文|菠蘿 （一） 昨天，美國(guó)傳出好消息，一小批無(wú)藥可用的晚期淋巴瘤患者，嘗試化療配合CAR-T療法后，82%患者腫瘤縮小，64%腫瘤消失！ 而同一天，中國(guó)年僅26歲的青年演員徐婷因?yàn)榱馨土?，生命就戛然而止，讓人唏噓。而真正引發(fā)網(wǎng)上討論的，是她得病后的選擇：放棄化療，進(jìn)行中醫(yī)治療。 從她做出這個(gè)選擇到去世，不到3個(gè)月。 這是徐婷被診斷后發(fā)的微博。 8月初，她們一家都很高興在偏僻的煙臺(tái)找到了一位“特別難得的好中醫(yī)”。 但她沒(méi)想到所謂的中醫(yī)治療也非常痛苦。從結(jié)果來(lái)看，顯然是完全無(wú)效的。 徐婷接受所謂“中醫(yī)治療”，不僅每天被放血，還拔火罐，刮痧，導(dǎo)致大量毛細(xì)血管破裂，更多失血。再加上素食，營(yíng)養(yǎng)嚴(yán)重不良。短短一個(gè)月，她就免疫系統(tǒng)全失。 我看到這些圖片覺(jué)得無(wú)比悲憤。從她妹妹的微博來(lái)看，他們后來(lái)也意識(shí)到上當(dāng)了。但如她所說(shuō)，這世上并沒(méi)有后悔藥。 當(dāng)她最后沒(méi)辦法再想去化療的時(shí)候，已無(wú)力回天。最后由于沒(méi)有免疫系統(tǒng)，多處嚴(yán)重感染，不幸離世。 癌癥是天災(zāi)，但這是人禍！ 誠(chéng)然，她得的是T淋母，淋巴瘤里很兇險(xiǎn)的亞型，任何人也不能保證能治好。但正規(guī)腫瘤醫(yī)院治療后，長(zhǎng)期存活率并不低，部分甚至能治愈，絕不至于如此快就離去。 事情曝光后，中醫(yī)自然又成了眾矢之的，網(wǎng)絡(luò)上一片罵聲。 我也很想罵人，但我不會(huì)罵中醫(yī)。 因?yàn)楹λ佬戽玫牟皇侵嗅t(yī)，是騙子！ 正如害死魏則西的不是西醫(yī)，不是免疫療法，也是騙子！ 徐婷遇到了打著“中醫(yī)”幌子的騙子，魏則西遇到了掛著“西方先進(jìn)療法招牌”的騙子。 （二） 我接受的是西方科學(xué)訓(xùn)練，所以我推崇西醫(yī)系統(tǒng)，對(duì)中醫(yī)非常挑剔。但我不會(huì)下結(jié)論“中醫(yī)都是糟粕”。我對(duì)中醫(yī)，更多是“哀其不幸，怒其不爭(zhēng)”。 有一點(diǎn)毫無(wú)疑問(wèn)：中醫(yī)不是科學(xué)。至于是“偽科學(xué)”，還是“平行于科學(xué)”，留給大家自己思考。 科學(xué)思維，很重要的一點(diǎn)是對(duì)沒(méi)有被證明的事物同時(shí)保持“批判”和“開(kāi)放”的心態(tài)。我不會(huì)支持任何沒(méi)有被客觀證明有效的中藥或者中醫(yī)療法，但我隨時(shí)做好被數(shù)據(jù)說(shuō)服的準(zhǔn)備。 盲目支持中醫(yī)，和盲目反對(duì)中醫(yī)，都不是科學(xué)的做法。 但我們討論中醫(yī)，西醫(yī)優(yōu)劣的時(shí)候，對(duì)象應(yīng)該正規(guī)的醫(yī)生和操作，無(wú)論來(lái)自師徒制，還是醫(yī)學(xué)院。騙子，不在討論范圍。 就像討論中國(guó)奶粉和美國(guó)奶粉哪個(gè)好喝。三鹿，不在討論范圍。 科普過(guò)程中，我認(rèn)識(shí)了幾位資深中醫(yī)。我們很多觀點(diǎn)差異很大，經(jīng)常爭(zhēng)論。但他們也都同意遇到晚期癌癥，中醫(yī)必須配合西醫(yī)治療，沒(méi)人敢說(shuō)單獨(dú)用中醫(yī)療法能治愈晚期癌癥。一個(gè)也沒(méi)有！ 只有騙子敢！ 如果有一天中醫(yī)滅亡，不會(huì)死在西醫(yī)手里，一定死在騙子手里。 （三） 為什么越來(lái)越多人把中醫(yī)等同于騙子？ 因?yàn)榇蛑嗅t(yī)旗號(hào)的騙子越來(lái)越多。 比真正的中醫(yī)多得多！也比打著西醫(yī)旗號(hào)的騙子多得多！ 打著中醫(yī)旗號(hào)行騙太容易了。 西醫(yī)有規(guī)范的系統(tǒng)，大家用同樣標(biāo)準(zhǔn)和數(shù)據(jù)，很容易被證偽。對(duì)西醫(yī)騙子，菠蘿找?guī)灼撐木涂梢源链┲e言。但遇到中醫(yī)騙子，我說(shuō)再多，他只回一句：“我在辯證治療，你不懂中醫(yī)?！? 問(wèn)題是，你懂嗎？ 白頭發(fā)老頭就是老中醫(yī)了？ 會(huì)拔玻璃罐就是老中醫(yī)了？ 會(huì)把動(dòng)物屎，樹(shù)根，草葉子一起亂燉就是老中醫(yī)了？ 不是老中醫(yī)變成騙子了，而是騙子都去當(dāng)“老中醫(yī)”了。 我很想聽(tīng)聽(tīng)真正的中醫(yī)大家對(duì)徐婷使用的“放血+火罐+刮痧”療法的意見(jiàn)，但在我看來(lái)，這不是中醫(yī)，近似巫術(shù)。 政府決心要大力發(fā)展中醫(yī)藥，但騙子不除，我看不到中醫(yī)復(fù)興的任何希望。 （四） 任何人得了癌癥以后，身邊就會(huì)冒出好多的“好心人”，積極推薦各種秘方，神藥，偏方，都說(shuō)得信誓旦旦，網(wǎng)上各種患者群里面尤其多。但一旦出事，你再去找他，多半就消失了，或者無(wú)辜地說(shuō)：“我也只是聽(tīng)說(shuō)啊！”“我也沒(méi)說(shuō)100%有效啊?！? 這樣的“好心人”，多是騙子。 徐婷之所以選擇了中醫(yī)，最大原因就是怕化療副作用，怕化療后死得更快。我不知道她這個(gè)想法是否也來(lái)自“好心人”，但鼓吹中醫(yī)的騙子，也必然常年妖魔化手術(shù)、化療和放療。 我最近寫了不少關(guān)于化療的文章，就是希望大家能正確看待。毫無(wú)疑問(wèn)，化療副作用很強(qiáng)，過(guò)程很可能“生不如死”，但它之所以被全世界用了幾十年，是因?yàn)楹芏鄷r(shí)候是有效的！即使不能治愈，也能顯著延長(zhǎng)生命。我身邊有無(wú)數(shù)受益于化療的患者。 化療是淋巴癌治療的重要組成部分，配合其它療法，現(xiàn)在已經(jīng)可以治愈很多淋巴瘤。在美國(guó)，霍奇金淋巴癌5年生存率高達(dá)86%，10年生存率80%，非霍奇金淋巴瘤差一些，但也有67%和55%。加上最近的靶向療法，免疫療法，越來(lái)越多淋巴瘤成了慢性病，甚至成了可治愈的癌癥。李開(kāi)復(fù)生病后正是因?yàn)榻邮軜?biāo)準(zhǔn)治療，結(jié)果很好。 對(duì)于晚期癌癥，免疫系統(tǒng)已經(jīng)無(wú)能為力，這時(shí)候搞什么“綜合調(diào)理”，“慢慢來(lái)”，純屬扯蛋。鬼子都?xì)⒌郊议T口了，你還在訓(xùn)練站軍姿？這時(shí)，必須靠猛藥“打黑”，等控制住了，再談?wù){(diào)養(yǎng)身體的事兒。徐婷落到騙子手里，不僅沒(méi)有“打黑”，還在“打紅”，沒(méi)控制癌癥，反而拼命消耗免疫系統(tǒng)。 （五） 騙子是不會(huì)消停的，包括今天還有人跳出來(lái)說(shuō)：“看，徐婷剛開(kāi)始化療就死了！大家千萬(wàn)不要去化療！” 房子被人縱火，消防員來(lái)救火，最后你怪消防員把房子弄垮了？ 每人都要擦亮眼睛。 今天我寫得很氣憤，但最后還是想傳遞一點(diǎn)溫暖的東西，推薦一個(gè)靠譜的病友組織：“淋巴瘤之家”（ http://www.house086.com/）。它的創(chuàng)始人洪飛和很多志愿者，都是淋巴瘤康復(fù)者，我很佩服他們。他們一直努力傳播正確的抗癌理念，我相信避免了很多人走彎路，也救了很多人的命。 徐婷生病后其實(shí)很快就求助了淋巴瘤之家，很多病友都勸他趕快接受正規(guī)治療，化療沒(méi)有那么恐怖，但可惜，她沒(méi)有聽(tīng)。 一聲嘆息。 淋巴瘤之家最近專門制作了一個(gè)科普視頻，“淋巴瘤：一種可治愈的癌癥?！保瑤椭幸苫蟮牟∮蚜私庹嫦?，減少誤解。 徐婷看不到了，但我希望很多需要的人能看到。

