞異常增生、臨床表現(xiàn)多樣、多發(fā)于小兒的增殖性疾病。男多于女。傳統(tǒng)分為三種臨床類型即勒-雪病，(Litterer-Siwe病，簡(jiǎn)稱L-S病)、漢-薛-柯病(Hand-Schuller-Christian病，簡(jiǎn)稱H-S-C病)及骨嗜酸肉芽腫(eosinphilicgranuloma of bone,EGB)，病因不詳，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)多與體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。病因目前病因尚不是很明確，雖然其遺傳特征尚不清楚，但有一定的家族性，在同胞兄弟姐妹中的發(fā)病率比普通兒童高得多。也有認(rèn)為本病具有腫瘤的性質(zhì)。表現(xiàn)及診斷臨床表現(xiàn)本病起病情況不一，癥狀表現(xiàn)多樣，皮膚病變、單骨或多骨損害、伴或不伴有尿崩癥者為局限性;肝、脾、肺、造血系統(tǒng)等臟器損害，或伴有骨、皮膚病變者屬?gòu)V泛性。可以分為3型，但是各型之間臨床表現(xiàn)又可以互相重疊，出現(xiàn)中間型。1．勒-雪病發(fā)病年齡：多在1歲以內(nèi)發(fā)病，起病急，病情重，病變廣泛，可侵犯全身多個(gè)器官系統(tǒng)。發(fā)熱：熱型不規(guī)則，高熱與中毒癥狀不一致。皮疹：皮診常為首要癥狀，皮疹主要分布于軀干和頭皮發(fā)際、耳后，開始為斑丘疹，很快發(fā)生滲出(類似于濕疹可脂溢性皮炎)，可伴有出血，而后結(jié)痂、脫悄，最后留有色素白斑，白斑長(zhǎng)時(shí)不易消散。各期皮疹可同時(shí)存在或一批消退一批又起，在出疹時(shí)常有發(fā)熱。慢性者皮疹可散見(jiàn)于身體各處，初為淡經(jīng)色斑丘疹或疣狀結(jié)節(jié)，消退時(shí)中央下陷變平，有的呈暗棕色，極似結(jié)痂水痘，最后局部皮膚變薄稍凹下，略具光澤或少許脫屑。皮疹既可與其他器管損害同時(shí)出現(xiàn)，也可作為唯一的受累表現(xiàn)存在，常見(jiàn)于1歲以內(nèi)的嬰兒。肝脾腫大：全身彌散性LCH常常侵犯肝臟，肝臟受累部位多在肝臟三角區(qū)，受累的程度可從輕度的膽灑淤積到肝門嚴(yán)重的組織浸潤(rùn)，出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷和膽管受累，表現(xiàn)肝功能異常、黃疸、低蛋白血癥、腹水和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等，進(jìn)而可發(fā)展為硬化性膽管炎、肝纖維化和肝功能衰竭。彌散性LCH常有脾肘腫大，伴有外周血一系或多系血細(xì)胞減少，其原因可能為脾臟的容積擴(kuò)大，造成血小板和粒細(xì)胞的阻滯而并非破壞增多，受陰滯的血細(xì)胞與外周血細(xì)胞仍可達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，故出血癥狀并非常見(jiàn)。淋巴結(jié)腫大：LCH的淋巴結(jié)病變可表現(xiàn)為三種形式。①單純的淋巴結(jié)病變，即稱為淋巴結(jié)原發(fā)性嗜酸細(xì)胞肉芽腫;②為局限性或局灶性LCH的伴隨病變，常牽涉到溶骨性損害或皮膚病變;③作為全身彌散性LCH的一部分。常累及頸部或腹股溝部位的孤立淋巴結(jié)，多數(shù)患者無(wú)發(fā)熱，少數(shù)僅有腫大淋巴結(jié)部位疼痛。單純淋巴結(jié)受累，預(yù)后多良好。骨髓：正常情況下骨髓內(nèi)一般沒(méi)有LC，甚至侵犯多部位的LCH也難看到骨髓內(nèi)有LC，而LC一旦侵犯骨髓，病人可出現(xiàn)貧血、白細(xì)胞減低和血小板減低，但骨髓功能異常的程度與骨髓內(nèi)LC浸潤(rùn)的數(shù)量不成正比。僅憑骨髓內(nèi)出現(xiàn)LC，不足以做為L(zhǎng)CH的診斷依據(jù)。呼吸道癥狀：常有咳嗽、氣促、青紫，但是肺部體征不明顯?？珊喜⒎未笈莼蜃园l(fā)性氣胸等?？捎写锇Y狀，甚至導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。其他：胸腺是LCH常常累及的器官之一。貧血、中耳炎、腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良等。2.漢-薛-柯病發(fā)病年齡：多見(jiàn)于2-4歲，5歲以后減少。起病緩慢，骨和軟組織器官均可受累。骨病變：骨病變幾乎見(jiàn)于所有的LCH患者，單個(gè)的骨病變較多發(fā)性骨病變?yōu)槎?，主要表現(xiàn)為溶骨性損害。以頭顱骨病變最多見(jiàn)，下肢骨、肋骨、骨盆和脊柱次之，頜骨病變亦相當(dāng)多見(jiàn)。在X線平片上多表現(xiàn)為邊緣不規(guī)則的骨溶解，顱骨破壞從蟲蝕樣改變直至巨大缺損或呈穿鑿樣改變，形狀不規(guī)則、呈圓形或橢圓形缺損，邊緣鋸齒狀。初發(fā)或進(jìn)展病灶邊界模糊，且常見(jiàn)顱壓增高，骨縫裂開或交通性腦積水，可伴有頭痛。但于恢復(fù)期，骨質(zhì)在于邊緣逐漸清晰，出現(xiàn)硬化帶，骨質(zhì)密度不均，骨缺損逐漸變小，最后完全修復(fù)不留痕跡。