Progress of NMDA Receptor and its Regulation and Control of Narcotic Analgesia孫 磊綜述 姚尚龍 審校【摘要】NMDA受體是目前研究最為深入的興奮性氨基酸受之一，其興奮性在生理及病狀態(tài)下都具有重要臨床意義.已有研究表明NMDA受體對誘發(fā)和維持疼痛狀態(tài)中的中樞敏感性及疼痛記憶意識具有重要作用.研究發(fā)現(xiàn)在許多環(huán)節(jié)上可調(diào)控NMDA受體。如何選擇NMDA的調(diào)控與理想疼痛治療效果是我們研究的重要課題。本文就NMDA受體及其調(diào)控與麻醉鎮(zhèn)痛研究進(jìn)展作一綜述?！娟P(guān)鍵詞】NMDA受體 調(diào)控 鎮(zhèn)痛Abstract: NMDA receptor is the most in-depth study of excitatory amino acids by one of its excitement of the physiology and disease states have important clinical significance. Research has indicated that the NMDA receptor-induced pain and maintenance of the central state of sensitivity and awareness of pain and memory play an important role, the study found that in many areas of NMDA receptors can control. NMDA how to choose the control and treatment of pain is the ideal of the important issues covered in this paper on the NMDA receptor and its regulation and the start of narcotic analgesic Progress Review. Key words: NMDA receptor;Regulation;Analgesia隨著麻醉疼痛研究的深入,NMDA受體成為最熱門的研究課題之近年的研究表明:NMDA受體在生理狀態(tài)下,對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,學(xué)習(xí)、記憶起著關(guān)鍵作用，NMDA在病理狀態(tài)下研究表明對誘發(fā)和維持疼痛狀態(tài)中的中樞敏感及疼痛記憶意識具有重要作用，NMDA受體及其調(diào)控還與麻醉疼痛有著密切的關(guān)系。一 NMDA受體及其特性：NMDA受體（N-Methyl-D-Aspartate Receptor、NMDAR）是一種離子型的谷氨酸受體，屬于配體門控離子型通道的超家族。因其對合成的谷氨酸樣的激動劑-NMDA的特異性結(jié)合而得名。是興奮性氨基酸受體的一種，因NMDAR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）興奮突觸傳遞而影響興奮性神經(jīng)遞質(zhì)——谷氨酸變化，對神經(jīng)神可塑性及神經(jīng)退化等有決定性作用，進(jìn)一步影響我們的臨床疼痛與鎮(zhèn)痛而受到特別關(guān)注。天然的NMDAR是由NR1、NR2、MR3三種亞基組成的異聚體[1]其中NR1是基本的功能單位，NR2在很大程度上決定了受體的性質(zhì)，而NR3在NMDAR中主要發(fā)揮抑制作用[2]（也有學(xué)者[3]發(fā)現(xiàn)NR3A或NR3B與 NR1聯(lián)合裝配形式興奮甘氨酸位點(diǎn)）。NR1有8種剪接體。NR2有NR2A、NR2B、NR2C、NR2D四種亞基，NR3有NR3A、NR3B二種亞基[1]。到目前為止，共發(fā)現(xiàn)了七種NMDAR的亞基，天然的NMDAR的具體組成形式仍不清楚。一般認(rèn)為NMDA受體經(jīng)作者單位：435000 武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院湖北省黃石市中心醫(yī)院麻醉(疼痛)科 孫磊 430022 華中理工學(xué)院同濟(jì)醫(yī)學(xué)院協(xié)和醫(yī)院麻醉科 姚尚龍過3次跨膜，依次 M1M3M4段，而膜內(nèi)段M2為面向胞內(nèi)嵌于胞內(nèi)的環(huán)、糖基N末端位于細(xì)胞外，C末端位于細(xì)胞內(nèi)[4]。最近，有關(guān)疼痛資料中NMDAR的作用主要明確其亞單位成份的關(guān)系，其中NR2B亞單位信受關(guān)注。NMDARs顯示有許多與其它配體門控離子通道不同特性：（1）受體控制單價離子和對鈣有高度滲透性的陽離子通道；（2）同時結(jié)合谷氨酸和甘氨酸需要輔激動劑（coaponist）以有激活NMDAR；（3）在靜息膜電位，NMDA通道被細(xì)胞外鎂所阻斷，而只有同時去極化和結(jié)合激動劑下開放。NMDA受體的亞單位是由3個同源序列的基因家族編碼的，分別決定NMDA受體亞單NR1、NR2A-2D、NR3A產(chǎn)物表達(dá)。這些基因都分布在常染色體上。NMDA受體廣泛分布中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不僅對神經(jīng)信號的傳遞和基因表達(dá)的調(diào)控起著主要作用[5]而且還影響大腦的認(rèn)知功能和腦細(xì)胞的生長發(fā)育[6]，但過度激的NMDA受體是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病因，末稍組織或神經(jīng)損傷引起的疼痛與NMDAR的激活有關(guān)。NMDA受體只有同時去極化并和激動劑結(jié)合才打開，使得谷氨酸—腦和脊髓的主要興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)表現(xiàn)其突觸后效應(yīng)，產(chǎn)生痛覺過敏。也可使大腦產(chǎn)生包括神經(jīng)元壞死和細(xì)胞凋亡的神經(jīng)損害[7]。二 NMDA與疼痛及疼痛記憶“疼痛”是與業(yè)已存在的或潛在的組織損傷相聯(lián)系的不愉快的感覺和情緒體驗。疼痛是機(jī)體的警告反應(yīng)。是人類的主要生命指征。（呼吸、脈搏、體溫、血壓等）之一，對于疼痛有好、有壞之分。急性疼痛稱為“好痛”，其意義在于警示作用。與此相反，持續(xù)三個月以上，難以治療的慢性疼痛，對于身心健康和生活質(zhì)量起很大的破壞作用，故稱為壞痛，這樣的疼痛往往不僅是一種癥狀，現(xiàn)代認(rèn)為這種疼痛就是一種疾病。也有稱為慢性疼痛。無論是急性疼痛還是慢性疼痛均與機(jī)體的NMDA受體激活增高有關(guān)。