EGFR基因20號(hào)外顯子突變與晚期非小細(xì)胞肺癌荊州市中心醫(yī)院腫瘤科汪春林在臨床工作中，最常見(jiàn)的EGFR基因突變?yōu)?9號(hào)及21號(hào)外顯子突變，并且對(duì)EGFR-TKI的應(yīng)答非常好。但是每年依然有4%患者（全球約多達(dá)10萬(wàn)）會(huì)不幸碰到對(duì)EGFR-TKI的應(yīng)答不好的位點(diǎn)，即20號(hào)外顯子。如此龐大數(shù)量的人群，我們依然應(yīng)該謹(jǐn)慎對(duì)待。今天我們來(lái)講講EGFR基因20號(hào)外顯子突變。首先我們看看各個(gè)EGFR基因位點(diǎn)針對(duì)EGFR-TKI的療效對(duì)比。PFS分別為Exon19 12.9個(gè)月，Exon21 10.1個(gè)月，Exon18，14.6個(gè)月，Exon20 2.7個(gè)月，沒(méi)有突變的野生型(Wild type) 為1.6個(gè)月。OS分別為Exon 19 22.6個(gè)月，Exon21 16.2個(gè)月，Exon18，12.2個(gè)月，Exon20 8.3個(gè)月，沒(méi)有突變的野生型(Wild type) 7.9個(gè)月。獲益最大的是Exon 19突變，現(xiàn)有的EGFR-TKI對(duì)Exon 20突變患者的療效有限，OS 8.3個(gè)月，比對(duì)野生型的OS為7.9個(gè)月，有大幅度提高的空間。然后我們看看我國(guó)EGFR基因突變發(fā)生頻率（見(jiàn)下圖）PIONEER研究（NCT01185314）是首個(gè)關(guān)于EGFR突變率流行病學(xué)的研究，納入了中國(guó)大陸的17家醫(yī)院，入組患者為新診斷晚期（IIIb/IV期）NSCLC患者，所有患者未經(jīng)治療。研究結(jié)果顯示，中國(guó)NSCLC患者中EGFR突變率為50.2%，其中最常見(jiàn)的突變是19號(hào)外顯子缺失和L858R點(diǎn)突變，分別在182例（24.6％）和169例（22.8％）患者中觀察到。接下來(lái)我們講講EGFR基因20號(hào)外顯子的具體情況。EGFR Ex20Ins是EGFR突變的第三大變異，占EGFR所有突變的4%2，在西方人群中比例為4%-12%。EGFR Ex20Ins在分子水平上是異質(zhì)性的，在EGFR蛋白的氨基酸殘基762和774之間，框內(nèi)插入或重復(fù)3至21bp（對(duì)應(yīng)于1至7個(gè)氨基酸）（見(jiàn)下圖）。因此，急需針對(duì)EGFR 20外顯子插入突變靶向藥?；蛟S一下方法可以解決這一難題。TAK-788TAK-788是一種口服在研EGFR/Her2抑制劑，目前正在開(kāi)展其對(duì)于EGFR 20外顯子插入突變NSCLC的研究。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、I/II期臨床研究（NCT02716116）:經(jīng)治進(jìn)展期NSCLC患者每天服用TAK-788，基于腫瘤基因類型分為爬坡隊(duì)列及擴(kuò)展隊(duì)列。