其他扁骨的X線改變：可見(jiàn)肋骨腫脹、變粗、骨質(zhì)稀巰或囊狀改變，而后骨質(zhì)吸收、萎縮、變細(xì)。椎體破壞可變成扁平椎，但椎間隙不變窄，很少發(fā)生角度畸形。椎弓破壞者易發(fā)生脊神經(jīng)壓迫，少數(shù)有椎旁軟組織腫脹。頜骨病變可表現(xiàn)為牙槽突型和頜骨體形兩種。突眼：因眶骨破壞而表現(xiàn)為眼球突出和眼瞼下垂，多位單側(cè)。尿崩癥：丘腦和/或垂體腦組織浸潤(rùn)所致，個(gè)別患兒可見(jiàn)蝶鞍破壞。其他：有孤立、稀疏的黃色丘疹，呈黃色瘤狀；久病者可導(dǎo)致發(fā)育遲緩。3.骨嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫發(fā)病年齡：各年齡組均發(fā)病，尤多見(jiàn)于4-7歲。骨骼破壞：本型的表現(xiàn)主要為單發(fā)病灶，常無(wú)軟組織和器官損傷。病變局部腫脹微痛，無(wú)紅熱，有時(shí)可見(jiàn)病理性骨折。任何骨均可受累，但以扁平骨較多見(jiàn)，顱骨最常見(jiàn)，其他有下頜骨、四肢骨、骨盆骨和脊椎等。椎骨受累可出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀。其他：多發(fā)病灶者可伴有發(fā)熱、厭食體重減輕等。偶有肺嗜酸性粒細(xì)胞肉芽腫。由于LCH可同時(shí)侵犯多個(gè)器官，各器官受累的標(biāo)準(zhǔn)如下：危險(xiǎn)器官受累的標(biāo)準(zhǔn)1）造血功能受累（伴或不伴骨髓侵犯）：凡符合以下≥2項(xiàng)：①貧血；②白細(xì)胞減少；③血小板減少。骨髓侵犯：骨髓圖片證實(shí)有CD1a陽(yáng)性細(xì)胞。2）脾受累：脾在鎖骨中線肋緣下≥2CM。3）肺受累：符合以下≥1項(xiàng)：①肺高分辨率CT的典型表現(xiàn)；②LCH的組織病理學(xué)/細(xì)胞學(xué)診斷。特殊部位受累頸椎破壞導(dǎo)致脊髓壓迫或病變波及可危及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害：長(zhǎng)期的顱骨受累可累及垂體和下丘腦，導(dǎo)致發(fā)育遲緩或尿崩癥。1）單系統(tǒng)LCH（single system LCH,SS-LCH），有一個(gè)臟器/系統(tǒng)受累（單病灶或多病灶）：①單病灶或多病灶（＞1個(gè)）骨骼受累；②皮膚受累；③淋巴結(jié)受累（不是其他LCH損害引流淋巴結(jié)）；④肺受累；⑤下丘腦、垂體/中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累；⑥其他（甲狀腺、胸腺等受累）。2）多系統(tǒng)LCH(multiple system LCH,MS-LCH)：有2個(gè)臟器/系統(tǒng)受累，伴或不伴有“危險(xiǎn)器官”受累。3）下列定位及病變程度分類是全身治療的指證：包括：①SS-LCH伴有可危及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷；②SS-LCH伴有多病灶骨骼損傷；③SS-LCH伴有特別部位損害；④MS-LCH伴或不伴危險(xiǎn)器官損害。輔助檢查(1)血象：全身彌散型LCH常有中度到重度以上的貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞和白細(xì)胞可輕度升高，血小板減低，少數(shù)病例可有白細(xì)胞減低。(2)骨髓檢查：LCH患者大多數(shù)骨髓增生正常，少數(shù)可呈增生活躍或減低。少數(shù)LCH有骨髓的侵犯，表現(xiàn)貧血和血小板減低，故此項(xiàng)檢查僅在發(fā)現(xiàn)有外周血象異常時(shí)再做。(3)血沉：部分病例可見(jiàn)血沉增快。(4)肝腎功能：部分病例有肝功能異常并提示預(yù)后不良。內(nèi)容包括SGOT、SGPT、堿性磷酸酶和膽紅素增高、血漿蛋白減低、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)、纖維蛋白原含量和部分凝血活酶生成試驗(yàn)減低等。腎功能包括尿滲透壓，有尿崩癥者應(yīng)測(cè)尿比重和做限水試驗(yàn)。(5)影像學(xué)檢查：①X線檢查：骨骼X線改變?nèi)芄歉淖?。②CT：肺部CT多為肺紋理呈網(wǎng)狀或網(wǎng)點(diǎn)狀陰影，顆粒邊緣模糊，不按氣管分支排列。有的肺野呈毛玻璃狀，但多數(shù)病例肺透光度增加，常見(jiàn)小囊狀氣腫，重者呈峰窩肺樣?？砂殚g質(zhì)氣腫、縱隔氣腫、皮下氣腫或氣胸，不少患者可合并肺炎，此時(shí)更易發(fā)生肺囊性改變，肺炎消退后，囊性變可消失，但網(wǎng)粒狀改變更為明顯，久病者可出現(xiàn)肺纖維化。③MRI：對(duì)于累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)軟組織損害的診斷更為準(zhǔn)確。(6)血?dú)夥治觯喝绯霈F(xiàn)明顯的低氧血癥提示有肺功能受損。