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為：閾上傷害性刺激導(dǎo)致傳導(dǎo)Aδ纖維和慢傳導(dǎo)C纖維的激活，該傷害性信號被傳至脊髓后角并轉(zhuǎn)換至次級神經(jīng)元再通過前側(cè)束到達(dá)丘腦上結(jié)構(gòu)（丘腦邊緣系統(tǒng)大腦皮質(zhì)）；在脊髓水平，疼痛可產(chǎn)生運(yùn)動神經(jīng)和自主神經(jīng)反射；通過脊髓反射，疼痛還可導(dǎo)致心率、呼吸頻率增快以及應(yīng)激激素的分泌。脊髓水平傷害性信號傳入導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，（包括谷氨酸等）神經(jīng)遞質(zhì)與后角細(xì)胞的受體相結(jié)合，其結(jié)果細(xì)胞鈣升高。從而激活細(xì)胞中快速早期基因（如Cofrs基因等）表達(dá)，進(jìn)而蛋白質(zhì)合成增加（如受體蛋白↑），神經(jīng)化學(xué)敏感性提高（即中樞致敏），強(qiáng)烈、持續(xù)的疼痛刺激還可激活NMDA受體成為中樞致敏進(jìn)一步增強(qiáng)的主要原因。現(xiàn)代則認(rèn)為是痛覺過敏（簡稱“痛敏”）。是指組織損傷，炎癥狀態(tài)或持續(xù)傷害性刺激下神經(jīng)纖維對痛的感受閾值降低，感受性提高的一種現(xiàn)象[8]。此現(xiàn)象可分為原發(fā)性痛敏和繼發(fā)性痛敏，前者是對來自損傷部位刺激反應(yīng)的痛感受性增強(qiáng)，后者是指對來自損傷區(qū)周圍正常部位的刺激發(fā)生過強(qiáng)的反應(yīng)[9]。許多實(shí)驗表明，向臟器施予一些化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)炎癥時，通?？墒怪渑K器的神經(jīng)纖維的感受性發(fā)生變化，表現(xiàn)為：①低閾值纖維自發(fā)放電增強(qiáng)（在不給予刺激興奮時）；②高閾纖維的閾值降低在非傷害性刺激下也強(qiáng)烈發(fā)放；③本來對機(jī)械刺激不敏感的沉默纖維變得對該刺激敏感，即使是臟器的正常生理性刺激也傳使其興奮[10]。這種反應(yīng)稱之為內(nèi)臟痛覺過敏。動物形態(tài)學(xué)研究已驗明末鞘軀體組織內(nèi)無髓鞘和有髓鞘神經(jīng)軸索上存在NMDARs[11]，NMDARs在人類腱組織（tendon）上有所表達(dá)[12]。同時谷氨酸濃度增加暗示與來自慢組織的慢性疼痛發(fā)痛機(jī)制有關(guān)。與末鞘存在NMDARs相一致，局部注射谷氨酸或NMDA可導(dǎo)致動物感受傷害行為[13]，而可被末鞘給予NMDAR拮抗劑所減弱。末鞘給予一種非競爭性NMDAR拮抗劑MK-801，可產(chǎn)生有如局部麻醉劑的效應(yīng)[14]。炎癥過程中末鞘神經(jīng)纖維上NMDARs數(shù)量增多，可能亦有助于末鞘致敏[15]。顯而易見無論是中樞、還是末鞘的NMDA受體的疼覺過敏。有助于傷害刺激誘和維持神經(jīng)過興奮。機(jī)體的不愉快的感覺和情緒體驗還表現(xiàn)在疼痛意識的形成與記憶。目前認(rèn)為其形成是腦的大范圍及各層次腦神經(jīng)元的共同參與結(jié)果。研究表明，基底前腦及丘腦的膽堿傳纖維向內(nèi)皮層的投射是引起選擇性注意力的基礎(chǔ)；而腦干向丘腦的投射纖維絕大多也是膽堿能的，在疼痛的清醒狀態(tài)中起重要作用[16]。有學(xué)者在實(shí)驗結(jié)果上加以推理認(rèn)為：疼痛的記憶是由皮層內(nèi)谷氨酸及其NMDA受體決定的[17]。現(xiàn)已有相關(guān)實(shí)驗支持谷氨酸及其NMDA受體在疼痛記憶中形成中的作用，如癇大發(fā)作而引起疼痛消失時。新皮層內(nèi)的NMDA受體通道是關(guān)閉的[18、19]。在靜脈麻醉藥氯胺酮就是一個特例。在 亞麻醉劑量時可阻斷NMDA受體而導(dǎo)致疼痛意識消失[20]。在疼痛意識形成時，需要外界刺激信號達(dá)到或超過某一閾值方可使CNS內(nèi)谷氨酸釋放增加，繼而激活NMDA受體，因此，可以認(rèn)為NMDA受體通道的開放是否決定了疼痛意識的產(chǎn)生和不同的水平表現(xiàn)，谷氨酸的釋放可能亦有一閾值存在基中。三 NMDA調(diào)控與鎮(zhèn)痛NMDA受體位點(diǎn)調(diào)節(jié)。NMDA受體除含有Mg2+結(jié)合位點(diǎn)外，還含有Zn2+，H+、多胺，甘氨酸、谷氨酸和苯環(huán)利啶（Phencgclidine,PCP）結(jié)合點(diǎn)。Zn2+和PCP與NMDA受體上的位點(diǎn)結(jié)合后可非競爭性拮抗NMDA的興奮效應(yīng)。甘氨酸則加強(qiáng)NMDA的興奮效應(yīng)。NMDA受體選擇性的激動劑有NMDA，鵝羔氨酸，喹啉酸，半胱氨酸等。NMDA作用于該受體較內(nèi)源性谷氨酸效應(yīng)強(qiáng)10—100倍。NMDA受體有競爭性和非競爭性兩類拮抗劑。前者作用于興奮性氨基酸的識別位點(diǎn)，競爭性地阻滯興奮性氨基酸與NMDA受體的結(jié)合，主要有AP5、AP7、CPP，CGS19755等；后者作用于NMDA受體離子通道或調(diào)節(jié)位點(diǎn)，有氯胺酮，PCP，detromethorphan、MK-801等，其中MK-801應(yīng)用較普遍，它對NMDA通道的阻滯呈應(yīng)用依賴性。NMDA受體-NO-cGMP通路調(diào)節(jié)。NMDA受體-NO-cGMP通路參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)傷害性信息傳遞，神經(jīng)元興奮的維持等生理過程。其過程為：神經(jīng)元突觸前膜去極化使谷氨酸釋放到突觸間隙與NMDA受體或興奮性氨基酸的其他受體結(jié)合，受體通路開放。Ca2+內(nèi)流與鈣調(diào)蛋白（CaM）結(jié)合，在NADPH協(xié)助下，激活NO合成酶（NOS），催化精氨酸（L-Arg）生成NO，NO激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC）使cGMP生成增加。最近有學(xué)者用組織化學(xué)的方法在福爾馬林疼痛模型上研究發(fā)現(xiàn)[21]異氟醚抑制大鼠脊髓的NADPH-d陽性神經(jīng)元的數(shù)量，這些研究結(jié)果均提示NMDA受體-NO-cGMP通路參與了異氨醚鎮(zhèn)作用的調(diào)制過程。內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑。內(nèi)源性的強(qiáng)腓肽，滲透壓、氧化劑，H+。硫酸類固醇和Zn2+對NMDA受體均可產(chǎn)生抑制作用，而花生四烯酸，組胺和多胺類則可產(chǎn)生增強(qiáng)作用。胺類可使NMDA受體對甘氨酸的依賴，也可使受體功能重組。胞內(nèi)蛋白與NMDA受體相互作用。胞內(nèi)微管系統(tǒng)不僅影響NMDA受體的分布，而且影響有活性的PSD-95蛋白質(zhì)家族與NMDA受體亞單位的C末端結(jié)合。PSD-95蛋白家族中每種蛋白質(zhì)含3個PDZ區(qū)域，其中第2個PDZ區(qū)因其同NMDA的NR2的C端的基因編碼序列相近而有很高的親和性，可促使受體簇集。