在RP2D時(shí)檢測(cè)EGFR 20外顯子插入突變患者TAK-788的抗腫瘤活性。所有接受劑量及160mg劑量的患者均納入安全性分析。截至2018年9月14日，101例患者接受TAK-788治療（中位年齡61歲，女性占70%，2線治療的占76%，腦轉(zhuǎn)移53%），治療劑量為5~180 mg qd。RP2D采用160mg劑量。在爬坡隊(duì)列及擴(kuò)展隊(duì)列1中，共28例EGFR 20外顯子插入突變患者（中位治療時(shí)間3.6個(gè)月，平均治療3.8周期），24例患者目前仍在治療中。抗腫瘤活性見(jiàn)表1。數(shù)據(jù)截止時(shí)7/14治療反應(yīng)已確認(rèn)，6例等待確認(rèn)，1例160mg患者PR未確認(rèn)；這14例患者中位反應(yīng)時(shí)間56天。23/24可評(píng)價(jià)患者靶病灶測(cè)量值縮小（中位最佳變化百分比-32.6%[-79.1%, 3.8%]）。160mg治療時(shí)，因不良反應(yīng)導(dǎo)致停止治療的比例為10.7%。最常見(jiàn)TEAE (發(fā)生率20%)包括腹瀉（85%）、皮疹（43%）、惡心（41%）、嘔吐（30%）、食欲下降（28%）和胃炎（22%）；3 TEAE（發(fā)生率5%）包括腹瀉（26%）、低鉀血癥、惡心和胃炎（各7%）。服用160mg qd患者中位劑量強(qiáng)度為93%。目前沒(méi)有明確的趨勢(shì)顯示TAK-788的治療反應(yīng)富集于哪種特定的EGFR 20外顯子插入類型。TAK-788對(duì)EGFR 20外顯子插入的NSCLC患者有效，不良反應(yīng)與其他EGFR TKI近似。三代TKI（奧希替尼）臨床前研究表明，三代TKIs-奧希替尼可以明顯抑制Y764-Y765insHH、A767-V769dupASV、D770-N771insNPG插入突變型Ba/F3細(xì)胞的生長(zhǎng)，中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授團(tuán)隊(duì)基于NGS檢測(cè)到的敏感位點(diǎn)選擇奧希替尼，研究中有6例攜帶20-ins突變的晚期肺腺癌患者接受了奧希替尼治療，他們攜帶的EGFRex20ins位點(diǎn)在臨床前研究中均被證實(shí)對(duì)奧希替尼有響應(yīng)?；颊叽蟛糠譃榕裕?/6），中位年齡為64歲。其中4例患者出現(xiàn)肺和胸膜的轉(zhuǎn)移。患者5為腦轉(zhuǎn)移，患者6為骨轉(zhuǎn)移。兩例患者接受奧希替尼一線治療，其他都是2線治療，且其中兩例患者在奧希替尼治療前接受過(guò)其他EGFR TKI治療。 中位隨訪時(shí)間為6.2個(gè)月。四例（67.7％）患者獲得部分緩解（PR），兩例患者（33.3％）獲得穩(wěn)定疾?。⊿D），疾病控制率100%。但研究中樣本量太小，所以osimertinib治療EGFR患者的療效仍需進(jìn)一步研究。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為6.2個(gè)月（4.9-14.6個(gè)月），在數(shù)值上高于1代TKIs和二代EKI 阿法替尼。沒(méi)有3級(jí)的不良事件（AEs），主要是腹瀉，瘙癢，口腔炎和惡心。在截止2018年12月1日，2例患者疾病得到控制且繼續(xù)接受奧希替尼治，而其他4名患者患有進(jìn)展性疾?。≒D）而停止用藥。阿法替尼+西妥昔單抗一項(xiàng)來(lái)自荷蘭癌癥研究所的研究，4名EGFR基因20外顯子插入突變患者，之前都接受過(guò)鉑類的化療，有2名患者接受過(guò)EGFR靶向藥物治療，其中1名患者使用第一代靶向藥物，另一名患者使用第三代靶向藥物，均出現(xiàn)耐藥。