(7)肺功能檢查：肺部病變嚴(yán)重者可出現(xiàn)不同程度的肺功能不全，多提示預(yù)后不良。(8)免疫學(xué)檢查：鑒于此癥常牽涉到免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，如表現(xiàn)T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量異常和T輔助與T抑制細(xì)胞的比率失常，故有條件單位應(yīng)進(jìn)行T亞群的表型分析，淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)換試驗(yàn)和血清免疫球蛋白定量等。(9)有新出現(xiàn)的皮疹者，應(yīng)做皮疹壓片，如能做皮疹部位的皮膚活檢則更為可靠;有淋巴結(jié)腫大者，可做淋巴結(jié)活檢，有骨質(zhì)破壞者，可做腫物刮除，同時(shí)將刮除物送病理，或在骨質(zhì)破壞處用粗針作穿刺抽液，涂片送檢。(10)免疫組織化學(xué)染色：如前所述，近年發(fā)現(xiàn)郎格罕細(xì)胞具有CDla的免疫表型，以抗CDla單抗作免疫組化染色呈特異性陽(yáng)性反應(yīng)。此外對(duì)以下四種酶也可呈陽(yáng)性反應(yīng)，即S-100神經(jīng)蛋白、α-D-甘露糖酶、ATP酶和花生凝集素。并發(fā)癥慢性中耳炎和外耳炎：顳骨乳突和巖狀部位受累所引起。眼眶部位腫塊可引起突眼，視神經(jīng)或眼球肌受侵犯導(dǎo)致視力減退或斜視。骨質(zhì)侵犯最常見(jiàn)的部位是扁骨(如顱，肋，骨盆和肩胛骨)。長(zhǎng)骨和腰椎，骶骨較少受累。長(zhǎng)骨上的病損酷似Ew-ing肉瘤,成骨肉瘤和骨髓炎。腕，頭，膝，足或頸椎骨侵犯屬罕見(jiàn)，常有患兒家長(zhǎng)陳述患兒早熟性出牙，實(shí)際上這是由于牙齦退縮，未成熟牙質(zhì)暴露的緣故。胃腸道癥狀、尿崩癥及甲狀腺增大。診斷凡是原因不明的發(fā)熱、皮疹、貧血、兒溢膿、反復(fù)肺部感染，肝脾、淋巴結(jié)腫大，眼球突出、尿崩、顱骨缺損、頭皮腫物等均應(yīng)考慮本病。診斷以臨床病史體征、影像學(xué)檢查和病理三方面。此癥確診的關(guān)鍵在于病理檢查發(fā)現(xiàn)郎格罕細(xì)胞的組織浸潤(rùn)。因此應(yīng)盡可能作活組織檢查。治療1、單系統(tǒng)LCH治療，低?；純?gt;2歲,伴單一系統(tǒng)疾病，或一個(gè)部位骨質(zhì)或多部位骨質(zhì)損害，常給予局部治療，不需全身性治療2、多系統(tǒng)LCH治療，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)性的聯(lián)合化療?；熕幬锇ㄩL(zhǎng)春堿、潑尼松、6-巰基嘌呤等。3、難治性的或者是復(fù)發(fā)的LCH，可以在原來(lái)方案基礎(chǔ)上加用阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨蝶呤、等。4、預(yù)后極差的患者在診斷時(shí)應(yīng)作HLA配型，考慮進(jìn)行骨髓移植，環(huán)孢菌素或?qū)嶒?yàn)性免疫抑制或其他免疫調(diào)節(jié)治療。5、其他治療，包括胸腺素、干擾素、環(huán)孢素的應(yīng)用等。預(yù)后本病的預(yù)后和發(fā)病年齡、受累器官多少、器官功能損害及初期治療反應(yīng)有關(guān)系。年齡小、受累器官多，預(yù)后差。年齡＞5歲，單純損害有時(shí)可以自愈。痊愈患兒中少數(shù)可有尿崩癥、發(fā)育遲緩等。

科普認(rèn)識(shí)下腫瘤的免疫治療 　　腫瘤免疫治療，實(shí)際上分為兩大類。一種把腫瘤的特征“告訴”免疫細(xì)胞，讓它們?nèi)ザㄎ唬⒃斐蓺?；另一種是解除腫瘤對(duì)免疫的耐受/屏蔽作用，讓免疫細(xì)胞重新認(rèn)識(shí)腫瘤細(xì)胞，對(duì)腫瘤產(chǎn)生攻擊(一般來(lái)說(shuō)，腫瘤細(xì)胞會(huì)巧妙偽裝，逃脫免疫的監(jiān)視)。 　　第一種情況，因?yàn)橐脵C(jī)體自身的免疫細(xì)胞，因此，目前多為免疫細(xì)胞治療；后一種主要是阻斷被屏蔽的免疫信號(hào)，因此，多為小分子藥物和抗體藥物，如大家熟知的PD-1/PD-L1一類，當(dāng)然，還有其它類別，甚至聯(lián)合應(yīng)用效果更好。 　　而在第一種情況（免疫細(xì)胞治療）中，一直是研究的熱點(diǎn)。包括LAK，DC，CIK，DC-CIK，CAR-T，TCR-T，NK，CAR-NK，腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs）等等。但是經(jīng)過(guò)十?dāng)?shù)年的研究，大浪淘沙始到金，眼下有出色作用的是CAR-T，TCR-T這兩種細(xì)胞治療方法。而LAK，DC，CIK，DC-CIK基本被證明是無(wú)效的，或基本無(wú)效，雖然仍然有一些學(xué)者在艱苦研究DC相關(guān)的治療策略。而NK，CAR-NK，TIL等技術(shù)還有待成熟，有待進(jìn)一步完善。 　　