一種含有與PDZ區(qū)結(jié)構(gòu)相反的酸蛋白S-SCAM分子突觸的基架分子、它既可與NMDA受體相互作用也可與PSD-95相互影響[22]。NMDA受體的酪氨酸磷酸化。酪氨酸激酶可增強(qiáng)NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞的反應(yīng)，Src為一種內(nèi)源性的調(diào)節(jié)NMDA受體的酪氨酸活酶、激活后的Src促使NMDA的NR2磷酸化，增強(qiáng)NMDA受體功能，使它受谷氨酸鹽刺激時Ca2+內(nèi)流上升[23]，并與突觸的形成，成熟及NMDA受體對胞外的反應(yīng)性升高有關(guān)。此外Src的激活還可以改變受體對Zn2+的敏感性，減輕外周Zn2+對受體的強(qiáng)抑制[24]。NMDA受體的絲氨酸蘇氨酸磷酸化。PKC的激活可使NMDA受體磷酸化增強(qiáng)，使受體功能增強(qiáng)，主要增加了受體通道的開放和降低了胞外Mg2+與受體的親和力。PKA和依賴Ca2+—鈣調(diào)蛋的蛋白激酶的蛋白激酶II也可使不同亞單位相應(yīng)絲氨酸，蘇氨酸位點(diǎn)磷酸化。間接改變NMDA受體功能，鈣調(diào)磷酸酶則可進(jìn)入NMDA受體，縮短受體開放的時間[25]。 基因轉(zhuǎn)錄、翻譯對NMDA受體表達(dá)的影響。NMDA轉(zhuǎn)錄時可有多個起始位點(diǎn)，NR2主要起始點(diǎn)周圍的150個堿基可影響NMDA的NR2B的表達(dá)，在轉(zhuǎn)基因鼠神經(jīng)元的研究中，NR2B基因起動了區(qū)域的800個堿基可限制的表達(dá)[26]。mRNA的5’非翻譯區(qū)通常很長，NR2A的5’非翻譯區(qū)至少有282個堿基。Wood[27]等在離體研究時發(fā)現(xiàn)，NR2A的mRNA擁有不同的5’非翻譯區(qū)，如果移去大多數(shù)的282個堿基的基酸的mRNA的5’非翻譯區(qū)可使NR1/MR2A介導(dǎo)的電生反應(yīng)放大100倍，如僅移去其上游的AUG則只增加受體的翻譯。若使mRNAr5’非翻譯區(qū)其中的15個堿基發(fā)生突變則可能解除對受體翻譯的抑制。綜上所述 NMDA受體在痛覺過敏形成中有重要作用。NMDA的調(diào)控對NMDA的激活與失活在麻醉疼痛上具有很重要的臨床意義，然而過度抑制NMDA的活性與數(shù)量，即出現(xiàn)包括疼痛意識在內(nèi)的意識缺陷，機(jī)體免疫等副作用。如氯胺酮的亞麻作用等。根據(jù)NMDA受體的NR2B亞基選擇性拮抗劑的高效性，副作用小特點(diǎn)，NR2B的選擇阻滯可能會成為麻醉疼痛治療的一個有效位點(diǎn)。參考文獻(xiàn)1 Raymaond ,Joffrey cp. 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綜述 馮曉平1 審校孫磊2 1湖北省黃石市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科 2 湖北省黃石市中心醫(yī)院麻醉科 摘要 卵巢癌的浸潤和轉(zhuǎn)移是傳統(tǒng)抗癌治療難以克服的主要障礙。最新發(fā)現(xiàn)卵巢癌等腫瘤細(xì)胞的十大特征和機(jī)體存在許多新發(fā)現(xiàn)的抗凋亡的蛋白。使得卵巢癌極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，加強(qiáng)對抗凋亡的蛋白研究是有效防治卵巢癌轉(zhuǎn)移的最新策略和方向。關(guān)鍵詞 卵巢癌 細(xì)胞凋亡卵巢癌轉(zhuǎn)移的基因 卵巢癌轉(zhuǎn)移蛋白 抗凋亡 細(xì)胞因子 神經(jīng)營養(yǎng)因子 卵巢癌轉(zhuǎn)移New Progress of the molecular biology of ovarian cancer cell apoptosis and metastasisSummary Feng Xiaoping revisers Sun Lei In Huangshi Central Hospital of Obstetrics and Gynecology in Huangshi Central Hospital AnesthesiologyAbstract ovarian cancer invasion and metastasis is difficult to overcome the major obstacles of the traditional anti-cancer therapy. Ten characteristics of the newly discovered ovarian cancer tumor cells and the body there are many newly discovered anti-apoptotic proteins. Ovarian cancer can easily shift to strengthen against apoptosis protein is effective prevention and treatment of ovarian cancer metastasis latest strategy and direction.Keywords ovarian cancer cell apoptosis in ovarian cancer metastasis gene transfer of ovarian cancer protein anti-apoptotic cytokines neurotrophic factor metastasis of ovarian cancer一般認(rèn)為細(xì)胞凋亡（aplptosins）是在生理或病情條件下，由基因調(diào)控的細(xì)胞主動程序化死亡過程，在正常情況下卵巢癌細(xì)胞脫離原組織時，即啟動凋亡過程，因而不會形成遠(yuǎn)離部位的增殖即轉(zhuǎn)移。機(jī)體內(nèi)還存在細(xì)胞免疫和體液兩大系統(tǒng)。機(jī)體的抗腫瘤免疫殺傷功能主要以細(xì)胞免疫（巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、NK細(xì)胞、細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞、TIL細(xì)胞、LAK細(xì)胞等）為主，對于病毒誘發(fā)的腫瘤，體液免疫亦起著重要作用。免疫效應(yīng)細(xì)胞對腫瘤轉(zhuǎn)移的影響主要在兩個環(huán)節(jié)起作用：即清除腫瘤細(xì)胞和抑制腫瘤生長。卵巢癌腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移是傳統(tǒng)抗癌治療難以克服的主要障礙，也是惡性腫瘤導(dǎo)致患者死亡的主要原因，是一個復(fù)雜、多步驟的癌細(xì)胞與宿主細(xì)胞相互作用的連續(xù)過程[1,2]。本文就卵巢癌的轉(zhuǎn)移是建立在卵巢癌細(xì)胞凋亡與抑制凋亡的分子生物學(xué)基礎(chǔ)上的相互作用的復(fù)雜過程綜述如下。