耐藥后使用阿法替尼+西妥昔單抗方案：前3名患者每天使用40mg的阿法替尼，每?jī)芍茏⑸湟淮螑?ài)必妥，愛(ài)必妥的劑量為每?jī)芍?00mg/m2，這種用藥方案直至患者病情進(jìn)展或不可耐受。第4名患者的阿法替尼也是每日40mg，但是每?jī)芍艿膼?ài)必妥劑量降低了一半。另外患者還使用了甲氧氯普胺、地塞米松、米諾環(huán)素、皮膚霜和洛哌丁胺等，這些藥物是用來(lái)緩解靶向藥物的副作用的。HSP-90抑制劑AUY922一項(xiàng)關(guān)于外顯子20插入突變的NSCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，對(duì)外顯子20插入突變具有一定療效，10位外顯子20插入突變的患者中，其中1 位出現(xiàn)部分緩解、2 位表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定狀態(tài)、mPFS為6.1個(gè)月。提示我們對(duì)以上突變類型的NSCLC 患者，三代TKIs 與HSP-90抑制劑AUY922 均可能是合理的用藥選擇， 但目前仍缺乏充足的臨床研究證據(jù)。Poziotinib（波齊替尼）波齊替尼是韓國(guó)Hanmi制藥有限公司于2014年研制的一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑，作用于泛-HER 靶點(diǎn)，針對(duì)于EGFR突變的胃癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌以及HER-2陽(yáng)性乳腺癌。它能夠不可逆轉(zhuǎn)地阻斷所有HER家族酪氨酸激酶受體的信號(hào)傳遞。對(duì)攜帶外顯子20插入突變的HER受體來(lái)說(shuō)，有臨床前試驗(yàn)表明poziotinib對(duì)它們的抑制效果是現(xiàn)有酪氨酸激酶抑制劑的幾十倍。01.初期研究Ⅱ期臨床研究表明，盡管EGFR敏感突變（Del19、L858R）獲得性耐藥的晚期NSCLC患者對(duì)Poziotinib的ORR僅為8%，但仍有46%的患者表現(xiàn)為有效；Robichaux等的研究以EGFR20外顯子突變或HER2 20外顯子突變的Ba/F3細(xì)胞系為模型，探究Poziotinib對(duì)此細(xì)胞系生長(zhǎng)的作用，結(jié)果表明Poziotinib可以明顯地抑制該細(xì)胞系的生長(zhǎng)，且此抑制作用是奧西替尼的100倍，阿法替尼的40倍。以上研究結(jié)果提示我們對(duì)于EGFR20外顯子突變及HER2外顯子突變的晚期NSCLC患者，Poziotinib有望成為有效的靶向藥物。02.Ⅱ臨床試驗(yàn)Poziotinib治療EGFR exon 20突變型NSCLC的Ⅱ期研究結(jié)果：基于臨床前研究中鼓舞人心的結(jié)果，MD Anderson癌癥中心開(kāi)展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究，旨在驗(yàn)證Pozitinib能否取得臨床有意義的客觀緩解率（20%），因?yàn)閷?duì)于這類患者而言，目前可供選擇的方案也僅有多西他賽或免疫治療，這些治療的有效率＜20%。在這項(xiàng)研究中，第1例接受Pozitinib治療的患者從2017年2月開(kāi)始用藥，目前仍然有效，療效持續(xù)時(shí)間超過(guò)2年。 