目前有三種使用效應(yīng)T細(xì)胞的過(guò)繼細(xì)胞療法(Adoptive cellular therap,ACT)正朝著注冊(cè)審批的方向行進(jìn)（圖1）。腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（TILs）雖發(fā)展緩慢，但數(shù)十年來(lái)一直進(jìn)步，近期一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的國(guó)際III期隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)完成（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00200577），這項(xiàng)研究前后經(jīng)歷十多年，最終結(jié)果還是不錯(cuò)的，不管在復(fù)發(fā)還是長(zhǎng)期生存方面，TILs都是有效的。 　　那么，什么是CAR-T和TCR-T呢？ 　　CAR-T（Chimeric Antibody Receptor Engineered T Cell）和基因修改的T細(xì)胞受體（Gene Modified TCR）。事實(shí)上，基因修改的T細(xì)胞受體技術(shù)的研發(fā)也已經(jīng)有相當(dāng)長(zhǎng)的歷史。 　　這兩種技術(shù)的一個(gè)共同點(diǎn)在于通過(guò)基因改造的手段提高T細(xì)胞受體對(duì)特異性癌癥細(xì)胞抗原的識(shí)別能力和進(jìn)攻能力。因此也都統(tǒng)稱為“T細(xì)胞受體重新定向”技術(shù)（Tcell receptor redirection）。但兩者所使用的方法是不同的。 　　嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)（CART）以及T細(xì)胞受體（TCR）嵌合型T細(xì)胞（TCR-T）作為當(dāng)前過(guò)繼性細(xì)胞回輸治療ACT技術(shù)兩大最新的免疫細(xì)胞技術(shù)，因其能夠表達(dá)特異性受體靶向識(shí)別特異性的細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞，受到廣泛的關(guān)注和研究，從最開始的基礎(chǔ)免疫研究轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床應(yīng)用?；诤铣缮飳W(xué)，免疫學(xué)，遺傳改造技術(shù)，使得合成改造的特異性功能加強(qiáng)版的T細(xì)胞成為可能。CD19抗原特異性CAR-T 細(xì)胞用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤臨床試驗(yàn)中，顯示出持續(xù)的疾病緩解效果。由于CAR-T/TCR-T技術(shù)的優(yōu)越表現(xiàn)，以及廣闊的應(yīng)用前景，從而使其進(jìn)入了當(dāng)前激烈的制藥行業(yè)競(jìng)技舞臺(tái)中與傳統(tǒng)的制藥業(yè)一較高低。 　　T細(xì)胞和T細(xì)胞受體 　　T細(xì)胞是我們肌體細(xì)胞免疫機(jī)制中非常重要的一類細(xì)胞。這類細(xì)胞之所以被稱為T細(xì)胞是因?yàn)樗鼈兂墒旌头只倪^(guò)程是在胸腺（Thymus）里完成的。T細(xì)胞有一點(diǎn)像我們身體的“紀(jì)委巡視組”。它們?cè)诩◇w內(nèi)巡邏時(shí)，不斷地和各種細(xì)胞進(jìn)行“親密”接觸，以檢查細(xì)胞內(nèi)部是否正常。而這種接觸和檢查工作主要是通過(guò)一種稱之為“T細(xì)胞受體”來(lái)進(jìn)行的。細(xì)胞方面和“T細(xì)胞受體”交接的是一類被稱為“MHC”（或者在人類被稱為HLA）的表面蛋白。這類蛋白的功能就是把細(xì)胞內(nèi)部蛋白分解后的片段呈現(xiàn)給T細(xì)胞。供T細(xì)胞檢查。如果T-細(xì)胞發(fā)現(xiàn)其中有變異的蛋白片段，就可能對(duì)細(xì)胞發(fā)起進(jìn)攻，摧毀變異的細(xì)胞。這也就是我們免疫系統(tǒng)如何能夠長(zhǎng)期保持我們無(wú)癌生活的主要原因。 　　但癌癥還是會(huì)經(jīng)常會(huì)發(fā)生。這里的原因固然很多，也很復(fù)雜。但總體來(lái)講，癌癥發(fā)生說(shuō)明我們的T細(xì)胞已經(jīng)失去了識(shí)別癌細(xì)胞以及摧毀癌細(xì)胞的能力。而提高T細(xì)胞的識(shí)別能力的關(guān)鍵就在于改進(jìn)“T細(xì)胞受體”。從這個(gè)角度去思考，就產(chǎn)生了我們剛剛提到的這兩種細(xì)胞免疫治療技術(shù)：CAR-T和基因修改的T細(xì)胞受體。 　　CAR-T與TCR-T的區(qū)別 　　我們可以打一個(gè)簡(jiǎn)單的比喻。CAR-T是一種“換頭”技術(shù)。它把TCR的“頭”直接換成一個(gè)特異性的抗體。這樣就可以讓T細(xì)胞就在抗體的指引下直接進(jìn)攻癌細(xì)胞。