（一）卵巢癌腫瘤細(xì)胞的新特征最新觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤具有以上十大特征:[3]①自給自足生長信號（self-sufficiency in Gronth Signal）; ②抗生長信號的不敏感（Insensitivity to Antigronth Signais）；③抵抗細(xì)胞死亡（Resisting Cell Death）; ④潛力無限的復(fù)制能力（Limtless Replicative Polenlial）; ⑤持續(xù)的血管生成（Sustained Angiogenesis）; ⑥組織浸潤和轉(zhuǎn)移（Tissue Invasion and Metastasis）; ⑦避免免疫摧毀（Avoiding Immcine Destructou）; ⑧促進(jìn)腫瘤的炎癥（Tumor Promotion Inflammation）; ⑨細(xì)胞能量異常（Deregulation Cellular Energeties）; ⑩基因組不穩(wěn)定和突變（Genome Inslability and Mutation）。（二）抑制卵巢癌轉(zhuǎn)移的基因和蛋白 E-cad 上皮型鈣黏附素是介導(dǎo)細(xì)胞間連接的重要黏附分子，與卵巢ca的浸潤、轉(zhuǎn)移有著密切關(guān)系。E-cadherin是鈣依賴性細(xì)胞間連接的細(xì)胞黏附分子，其C-末端與細(xì)胞質(zhì)的連接素相連并通過這一分子與細(xì)胞肌動蛋白微梁系統(tǒng)發(fā)生結(jié)構(gòu)上的聯(lián)系，它主要介導(dǎo)同種細(xì)胞間的黏附反應(yīng)，并起到細(xì)胞骨架作用，因此它的表達(dá)程度及功能狀態(tài)直接影響著卵巢癌細(xì)胞的脫落和再附著。當(dāng)E-cadherin活性正常時卵巢癌細(xì)胞間連接緊密，使癌細(xì)胞不易脫落轉(zhuǎn)移，而E-cadherin功能障礙時，將導(dǎo)致細(xì)胞間黏附作用下降和極性紊亂，這對于卵巢癌來說意味著浸潤生長和轉(zhuǎn)移，即E-cadherin是一種癌侵襲、轉(zhuǎn)移的抑制因子[4]有學(xué)者研究[5]在對卵巢癌研究中發(fā)現(xiàn)，E-cad蛋白在卵巢癌原發(fā)灶中表達(dá)陽性率為30%，其中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者均為陰性，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者表達(dá)率為46.2%，差異有顯著性，說明E-cad蛋白的表達(dá)與卵巢癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。TLMPs為內(nèi)源性的組織抑制因子（tissueinhibitors of metalloproteinases,TIMPs）。目前已知的TLMPs 主要有三種TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3其氨基酸序列均有部分同源性。在良性卵巢漿液性腫瘤中,TIMP-1與MMP-9陽性例數(shù)比值為1（2/2），而在交界性和惡性卵巢漿液性腫瘤中TIMP-1的陽性例數(shù)只占MMP-9陽性例數(shù)的一半左右[6]，說明TIMP-1在交界性和惡性腫瘤中并不足以拮抗MMP-9的作用，這種TIMPs與MMPs基質(zhì)金屬蛋白酶平衡的破壞，促進(jìn)了惡性腫瘤的發(fā)生。無淋巴轉(zhuǎn)移者TIMP-1的陽性表達(dá)率比有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者高，這再次說明了TIMP-1對腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移的抑制作用。故人合成的MMPs抑制劑可能成為卵巢癌治療的一種手段。（三）促進(jìn)卵巢癌轉(zhuǎn)移的基因和蛋白 層黏連蛋白 層黏連蛋白（laminin,LM）是一種基底膜糖蛋白，通過與其受體（laminin receptor,LM-R）結(jié)合能調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、擴(kuò)散和遷徙。卵巢癌細(xì)胞表面含有大量LM-R，與基底膜的主要成分LM結(jié)合，使癌細(xì)胞更易與基底膜黏連，其在卵巢癌細(xì)胞的黏附、擴(kuò)散和遷徙過程中起重要作用。Kohiberger[7]對70例卵巢漿液性癌（FIGO-IV期）標(biāo)本，采用免疫組化法檢測基底膜中l(wèi)aminin的表達(dá)，在多因素分析中，發(fā)現(xiàn)基底膜出現(xiàn)laminin染色陽性與患者生存期縮短顯著相關(guān)。Byers等[8]報道，卵巢漿液性腺癌患者的腹水中層黏連蛋白的水平高于正常腹腔液體，而血漿中層黏連蛋白的水平在卵巢癌組與對照組之間無顯著差異?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）近年來研究表明，腫瘤細(xì)胞周圍的ECM降解是癌細(xì)胞發(fā)生浸潤的必要步驟，而MMPs是導(dǎo)致ECM包括基底膜降解的重要醇類之一。MMPs是一組含有Zn2+的能夠降解絕大多數(shù)細(xì)胞外基質(zhì)的肽鏈內(nèi)切醇，通常在中性條件下發(fā)揮活性，有Ca2+參與時活性最大。它們在許多生理病理過程中發(fā)揮著十分重要的作用。MMP-2、MMP-9的過度表達(dá)與人類卵巢癌的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[9，10]。Campo[11]采用免疫組化方法研究了卵巢漿液性腫瘤的基底膜及MMP-2的表達(dá)，他們發(fā)現(xiàn)，良性腺癌及未發(fā)生微小浸潤的低度惡性腫瘤，其基底膜是完整的，MMP-2無表達(dá)；而已發(fā)生浸潤的或有腹腔種植、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，其基底膜紊亂消失，MMP-2中至強(qiáng)陽性表達(dá)。低度惡性的腫瘤細(xì)胞早期浸潤的標(biāo)志是單個或簇狀微小的浸潤細(xì)胞，周圍基底膜局灶性紊亂，層黏連蛋白及IV型膠原完全喪失，MMP-2強(qiáng)陽性表達(dá),MMP-2的陽性表達(dá)是其發(fā)生浸潤的早期信號，說明MMP-2在卵巢腫瘤組織基底膜的降解過程中發(fā)揮了很重要的作用，從而有利于腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。Huang[12]在研究90例卵巢上皮性腫瘤中發(fā)現(xiàn)，MMP-9蛋白的高水平表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的強(qiáng)侵襲性顯著相關(guān)。Ets-1 Ets-1原癌基因是一個轉(zhuǎn)錄因子，它的作用是激活轉(zhuǎn)移相關(guān)分子。