在2018年WCLC會(huì)議上，報(bào)道了這項(xiàng)研究者發(fā)起的Ⅱ期研究結(jié)果，最佳ORR（客觀緩解率）達(dá)到55%，確認(rèn)的ORR為43%，中位PFS為5.5個(gè)月。值得注意的是，入組的是既往接受過(guò)多線治療的患者，所有患者均接受過(guò)鉑類化療，大多數(shù)患者在入組前接受過(guò)超過(guò)2線治療。安全性分析觀察到顯著的EGFR相關(guān)毒性，主要為皮疹和腹瀉，還包括甲溝炎。因?yàn)椴涣际录?dǎo)致劑量減低的患者占60%，3%的患者因?yàn)椴涣际录K止治療。與其他TKI相比，Pozitinib的安全性如何呢？在Lux-Lung3（阿法替尼）中，有52%的患者因?yàn)椴涣际录?dǎo)致劑量減低，8%的患者終止治療。達(dá)可替尼治療中，67%的患者因?yàn)椴涣际录?dǎo)致劑量減低，10%的患者終止治療。因此，Poziotinib的安全性介于阿法替尼和達(dá)可替尼之間。

EGFR基因復(fù)合突變?cè)谂R床工作中，我們常?？蒃GFR基因復(fù)合突變，復(fù)合突變患者對(duì)EGFR-TKI的療效如何，今天我們講講。荊州市中心醫(yī)院腫瘤科汪春林荊州市中心醫(yī)院腫瘤科汪春林復(fù)合突變指兩種及以上不同類型的EGFR突變同時(shí)出現(xiàn)。復(fù)合突變的發(fā)生機(jī)制尚不明確，有學(xué)者提出，其可能的發(fā)生原因?yàn)槟承┥僖?jiàn)EGFR突變類型單獨(dú)出現(xiàn)時(shí)不足以導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，而與其他突變類型復(fù)合出現(xiàn)才足以啟動(dòng)癌變。臨床上EGFR復(fù)合突變的NSCLC患者不少見(jiàn)，在EGFR突變總數(shù)中的發(fā)生率約3%-7%，因此明確不同EGFR復(fù)合突變類型對(duì)TKIs的敏感性對(duì)指導(dǎo)臨床用藥至關(guān)重要。不同EGFR復(fù)合突變類型對(duì)TKIs敏感性不同，故療效也各有差異。首先我們先復(fù)習(xí)幾篇文獻(xiàn)。1.2019年10月20日發(fā)表在《癌癥》雜志上的一篇文章：第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療106例復(fù)合EGFR突變肺癌患者：一項(xiàng)單中心臨床研究?！菊?背景與目的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）對(duì)具有復(fù)合表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的肺癌患者的療效尚不確切。我們對(duì)第一代TKI治療存在復(fù)合EGFR突變肺癌患者的療效進(jìn)行了單中心研究。方法 2012年1月至2016年5月共確診106例存在復(fù)合EGFR突變的連續(xù)腫瘤患者，所有患者均接受第一代TKI治療。外顯子19缺失和外顯子21的L858R點(diǎn)突變?yōu)槌Ｒ?jiàn)突變；由于T790M與TKIs耐藥性相關(guān)，因此單獨(dú)考慮T790M；其他突變均被定義為罕見(jiàn)突變?；颊叻纸M如下：雙 重常見(jiàn)突變（A組），常見(jiàn)加T790M突變（B組），常見(jiàn)加罕見(jiàn)突變（C組），雙重罕見(jiàn)突變（D組）和罕見(jiàn)加T790M突變（E組）。我們建立了一個(gè)單獨(dú)的組（F組），由115例存在單一常見(jiàn)突變的連續(xù)患者組成，以進(jìn)行比較分析。