和CART這種大手筆的改動(dòng)相比，基因修改的T細(xì)胞受體可以說(shuō)只是簡(jiǎn)單地“理了理發(fā)”。 　　用來(lái)“理發(fā)”的T-細(xì)胞并非任何T細(xì)胞。這類T細(xì)胞通常會(huì)“侵入”癌組織。這說(shuō)明他們對(duì)癌細(xì)胞有一定的識(shí)別能力。事實(shí)上，我們可以在這類T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)對(duì)癌細(xì)胞相關(guān)抗原（Tumor Associated Antigen, TAA）具有特異性識(shí)別能力的T細(xì)胞。這類抗原包括CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1, 等等。這些TAA在不同的癌癥中都有相對(duì)特殊性的表達(dá)。因而也成為免疫系統(tǒng)的攻擊對(duì)象。盡管如此，這些天然（或者通過(guò)其他手段制造的）的“抗癌”T細(xì)胞的識(shí)別能力常常比較弱，因此不能形成對(duì)癌細(xì)胞的有利攻擊。在這種情況下，可以通過(guò)部分基因修改的方法來(lái)提高這些TCR對(duì)相應(yīng)TAA的“親和力”和戰(zhàn)斗力。“基因修改的TCR”技術(shù)也因此被稱為“親和力增強(qiáng)的TCR”技術(shù)（Affinity-Enhanced TCR）。 　　這次《自然-醫(yī)學(xué)》雜志報(bào)道的就是由美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，濱州大學(xué)醫(yī)學(xué)院和目前免疫治療的“當(dāng)紅炸子雞”之一：Adaptimmune公司聯(lián)合研發(fā)的一款“基因修改的TCR”。在修改了幾個(gè)關(guān)鍵氨基酸以后，這些基因修改的TCR大大提高了和一種常見(jiàn)的癌癥TAA，NY-ESO-1，的親和力。從而可以用來(lái)進(jìn)攻有NY-ESO-1過(guò)量表達(dá)的癌癥，比如多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma）。 在這次臨床試驗(yàn)中，80%的多發(fā)性骨髓瘤患者有了很好的臨床應(yīng)答。其中70%的患者達(dá)到完全或接近完全應(yīng)答。平均無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到了19個(gè)月。這樣的結(jié)果可以說(shuō)是非常驚人振奮的。 　　目前這兩種方法，發(fā)展都比較迅速，但是都不完美。 　　開發(fā)最佳的CAR設(shè)計(jì) 　　過(guò)去的20年中CAR的設(shè)計(jì)已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展（圖2）。1991年有3個(gè)實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了第一代CAR的設(shè)計(jì)。Kuwana等人最先構(gòu)造了嵌合受體，使T細(xì)胞不依賴于MHC-I類分子識(shí)別靶細(xì)胞。Roberts、Finney和 Lawson 率先構(gòu)造了含有CD28或4-1BB共刺激分子的二代CAR。在臨床前模型中，使用基于CD28的體外擴(kuò)增體系，在異種移植瘤模型中 4-1BB比CD28對(duì)CAR的功效更有益。兩種CAR模型都顯示出臨床前和臨床療效。Long等人的最近研究表明，基于CD28構(gòu)造的CAR加強(qiáng)并加速T細(xì)胞衰竭，而基于4-1BB構(gòu)造的CAR減緩了T細(xì)胞衰竭。我們的研究結(jié)果與其結(jié)論一致，并且發(fā)現(xiàn)CD28內(nèi)切域能傳遞使效應(yīng)T細(xì)胞終末分化的信號(hào)。從這些研究中得出的周密的結(jié)論并不是說(shuō)某個(gè)人源內(nèi)切域必然比另一個(gè)好，而是說(shuō)CD28信號(hào)是生產(chǎn)有效的臨床T細(xì)胞制品的關(guān)鍵，而4-1BB提升了CAR-T細(xì)胞的持久性。 　　為了進(jìn)一步改良CAR的設(shè)計(jì)，許多研究組開始著眼于發(fā)展第三代CAR，不僅包括“信號(hào)1”、“信號(hào)2”，還包括了額外的共刺激信號(hào)。不同研究者們用不同材料開展的研究所得到的第二代CAR和第三代CAR的比較結(jié)果是矛盾的。不過(guò)，新一代CAR-T能有效控制毒性。 　　透視ACT毒性 　　十多年來(lái)，許多ACT臨床試驗(yàn)表明各類工程化的細(xì)胞產(chǎn)品相當(dāng)安全，但有效性相對(duì)缺乏。過(guò)去的4年里，ACT的療效發(fā)生了一場(chǎng)革命性變化，體現(xiàn)在工程化的T細(xì)胞可以在體內(nèi)大量擴(kuò)增，甚至在某些情況下可以持續(xù)性存活。這徹底的改變了ACT的療效，尤其體現(xiàn)在CAR-T細(xì)胞應(yīng)用于癌癥治療，但是在顯示出療效的同時(shí)，伴隨有毒性。 　　