Davidson[13]等報道的67例卵巢癌滲出液中，有24例癌細(xì)胞中有Ets-1的mRNA表達(dá)，且在90例卵巢癌實(shí)體病變中有34例Ets-1在腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞均有表達(dá)。并且發(fā)現(xiàn)Ets-1在滲出液中的表達(dá)與堿性成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)有關(guān)；在實(shí)體癌中，Ets-1的表達(dá)與VEGF、bFGF、IL-8有關(guān)。Ets-lmRNA的表達(dá)對細(xì)胞轉(zhuǎn)移具有上調(diào)作用。在單因素生存分析中，發(fā)現(xiàn)Ets-1的表達(dá)與卵巢癌不良預(yù)后有關(guān)，可作為進(jìn)展期卵巢癌預(yù)后標(biāo)記物。（四）神經(jīng)營養(yǎng)因子與卵巢轉(zhuǎn)移神經(jīng)營養(yǎng)因子家族作為一類生長因子在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)細(xì)胞的存活、分化等方面起著重要的作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF與卵巢癌的侵襲轉(zhuǎn)移有關(guān)。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF主要分布在大腦皮層、髓質(zhì)、小腦、海馬等中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要由腦組織細(xì)胞合成，是一種能夠維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種神經(jīng)元存活及促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化的堿性蛋白分子。其通過與其受體酪氨酸激酶B（TrkB）結(jié)合，對細(xì)胞增殖、分化有著重要的促進(jìn)作用。神經(jīng)營養(yǎng)因子通過作用于Trk·酪氨酸激醇受體家族，進(jìn)而激活其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（磷脂酸肌醇 3-激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和絲裂原活動蛋白激酶信號級聯(lián)通路），通過抑制促凋亡蛋白BAD的表達(dá)同時促進(jìn)抗凋亡蛋白Bcl-2及CREB的活動及表達(dá)，從而發(fā)揮其維持細(xì)胞存活的作用。失巢凋亡[14]是由于細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)及其他細(xì)胞失去接觸而誘導(dǎo)的一種程序化死亡形式。與正常細(xì)胞不同，癌細(xì)胞具有失巢凋亡抑制的能力，失巢凋亡抑制是轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞在循環(huán)體系中生存的先決條件，發(fā)生在腫瘤轉(zhuǎn)移的起始階段，抗失巢凋亡抑制是腫瘤治療的最新策略[15]。失巢凋亡抑制在卵巢癌的轉(zhuǎn)移和化療耐受中發(fā)揮重要作用[16]。而TrkB是一種抑制失巢凋亡和誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移的蛋白，TrkB及其配體腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF主要在神經(jīng)母細(xì)胞癌中高表達(dá)，BDNF/TrkB信號通路激活與神經(jīng)母細(xì)胞癌的轉(zhuǎn)移、化療耐藥及不良預(yù)后有關(guān)。有學(xué)者[17]等采用RT-PCR、Westornblot方法檢測TrkB在卵巢上皮性癌細(xì)胞系OVCAR-3中的表達(dá)，從而研究發(fā)現(xiàn)TrkB可能是介導(dǎo)卵巢癌失巢凋亡抑制的因子，而BDNF是TrkB的高親和力配體，細(xì)胞受到相關(guān)信號刺激后BDNF從細(xì)胞質(zhì)中釋放到細(xì)胞外，與全長形式而大量表達(dá)于細(xì)胞膜上的高親和力受體TrkB的胞外區(qū)結(jié)合，受體二聚體化及胞質(zhì)部分的激酶區(qū)域的特異的酪氨酸殘基磷酸化而激活，形成信號傳導(dǎo)通路下游接合分子的結(jié)合部位，從而介導(dǎo)信號下傳。（五）細(xì)胞因子與卵巢轉(zhuǎn)移白細(xì)胞介素6（mterlcukin-6）白細(xì)胞介素6（IL-6）是一種多功能細(xì)胞因子，它與多種腫瘤和疾病的發(fā)生、發(fā)展存在密切關(guān)系。IL-6在免疫調(diào)節(jié)、血細(xì)胞生成、炎癥和腫瘤發(fā)生等方面發(fā)揮重要作用，尤其是其與腫瘤生長的密切作用，使之成為抗腫瘤治療中重要的細(xì)胞因子之一。大量研究報道，在卵巢癌患者血清及腹水中IL-6的表達(dá)異常升高[18]。（六）Survivin的抗凋亡與卵巢癌轉(zhuǎn)移Survivin為一種新發(fā)現(xiàn)的蛋白，它的主要生物學(xué)功能是抗凋亡，是目前已知作用最強(qiáng)的凋亡抑制蛋白。Survivin具有進(jìn)化上高保守的凋亡抑制功能，能以特征性的結(jié)構(gòu)直接或間接抑制caspase依賴或caspase不依賴的凋亡途徑，有效地對抗細(xì)胞的凋亡過程。Survivin可能參與了調(diào)節(jié)腫瘤血管的形成。Zhu[19]等通過免疫組化和免疫印跡技術(shù)檢測肝癌認(rèn)為：Survivin在血管形成的中間環(huán)節(jié)可能具有重要意義，對腫瘤細(xì)胞的浸潤、遷移起重要作用，但是其具體作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。Kleinberg[20]等分析了卵巢癌患者胸腹膜腔滲出液中Survivin的表達(dá)，Survivin作為一種新的凋亡抑制蛋白不僅能夠抑制細(xì)胞凋亡，參與細(xì)胞周期的調(diào)控，而且與腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)有關(guān)，但具體的作用環(huán)節(jié)還不清楚。隨著對Survivin研究的進(jìn)一步深入，靶向Survivin的阻斷性抗體免疫治療、基因治療及開發(fā)相應(yīng)新的抗腫瘤藥物將具有重大意義。綜上所述：卵巢癌在通常情況下機(jī)體的癌細(xì)胞凋亡程序啟動和抗腫瘤免疫系統(tǒng)激活是不會發(fā)生卵巢癌的轉(zhuǎn)移，最新發(fā)現(xiàn)卵巢癌等腫瘤細(xì)胞的十大特征和機(jī)體存在許多新發(fā)現(xiàn)的抗凋亡的蛋白。使得卵巢癌極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，加強(qiáng)對抗凋亡的蛋白研究是有效防治卵巢癌轉(zhuǎn)移的最新策略和方向。參考文獻(xiàn)