結(jié)果 EGFR復(fù)合突變患者的發(fā)生率為2.9%（114/3925），對(duì)第一代TKI的反應(yīng)率為50.9%，與F組相比無(wú)顯著性差異（67.0%，P = 0.088）。接受TKI治療的106例患者的無(wú)進(jìn)展生存（progressionfree survival，PFS）比F組短（中位數(shù)，9.1個(gè)月 vs. 13.0個(gè)月，P < 0.001）。復(fù)合突變組的PFS短于單一常見(jiàn)突變組（中位數(shù)，A組10.1個(gè)月，P = 0.240；B組9.1個(gè)月，P < 0.001；C組9.6個(gè)月，P = 0.010；D組6.5個(gè)月，P = 0.048；E組5.4個(gè)月，P = 0.017）。外顯子20中（不包括T790M）發(fā)生共同突變的患者顯示出比其他復(fù)合突變或單一常見(jiàn)突變患者更短的PFS，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（中位數(shù)，6.5個(gè)月 vs. 9.1個(gè)月 vs. 13.0個(gè)月，P = 0.002）。結(jié)論 復(fù)合EGFR突變及其對(duì)第一代TKIs的反應(yīng)存在顯著的異質(zhì)性。在臨床中對(duì)每位患者都應(yīng)考慮進(jìn)行個(gè)體化治療。（見(jiàn)下圖）2.2018年8月20日發(fā)表在《中國(guó)肺癌雜志》雜志上的一篇文章：EGFR雙突變非小細(xì)胞肺癌患者臨床特征分析?！菊?背景與目的 非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）中表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）常見(jiàn)單突變患者臨床特征研究已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，女性、無(wú)或少吸煙史、腺癌患者中發(fā)生率高，經(jīng)EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）治療后客觀緩解率（objective response rate, ORR）和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）顯著延長(zhǎng)。但針對(duì)EGFR雙突變患者的臨床特征以及對(duì)EGFR-TKIs治療的敏感性研究尚不明確。本研究探討了EGFR雙突變患者的臨床特征及EGFR-TKIs治療的療效。方法收集2015年1月1日-2016年12月31日就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院接受EGFR基因檢測(cè)的1,238例原發(fā)性NSCLC患者，存在單一突變患者603例，雙突變患者59例。所有基因均統(tǒng)一采用ARMS-PCR技術(shù)檢測(cè)。對(duì)已明確具體基因分型的32例雙突變患者進(jìn)行基因分析，并隨機(jī)選取60例單突變患者與59例雙突變患者臨床特征進(jìn)行對(duì)照，同時(shí)比較晚期EGFR雙突變和單突變患者對(duì)EGFR-TKIs治療的療效。結(jié)果EGFR雙突變患者中以合并罕見(jiàn)單突變基因最為常見(jiàn)（30/32）。雙突變與單突變患者在性別、吸煙史、年齡、病理類型、腫瘤-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期等方面無(wú)顯著性差異。