細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS） 　　CAR-T治療骨髓源腫瘤最顯著的毒性是CRS。高度增殖的T細(xì)胞能引起CRS，表現(xiàn)為高熱和肌痛，不穩(wěn)定的低血壓和呼吸衰竭。這是一個(gè)意想不到的結(jié)果，因?yàn)樵谂R床前動(dòng)物模型中沒(méi)有出現(xiàn)類似癥狀。從CRS觀察中發(fā)現(xiàn)一個(gè)關(guān)鍵的點(diǎn)，除了預(yù)期的效應(yīng)細(xì)胞因子INF-γ外，IL-6在CART治療的細(xì)胞指數(shù)級(jí)增殖期間也會(huì)迅速提升。CRS可能直接與另一個(gè)毒性相關(guān)聯(lián)，即巨噬細(xì)胞活化綜合征。幸運(yùn)的是，針對(duì)這些嚴(yán)重的CRS，尋找到了一種治療方法，應(yīng)用IL-6受體拮抗劑tocilizumab來(lái)阻斷IL-6的作用。采用高度增殖的CART治療ALL患者，確認(rèn)了IL-6的出現(xiàn)和tocilizumab對(duì)嚴(yán)重CRS的療效，并且我們觀察到了雙特異性T細(xì)胞銜接抗體blinatumomab引起的嚴(yán)重CRS具有類似機(jī)制。另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是，嚴(yán)重的CRS幾乎發(fā)生在高疾病負(fù)荷病人身上。這意味著將CAR應(yīng)用于疾病早期患者身上，在疾病惡化之前使用CART來(lái)殺滅腫瘤，發(fā)生嚴(yán)重CRS風(fēng)險(xiǎn)將大大降低。 　　關(guān)于靶向毒性 　　T細(xì)胞增殖可直接導(dǎo)致CRS。它不依賴于改造的T細(xì)胞的抗原特異性，即使CAR是相同的，治療不同的疾病有可能CRS風(fēng)險(xiǎn)和癥狀也會(huì)有所不同。例如在治療CLL和彌漫大B時(shí)CRS較輕而治療ALL時(shí)CRS相對(duì)較重。除了CRS，還存在由工程改造的T細(xì)胞的抗原特異性導(dǎo)致的“靶向”毒性。例如溶瘤綜合征，它直接是由腫瘤細(xì)胞的裂解而導(dǎo)致的。當(dāng)CARs靶向于B細(xì)胞表面表達(dá)的靶點(diǎn)如CD19時(shí)，會(huì)引起B(yǎng)細(xì)胞發(fā)育不良，這就是一個(gè)“靶向”毒性，但卻錯(cuò)誤的攻擊了正常組織細(xì)胞的結(jié)果。只要CD19 CAR-T細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間存在，B細(xì)胞發(fā)育不良的情況就不會(huì)改善，因此，B細(xì)胞缺乏可作為CAR-T療效持續(xù)的標(biāo)志。B細(xì)胞發(fā)育不良與CD20特異性單抗治療一樣會(huì)造成嚴(yán)重的低丙種球蛋白血癥，需要靜脈注射免疫球蛋白。不像CD20 單抗 rituximab引起的相對(duì)較輕的低丙種球蛋白血癥，CAR引起的長(zhǎng)期B細(xì)胞發(fā)育不良，靜脈注射免疫球蛋白非常必要。最近報(bào)告了輸注改造的T細(xì)胞引發(fā)致命毒性的2個(gè)案例，有一例患者接受了HER2-CAR治療，兩例患者接受了靶向MAGE-A3的TCR-T細(xì)胞治療。在這2個(gè)案例中，均是因?yàn)檎＝M織表達(dá)這些靶點(diǎn)，導(dǎo)致急性不可逆的心肺毒性。所有的靶向毒性均是由于改造的T細(xì)胞無(wú)法區(qū)別表達(dá)靶向抗原的正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞所致。高親和力TCR改造的T細(xì)胞引起的毒性可能與親和力成熟過(guò)程有關(guān)，因?yàn)椤胺悄[瘤靶向”的高親和力TCR的產(chǎn)生在生理?xiàng)l件下將受到限制。在設(shè)計(jì)TCR的過(guò)程中，小心篩選高親和力的TCRs，并研究其對(duì)靶蛋白之外的其他抗原表位的識(shí)別顯得十分必要。根據(jù)已有報(bào)道，輸注HLA-A2/MAGE-A3特異性的TCR-T細(xì)胞能夠產(chǎn)生神經(jīng)毒性。 　　神經(jīng)毒性 　　CAR-T治療白血病會(huì)引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，這是一個(gè)預(yù)期之外且目前尚不清楚的現(xiàn)象。幾個(gè)研究小組報(bào)道，這些癥狀具有多樣性但可自行消退，如譫妄、語(yǔ)言障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、緘默癥和癲癇發(fā)作。雖然與全身CRS的發(fā)生有些時(shí)間上的關(guān)聯(lián)，當(dāng)然也與CAR-T存在于腦脊液中相關(guān)，但是使用tocilizumab這些癥狀不會(huì)有改變。這些癥狀的機(jī)制與靶組織仍有待確認(rèn)。 　　其他毒性 　　輸注活化的T細(xì)胞存在引起自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。