張青冬 綜述 孫磊 審校妊娠期糖尿病（Gestational diabetes mellitus , GDM）是指妊娠期發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)的不同程度的糖代謝異常，是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一。各地文獻(xiàn)的報道因人口差異和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同其發(fā)病率由1%～14%不等。近年來，美國報道的GDM發(fā)病率為3%～5%[1]。我國學(xué)者針對全國18個城市的1萬多例孕婦的前瞻性研究結(jié)果顯示，采用不同診斷標(biāo)準(zhǔn)，我國GDM發(fā)病率為.3%～5.1%[2]。最近的研究顯示，GDM的發(fā)病與體重指數(shù)（BMI）的變化有著極強(qiáng)相關(guān)性，肥胖是體重指數(shù)的變化首要因素，孕前體重指數(shù)＞27的孕婦發(fā)展成2型糖尿病的風(fēng)險，為體重指數(shù)＜27的孕婦的8倍（OR為8.7，95%C1為2.3～32.9）[3]。孕前體重量每增加1kg，發(fā)展成2型糖尿病的風(fēng)險則升高40%（OR為1.4，95%C1為1.2～1.6）[4]。本文就GDM與體重指數(shù)及治療綜述如下：一、體重指數(shù)與妊娠期糖尿病1 體重指數(shù)的計算方法 BMI=體重（公斤）除以身高（米）平方。世界體重組織擬定的世界標(biāo)準(zhǔn)是BMI在18.5～24.9時屬正常范圍。BMI＞25為超重，BMI＞30為肥胖。全美衛(wèi)生研究所（NIH）推薦醫(yī)生參照以下三項因素評估患者是否超重：（1）BMI腰圍—測量腹部脂肪與肥胖相關(guān)的疾病的危險因素。（2）臀圍。（3）腰髖比。2 肥胖增加GDM風(fēng)險 Jang[4]等研究結(jié)果顯示BMI≥20.9的孕婦患妊娠糖尿病的危險是BMI＜19.1者的2倍。BerRovitz等研究發(fā)現(xiàn)BMI＞32.9孕婦糖尿病的危險是BMI27.3～32.9組282倍，是＜27.3者3.82倍。目前向心性肥胖越來越受到重高，腰圍、臀圍、腰髖比（Waist—hipration , WHR）已成為重要指標(biāo)，特別是WHR。Branchtein [6]等孕28周既往無糖尿病病史的孕婦的一項研究顯示，WHR和腰圍每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，前者為0.06，后者為8cm，血糖水平分別升高0.11mmol/L和0.13mmol/L，zhang[7]等以0.629～0.705為參數(shù)對妊娠前孕婦WHR與妊娠期糖尿病的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，WHR0.706～0.742組相對危險度為2.74，WHR0.73～1.620組為4.02，該研究說明，WHR可能是妊娠糖尿病的極其重要的危險因素。3 肥胖原因的新發(fā)現(xiàn) 脂肪組織是肥胖、IR發(fā)生的重要部位[8]。肥胖個體不僅表現(xiàn)為脂肪組織質(zhì)量和體積增加，更體現(xiàn)在脂肪細(xì)胞內(nèi)甘油三酯代謝的異常、脂肪合成和分解代謝的異常[9]。尤其內(nèi)臟脂肪，其脂肪合成、分解代謝較皮下脂肪更為活躍[10]。AQP7作為脂肪組織轉(zhuǎn)運(yùn)甘油的通道，影響著甘油三酯代謝。有研究證實(shí)AQP7蛋白在內(nèi)臟脂肪較皮下脂肪的表達(dá)明顯增多，推測內(nèi)臟脂肪AQP7對肥胖、IR有一定的作用。動物實(shí)驗已證實(shí)AQP7表達(dá)下調(diào)或其功能缺陷可能是肥胖、IR的發(fā)病機(jī)制之一[11-12]。AQP7缺失小鼠，從最初的血張青冬：武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃石市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科副主任醫(yī)師孫 磊：武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院黃石市中心醫(yī)院教授清甘油濃度下降導(dǎo)致血糖偏低，逐漸進(jìn)展為成年后的嚴(yán)重肥胖和IR，或在給予高脂高糖飲食后幼年即出現(xiàn)肥胖[12]。Hibuse等[13]認(rèn)為AQP7缺失或減少后脂肪細(xì)胞甘油排出障礙，細(xì)胞胞內(nèi)甘油濃度升高，使甘油激酶活性升高，促進(jìn)甘油再酯化，加速了甘油三酯在脂肪細(xì)胞內(nèi)的積聚，脂肪細(xì)胞肥大，脂肪組織增加引起機(jī)體發(fā)生肥胖。Mallafre等[11]則證實(shí)重度肥胖婦女（BMI≥40.0kg/m2）皮下脂肪AQP7mRNA表達(dá)量低于正常組及輕度肥胖組（BMI＜40.0kg/m2），但輕度肥胖組與正常組AQP7mRNA表達(dá)量無差異。因此推測肥胖人群存在AQP7表達(dá)下調(diào)或功能缺陷。4 肥胖致妊娠期糖尿病的新發(fā)現(xiàn) 肥胖的脂肪組織與GDM的發(fā)生、發(fā)展的進(jìn)展較快，目前發(fā)現(xiàn)GDM與Chemerin和FABP4脂肪因子的發(fā)病關(guān)系密切。①Chemerin因子與GDM Chemerin是一個分子質(zhì)量為16kDa的具有趨化性的分泌蛋白，作為抗原提呈細(xì)胞聚集的特異趨化因子，在控制炎癥和創(chuàng)傷引起的免疫反應(yīng)發(fā)揮著重要作用。Chemerin是一個新的脂肪細(xì)胞因子，影響著脂肪細(xì)胞的分化和代謝，并調(diào)節(jié)脂肪組織胰島素敏感性[15]。Chemerin與糖脂代謝紊亂和IR有重要的關(guān)系。尤其是Chemerin水平與腰圍、WHR的明顯相關(guān)性，即腹型肥胖明顯者，血漿Chemerin水平升高越明顯，表明它與以向性肥胖為主要特征的IR有關(guān)。HbA1c是影響血漿Chemerin水平的獨(dú)立相關(guān)因素。多個大型糖尿病臨床研究及其他相關(guān)研究已證實(shí)，HbA1c控制在合理范圍對避免遠(yuǎn)期心血管事件的發(fā)生意義重大[16]。體外研究表明Chemerin可誘導(dǎo)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化[17]，其通過激活3T3L-1細(xì)胞中ERK1/2而起著促進(jìn)阻力血管纖維化而促進(jìn)高血壓的形成[18]。該酶已被證實(shí)對在高血壓發(fā)生發(fā)展中有重要作用的血管平滑肌細(xì)胞增殖作用有極大影響[19-20]。因此，Chemerin可能是一個與肥胖、IR、糠尿病和高血壓的發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞因子，與機(jī)體糖脂代謝及血壓調(diào)節(jié)有重要關(guān)系。②FABP4因子與GDM 胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞分泌功能降低是GDM發(fā)病的重要因素。脂肪細(xì)胞脂肪酸蛋白（FABP4）是一種脂肪細(xì)胞因子。近年來研究發(fā)現(xiàn)FABP4與代謝綜合征及2型糖尿病發(fā)病關(guān)系密切[21]。FABP4是脂肪酸結(jié)合蛋白家庭中的一員，相對分子質(zhì)量為14 588 000，由134個氨基酸組成。人編碼FABP4基因定位于染色體8q21，基因全長7kb，由4個外顯子及3個內(nèi)含子組成。FABP4分布廣泛存在于各種正常組織和細(xì)胞中，主要參與脂肪酸的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。近年來研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4胰島素抵抗關(guān)系密切。動物實(shí)驗表明，敲除FABP4基因的小鼠比對照小鼠的胰島素敏感性明顯 增強(qiáng)[22]，顯示出有保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的作用，當(dāng)血糖、胰島素水平下降，給予口服FABP4抑制劑可降低血糖，并增加胰島素敏感性細(xì)胞因子脂聯(lián)素水平。Tso等[23]在一項通過檢測血清FABP4水平預(yù)測糖尿病是否會發(fā)生的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，血清FABP4基礎(chǔ)水平與BMI、FPG、餐后2h血糖、FINS呈正相關(guān)。 這些研究均提示，血清FABP4參與了胰島素抵抗的發(fā)病過程。關(guān)于GDM孕婦血清FABP4與胰島素抵抗的關(guān)系報道較少，Kralisch等[24]研究了40例GDM孕婦和80例健康孕婦，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GDM孕婦血清FABP4水平比健康孕婦明顯升高，而且血清FABP4水平與BMI、瘦素、血甘油三酯、血清肌酐的水平變化有相關(guān)性，并認(rèn)為FABP4與GDM的發(fā)病有關(guān)。FABP4參與胰島素抵抗的機(jī)制主要是通過對脂代謝的調(diào)節(jié)來實(shí)現(xiàn)的，F(xiàn)ABP4通過影響脂代謝過程中的關(guān)鍵酶及其受體的表達(dá)，參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，在脂類的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ABP4可以結(jié)合各種細(xì)胞內(nèi)脂肪酸，介導(dǎo)細(xì)胞腔隙間的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，并與激素敏感脂肪酶形成一個1：1的復(fù)合物，提高效率脂肪酶的效率，從而促進(jìn)脂肪分解和脂肪酸從脂肪細(xì)胞內(nèi)流出[25]。此外，F(xiàn)ABP4還可以調(diào)節(jié)脂肪和肌肉組織中脂肪酸的成分利用率。因此，F(xiàn)ABP4表達(dá)升高則影響短脂肪酸的細(xì)胞內(nèi)積聚，使腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）活性減弱，蛋白激酶B（Akt）磷酸化程度降低。肌肉及脂肪組織葡萄糖氧化水平下降，導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)障礙，從而發(fā)生胰島素抵抗。研究顯示，妊娠期隨孕周增加胎盤底蛻膜組織中FABP4mRNA表達(dá)水平逐漸升高，至足月可達(dá)妊娠中期的12倍[26]。5 GDM的風(fēng)險 妊娠期糖尿病可導(dǎo)致巨大兒及各種圍產(chǎn)兒并發(fā)病。GDM本身引起的胎兒生長受限（fetal growth restriction,FGR）極少見，但過于嚴(yán)格控制孕婦血糖可能增加發(fā)生FGR的風(fēng)險。糖尿病合并妊娠患者大部分為自身免疫性1型糖尿病。1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus , T1DM)又稱胰島素依賴型糖尿病（IDDM），是以胰島β細(xì)胞選擇性破壞導(dǎo)致胰島素分泌絕對缺乏為特征的自身免疫性疾病。妊娠合并T1DM母兒合并病與孕期水平相關(guān)，血糖水平越高，母兒不良結(jié)局的發(fā)生率也增高[27]。嚴(yán)重的先天畸形仍然是T1DM孕產(chǎn)婦胎嬰兒死亡或病率的主要原因。觀察研究表明，在妊娠6～8周期間，胎兒畸形發(fā)生率的增加與孕婦高血糖有持續(xù)相關(guān)性[27]。所以孕前及孕期嚴(yán)格控制血糖，加強(qiáng)母兒監(jiān)測十分重要。二 妊娠期糖尿病的檢查及監(jiān)測GDM孕期監(jiān)測包括孕婦和胎兒兩方面，孕婦主要是動態(tài)監(jiān)測血糖，采取末梢微量血糖測定，血糖控制不理想時查尿酮體。孕期尿糖監(jiān)測意義不大，因孕婦腎糖閾下降，尿糖不能準(zhǔn)確反映孕婦血糖水平。胎兒宮內(nèi)監(jiān)測的方法包括無應(yīng)激試驗（NST）、超聲檢查、羊膜腔穿刺術(shù)等。（1）糖化血紅蛋白測定：HbA1c不受血糖波動的影響，反映患者近2-3個月的平均血糖水平，可作為糖尿病長期控制的良好指標(biāo)。糖尿病合并妊娠者，每1～2個月測定1次：GDM確診后檢查，之后根據(jù)孕期血糖控制情況，決定是否復(fù)查。（2）肝腎功能測定：嚴(yán)重糖尿病患者，尤其并發(fā)微血管病變者應(yīng)在妊娠早、中、晚3期進(jìn)行腎功能、眼底檢查和血脂測定。GDM者在確診時查血脂，血脂異常者定期復(fù)查。GDM A2級者，孕期應(yīng)檢查眼底。（3）無應(yīng)激試驗：用于評估胎兒宮內(nèi)安危。糖尿病合并妊娠以及GDM A2級患者，孕32周起，每周1次NST，孕36周后每周2次NST。GDM A1級或GIGT患者，孕36周開始做NST，NST異常者進(jìn)行超聲檢查，了解羊水脂數(shù)。（4）B超檢查：妊娠20～22周常規(guī)B超檢查，除外胎兒畸形。妊娠28周后應(yīng)每4～6周復(fù)查1次B超，監(jiān)測胎兒發(fā)育、羊水量及胎兒臍動脈血流等。（5）胎兒超聲心動檢查：孕前糖尿病患者于孕26周至28周行胎兒超聲心動檢查，主要了解胎兒心臟情況并除外先天性心臟病。（6）羊膜腔穿刺：對GDM確診后、血糖控制不滿意或其他原因需提前終止妊娠者，應(yīng)在計劃終止妊娠前48h行羊膜腔穿刺術(shù)，測定胎肺成熟情況，同時在羊膜腔內(nèi)注射地塞米松10mg，可促進(jìn)胎肺成熟。三 妊娠期糖尿病治療 1 控制血糖 近年來，有學(xué)者結(jié)合孕婦血糖值及超聲測量值為GDM孕婦的治療提供信息。