靶向黑色素瘤的ACT治療可誘發(fā)白癜風(fēng)。輸注活化的T細(xì)胞產(chǎn)生如皮疹、結(jié)腸炎、垂體炎等毒性的報(bào)道較少。CAR修飾的T細(xì)胞尚未出現(xiàn)這些問(wèn)題。輸注同種異體T細(xì)胞存在抗宿主移植病的潛在風(fēng)險(xiǎn)。這可能會(huì)引起曾接受同種異體造血干細(xì)胞移植的患者的擔(dān)心。幸運(yùn)的是，從受體采集已耐受供體來(lái)源的T細(xì)胞（而不是捐獻(xiàn)者），抗移植物宿主病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)非常低。當(dāng)然有一種方法是利用自殺系統(tǒng)來(lái)限制毒性，如經(jīng)典的caspase-9 誘導(dǎo)表達(dá)系統(tǒng)，或包含特定表面靶點(diǎn)如CD20。在含有caspase-9誘導(dǎo)系統(tǒng)下，一種水溶性活化劑可激活Caspase系統(tǒng)導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡。包含CD20基因修飾的CAR-T細(xì)胞，可用單抗如rituximab來(lái)清除“違規(guī)”的細(xì)胞。 　　該領(lǐng)域面臨的問(wèn)題 　　近期實(shí)驗(yàn)室研究正在解決在科學(xué)與工程方面遇到許多挑戰(zhàn)。下面我們談一談當(dāng)前面臨的挑戰(zhàn)。 　　細(xì)胞制品的構(gòu)成 　　早期的細(xì)胞治療主要是輸注高分化的CD8+T細(xì)胞。這些CTL細(xì)胞具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性，但是輸注后沒(méi)有足夠的復(fù)制能力，除了個(gè)別情況外，注入患者體內(nèi)的T細(xì)胞持久性較差。目前普遍同時(shí)輸注CD4+與CD8+T細(xì)胞，很可能是因?yàn)镃D4+T細(xì)胞提供生長(zhǎng)因子和其他信號(hào)以維持輸注的CTL的功能和活性。另外，在小鼠中的研究有時(shí)候會(huì)誤導(dǎo)處理人源T細(xì)胞的方法。例如，由于受到端粒退化的影響，人源T細(xì)胞的復(fù)制能力有限，在小鼠模型中卻沒(méi)有這個(gè)特點(diǎn)，而人CD4+細(xì)胞比小鼠CD4+細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒性?，F(xiàn)在的問(wèn)題是是否需要利用流式細(xì)胞術(shù)或其他的方法分離細(xì)胞亞群并進(jìn)行獨(dú)立培養(yǎng)。CD4+和CD8+T細(xì)胞最佳細(xì)胞培養(yǎng)條件不同，這因?yàn)镃D4 +和CD8 + T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不一樣。此外，細(xì)胞分離法可去除對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞療法存在潛在危害的Treg細(xì)胞。況且，需要從輸注的T細(xì)胞中去除腫瘤細(xì)胞，對(duì)白血病患者而言，這尤其具有挑戰(zhàn)性。然而，在GMP生產(chǎn)中有些技術(shù)使細(xì)胞制備成本大大增加，如通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)或磁珠分選細(xì)胞可使成本迅速增加10000美元甚至更多。 　　年齡問(wèn)題 　　與上述問(wèn)題相關(guān)，輸注處于什么分化階段的T細(xì)胞最佳？對(duì)小鼠和人類的研究結(jié)果表明，naive或中心記憶細(xì)胞是最好的。對(duì)只有少量naive T細(xì)胞的老年人而言，如何獲取這類細(xì)胞是個(gè)挑戰(zhàn)，且化療或其他疾病通常會(huì)進(jìn)一步放大難度。從我們采用CD19 特異性CAR-T治療白血病患者的數(shù)據(jù)中表明，擴(kuò)增能力是預(yù)測(cè)成功的最重要的生物學(xué)標(biāo)志。一種方法是在全血淋巴細(xì)胞中分離中心記憶或naive T細(xì)胞。與此相反，一個(gè)更簡(jiǎn)便粗放的方法是使用大量T細(xì)胞在特定培養(yǎng)條件下維持naive或中心型記憶細(xì)胞的擴(kuò)增。后一種方法基于特異性共刺激信號(hào)可以促使細(xì)胞定向分化的原理。如CD28的刺激可使CD4細(xì)胞保持中心記憶細(xì)胞狀態(tài)，4-1BB可以促使CD8中心記憶細(xì)胞的增殖。相反ICOS共刺激分子可以促使和穩(wěn)定Th17細(xì)胞的生長(zhǎng)。利用T細(xì)胞的干細(xì)胞樣特性是非常有希望的，Wnt信號(hào)通路的激活可以促進(jìn)記憶干細(xì)胞的增殖。 　　是否存在統(tǒng)一的最佳細(xì)胞制品配方？抑或針對(duì)不同的腫瘤需要不同的配方？ 　　CD19 CAR-T治療B細(xì)胞惡性腫瘤顯示出的驚人且意想不到的療效能否出現(xiàn)在治療實(shí)體瘤患者身上還未可知。