如通過測量妊娠第28～33周間的胎兒腹圍來判斷其是否有發(fā)生巨大兒的風(fēng)險，并以此作為是否進(jìn)行胰島素治療的依據(jù)。Kjos等[28]，在一項隨機(jī)對照試驗中，將空腹血糖在5.8～6.7mmol/L的孕婦隨機(jī)分為兩組，對照組使用胰島素治療，試驗組每月行1次超聲測量，每1～2周行1次空腹血糖檢測，若腹圍≥70%和（或）空腹血糖＞6.7mmol/L則行胰島素治療，否則僅行飲食治療，結(jié)果顯示，兩組在胎兒出生體重，胎兒出生體重大于第90百分位數(shù)的比例、新生兒發(fā)病率等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。試驗組中有38%的胎兒腹圍＜70%，且空腹血糖＜6.7mmol/L，避免了胰島素的使用，其胎兒出生體重較使用了胰島素者偏低。因此得出結(jié)論，對于空腹血糖在5.8～6.7mmol/L間的孕婦，胎兒腹圍的測量可幫助判斷是否需要進(jìn)行胰島素治療，且將腹圍、空腹血糖結(jié)合起來作為胰島素治療的依據(jù)不會增加巨大兒及新生兒疾病的發(fā)生率。Bonomo等[29]將孕28周前診斷為GDM且行飲食治療2周的孕婦隨機(jī)分為傳統(tǒng)組和改良組，傳統(tǒng)組孕婦的空腹血糖控制在5.0mmol/L，餐后血糖控制在6.7mmol/L，改良組若胎兒腹圍≥第75百分位數(shù)則空腹血糖控制在4.4 mmol/L，餐后血糖控制在5.6 mmol/L，若胎兒腹圍＜第75百分位數(shù)則空腹血糖控制在5.6 mmol/L、餐后血糖控制在7.8 mmol/L，結(jié)果顯示，改良組孕婦的大于胎齡兒、小于胎齡兒、巨大兒的發(fā)生率均較低，妊娠結(jié)局良好。Rigano等[30]比較了GDM孕婦與糖耐量正常孕婦的胎兒前腹壁脂肪組織厚度，認(rèn)為GDM孕婦的胎兒脂肪組織厚度檢測以及正規(guī)治療后的胎兒脂肪組織厚度的增長速度下降，可作為評價胎兒代謝狀態(tài)的直接標(biāo)準(zhǔn)，其效果優(yōu)于以血糖作為標(biāo)準(zhǔn)。最近的研究顯示，GDM的發(fā)病與其將來的2型糖尿病的發(fā)病有著極強(qiáng)的相關(guān)性，GDM孕婦與血糖正常孕婦比較，其將來2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險升高7倍以上[31]。2 飲食控制 妊娠期間的飲食控制極為重要，大部分患者僅需飲食控制，便能使血糖維持在良好水平。飲食控制的標(biāo)準(zhǔn)是既能滿足孕婦及胎兒能量的需要，又能嚴(yán)格限制碳水化合物的攝入，維持血糖在正常范圍，而且不發(fā)生饑餓性酮癥。協(xié)作組指南推薦孕期每日總熱量：7531～9205kJ，其中碳水化合物占45～55%，蛋白質(zhì)20%～25%，脂肪25%～30%。應(yīng)實(shí)行少量、多餐制，每日分5～6餐。飲食控制3～5d后測定24h血糖（血糖輪廓試驗）：包括0點(diǎn)、三餐前半小時及三餐后2h血糖水平和相應(yīng)尿酮體[32]。3 胰島素治療 GDM妊娠期胎盤分泌雌激素、人胎盤生乳素、泌乳素、糖皮質(zhì)激素、孕激素等胰島素拮抗激素，隨孕周的進(jìn)展而逐漸增加，胰島素用量也隨之增加。孕期個體自身的胰島素抵抗不同，同一個體，妊娠不同階段、不同生理狀態(tài)下胰島素抵抗程度也不同。所以GDM一經(jīng)確認(rèn)，在控制飲食的同時開始胰島素治療，將血糖控制在滿意范圍內(nèi)，降低母兒并發(fā)癥，改善圍生兒結(jié)局。妊娠期胰島素治療劑量個體差異極大，無具體公式可依，劑量必須高度個體化。具體劑量與孕婦體重及孕周有關(guān)，但主要取決于血糖升高程度。在孕早、中、晚期分別為0.7-0.8U/（kg·d），0.8-1U/（kg·d），0.9-1.2U/（kg·d）[33]。治療目標(biāo)是盡量把血糖控制在正常范圍。通常較普遍的強(qiáng)化胰島素治療方案是餐前多次注射速效胰島素（R）加睡前注射中效胰島素（NPH），其中5次胰島素注射替代治療是目前模擬生理性胰島素分泌的理想方案[34]。具體方法是在早晨8:00和晚上10:00分別兩次注射NPH，在三餐前分別給予R，即R+N-R-R-N。有條件者可以使用持續(xù)皮下胰島素注射。（CSII，俗稱胰島素泵）兩種方法相比，后者雖然費(fèi)用稍高，但孕婦低血糖發(fā)生率明顯下降，母兒并發(fā)癥減少，在妊娠糖尿病患者中使用更安全有效。4 運(yùn)動治療 GDM孕婦大多是肥胖或以靜息生活的方式為主，應(yīng)當(dāng)從每天運(yùn)動5～10min開始，逐漸增加到每天運(yùn)動30min，每周至少5d。在DPP中，降低7%體質(zhì)量的項目以及每周運(yùn)動150min的項目也是很好的推薦運(yùn)動項目[35]。有效的有氧運(yùn)動包括快走、跳舞、游泳、滑冰、打網(wǎng)球及騎車等。體育運(yùn)動不僅可以達(dá)到減肥的目的，還可以降低血糖水平，如每日最少30min的快走等[36]。美國糖尿病學(xué)會（ADA）2009年制度的糖尿病診治指南[37]中指出，所有患糖尿病或有糖尿病發(fā)病風(fēng)險的超重和肥胖人群都應(yīng)當(dāng)減輕體質(zhì)量。四 GDM的分娩 分娩時機(jī)的選擇需權(quán)衡早產(chǎn)和繼續(xù)妊娠所致的胎死宮內(nèi)發(fā)生的危險性。糖代謝異常能抑制胎兒肺成熟，GDM產(chǎn)婦娩出的胎兒肺成熟較正常孕婦胎兒要推遲2周左右，原則上應(yīng)嚴(yán)格控制孕期血糖、加強(qiáng)胎兒監(jiān)測，盡量推遲終止妊娠的時機(jī)，GDM A1級以及GIGT患者在無妊娠并發(fā)癥、胎兒監(jiān)測無異常的情況下，可于孕39周左右收入院，嚴(yán)密監(jiān)測下，等到預(yù)產(chǎn)期終止妊娠，孕前1型糖尿病以及GDM A2級患者，若應(yīng)用胰島素治療血糖控制良好，可于孕37-38周收入院，妊娠38周后檢查宮頸成熟度，于孕38～39周終止妊娠；提前終止妊娠的指征包括糖尿病合并微血管病變、并發(fā)子癇前期、孕婦血糖控制不意、死胎死產(chǎn)史、胎兒缺氧、羊水過多或胎盤功能不全等，應(yīng)在確定胎兒肺成熟后及時終止妊娠，以免發(fā)生新生兒呼吸窘迫綜合征及胎死宮內(nèi)。綜上所述：妊娠期糖尿?。℅DM）為糖尿病的特殊類型，對母體和胎兒都有不利的影響，GDM孕婦的體重指數(shù)較正常孕婦的體重指數(shù)均高，且以脂肪組織增多為主，具有更強(qiáng)的胰島素抵抗（IR），并且胰島β細(xì)胞分泌降低是GDM發(fā)病重要環(huán)節(jié)。肥胖與AQP7蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)甘油的通道，影響著甘油三脂代謝有關(guān)，GDM發(fā)病與Chemerin、FABP4脂肪因子關(guān)系密切。GDM的監(jiān)測是治療GDM的依據(jù)，飲食控制是GDM的基礎(chǔ)，胰島素是GDM治療的關(guān)鍵。參考文獻(xiàn)[1] American Diabetes Association. 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