我們發(fā)現(xiàn)CAR-T在體外殺滅低分化腺癌細(xì)胞的效率類似于白血病。然而，仍然有待進(jìn)一步確定是否需要修改細(xì)胞組成類型或細(xì)胞培養(yǎng)條件，用來(lái)優(yōu)化實(shí)體瘤患者體內(nèi)改造的T細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)和持久性。與惡性血液疾病的散在分布不同，采用細(xì)胞工程的方法優(yōu)化T細(xì)胞向?qū)嶓w瘤塊轉(zhuǎn)運(yùn)，如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和胰腺癌，可能會(huì)有所不同。已提出一種方法是利用靶向策略，如采用基因工程的手段，使用各種趨化因子或趨化因子受體促使T細(xì)胞向腫瘤部位富集。其他方法包括對(duì)腫瘤或患者進(jìn)行預(yù)處理，如進(jìn)行放療，注射溶瘤載體以及在瘤內(nèi)直接注射T細(xì)胞。 　　最優(yōu)的共激活結(jié)構(gòu)域在CD4+和CD8+ T細(xì)胞內(nèi)是一樣的嗎？ 　　以往研究表明不同亞群的T細(xì)胞培養(yǎng)條件是不同的。這就提出一個(gè)問(wèn)題，不同淋巴細(xì)胞亞群的T細(xì)胞是否需要不同的信號(hào)分子進(jìn)行武裝呢？為著手解決這個(gè)問(wèn)題我們對(duì)CD4+和CD8+T細(xì)胞胞內(nèi)區(qū)CD28, 4-1BB和ICOS進(jìn)行了評(píng)估。在異種移植腺癌的人源化小鼠中，我們發(fā)現(xiàn)采用ICOS信號(hào)域的CD4+ CAR-T細(xì)胞更為優(yōu)越，而CD8+T細(xì)胞常優(yōu)選4-1BB。如此增加細(xì)胞制備的復(fù)雜度是否能使臨床實(shí)驗(yàn)受益尚有待進(jìn)一步確定。此外，最佳的T細(xì)胞亞群比例和信號(hào)分子的構(gòu)造在不同的腫瘤微環(huán)境中很可能會(huì)有差異。比如在一些臨床前腫瘤模型中改造的Th17細(xì)胞比Th1細(xì)胞更優(yōu)越。 　　生存與毀滅：自殺結(jié)構(gòu)能否減弱非腫瘤靶向引起的毒性？ 　　使用改造的T細(xì)胞最大的不確定性是利用生物合成技術(shù)誘導(dǎo)的新的、增強(qiáng)的細(xì)胞效應(yīng)是否會(huì)引發(fā)意外的脫靶毒性。CAR-T細(xì)胞的非腫瘤靶向毒性和TCR細(xì)胞的脫靶毒性被格外關(guān)注。有多種方法可以緩解這些問(wèn)題。我們發(fā)現(xiàn)利用編碼CAR的mRNA轉(zhuǎn)染T細(xì)胞，限制CAR僅在轉(zhuǎn)染T細(xì)胞中表達(dá)，對(duì)評(píng)估出現(xiàn)的直接毒性有幫助。當(dāng)出現(xiàn)毒性反應(yīng)，停止細(xì)胞輸注，毒性會(huì)迅速減弱。研究人員也提出了許多誘導(dǎo)基因修飾T細(xì)胞凋亡的方法。這些方法很可能都會(huì)被整合，以便按需清除T細(xì)胞，滿足嚴(yán)格的安全需求。 　　總之 　　基于正在進(jìn)行的試驗(yàn)，表達(dá)CARS和TCRS的T細(xì)胞已經(jīng)為廣泛的商業(yè)應(yīng)用準(zhǔn)備就緒。華爾街的資源正推動(dòng)這個(gè)曾因投資不足而被限制的領(lǐng)域的進(jìn)步。在輸注的T細(xì)胞中引入或刪除基因，提供了能克服腫瘤免疫抑制微環(huán)境的新細(xì)胞制品，并且最后可能不需要使用免疫檢查點(diǎn)封閉抗體。ACT先進(jìn)的基因工程技術(shù)的到來(lái)，將會(huì)使利用合成生物學(xué)原理進(jìn)行癌癥、慢性感染和自身免疫性疾病的治療取得顯著進(jìn)展。

過(guò)敏性紫癜是一種較常見(jiàn)的微血管變態(tài)反應(yīng)性出血性疾病，春秋季節(jié)多發(fā)，屬于過(guò)敏性疾病的一種。除了必要的藥物治療配合臥床休息，飲食護(hù)理也是很重要的一環(huán)。那么，這些孩子們到底能吃些什么呢？一、以清淡、易消化食物為主，如米湯、稀飯、爛面條、軟米飯、軟饅頭等。不吃生、冷、硬、油炸類等不易消化的食物。應(yīng)禁食魚類、海鮮類、奶制品、蛋類、豆制品、肉類、蔥、蒜、辣椒、酒、飲料、花生、瓜子、核桃、堅(jiān)果類、各種零食及各種零食。二、隨病情緩解，先少量加一些普通蔬菜，如炒土豆、白菜、油菜、西紅柿等，先給一種，以后逐步加量，增加多個(gè)品種。病情緩解后也可吃些普通的較新鮮水果，如西瓜、蘋果，不要吃反季節(jié)水果、南方運(yùn)來(lái)的稀罕水果（如荔枝、木瓜、龍眼、芒果、菠蘿、榴蓮等）和長(zhǎng)期儲(chǔ)存的水果。三、探視患者不要送鮮花，花粉吸入可加重病情。家中也不應(yīng)有開花或有香味的花草，外出時(shí)也要避免接觸。四、一般皮疹消退2～4周后，方可考慮添加少量新鮮的瘦肉類飲食，炒、燉、煮均可，油要少些。但不能吃腌肉、臘肉及火腿腸類。1-2周后無(wú)皮疹復(fù)發(fā)可逐步加量，增加品種。至3-4月后可添加雞蛋，先水煮，1月后可炒。在病情穩(wěn)定6個(gè)月后才能加牛奶。在1-2年后才能加海產(chǎn)品。