在接受EGFR-TKIs治療的雙突變患者中，ORR為36.80%，疾病控制率（disease control rate, DCR）為68.40%，中位PFS為6.0個(gè)月，單突變患者中ORR為60.00%，DCR為90.00%，中位PFS為12.0個(gè)月，兩組PFS比較有顯著性差異（P=0.003）。結(jié)論EGFR雙突變患者的臨床特征與單突變患者之間無(wú)顯著性差異，雙突變患者接受一代EGFR-TKIs治療的ORR、DCR、PFS均較單突變患者低。3.KeamB, Kim D W, Park J H, et al. Rare and complex mutations of epidermal growthfactor receptor, and efficacy of tyrosine kinase inhibitor in patients withnon-small cell lung cancer[J]. International journal of clinical oncology,2014, 19(4): 594-600背景在非小細(xì)胞肺癌中除了常見(jiàn)的19del和L858R兩種常見(jiàn)突變外，EGFR存在部分罕見(jiàn)突變和復(fù)合突變。本研究為了探討在EGFR復(fù)合突變和罕見(jiàn)突變采用TKI治療的臨床意義。方法回顧性分析首爾大學(xué)醫(yī)院2002年1月到2011年12月使用吉非替尼和厄洛替尼治療NSCLC的情況。所有NSCLC均為晚期或轉(zhuǎn)移性肺癌，使用TKI藥物進(jìn)行治療，直到疾病進(jìn)展、死亡或發(fā)生不可耐受副作用。每8-16周做一次胸部CT，分析疾病緩解情況和無(wú)進(jìn)展生存期。采用正反測(cè)序的方法準(zhǔn)確鑒定EGFR突變的情況。本研究認(rèn)為，除19DEL，L858R和T790M外，其他突變均為罕見(jiàn)突變和復(fù)合突變。結(jié)果1431例患者中，共有306例患者的EGFR突變陽(yáng)性。根據(jù)EGFR檢測(cè)結(jié)果分成四組：A—常見(jiàn)突變；B—常見(jiàn)突變+罕見(jiàn)突變；C—罕見(jiàn)突變或罕見(jiàn)突變+罕見(jiàn)突變；D—常見(jiàn)突變+T790M。緩解率結(jié)果A組74.8% vs. B組68.8% vs. C組25.0% vs. D組80.0%，P患者相比，EGFR-TKIs一線治療除EGFR原位T790M/突變或exon 20插入突變的少見(jiàn)復(fù)合突變患者的中位PFS可延長(zhǎng)6.1個(gè)月，因此，一代TKIs可以用作除包含原位T790M/突變或exon 20插入突變的少見(jiàn)EGFR復(fù)合突變類型的晚期NSCLC患者的一線治療方案。少見(jiàn)復(fù)合突變其余EGFR少見(jiàn)突變類型如G719X、S768I、L861Q等鮮少單獨(dú)出現(xiàn)，多以復(fù)合突變的形式存在，例如，G719X+S768I、G719X+L861Q共突變的發(fā)生率約占G719X突變總數(shù)的24.5%和8.2%。多項(xiàng)研究均提示，G719X、L861Q、S768I單突變的NSCLC患者對(duì)一線TKIs的ORR、DCR差異不大，但明顯低于G719X +L861Q、G719X +S768I復(fù)合突變類型的患者，mPFS和mOS亦均更短。其余少見(jiàn)的復(fù)合突變類型如D761Y/L747S/T854A，復(fù)合耐藥突變類型為獲得性非T790M耐藥突變，三代TKIs臨床療效更優(yōu)。值得注意的是19del+L858R這類復(fù)合突變對(duì)TKIs療效一般并不好，ORR很低，PFS也很短，所以這類患者建議用培美曲塞為基礎(chǔ)的化療。TKIs敏感性分類一線TKIs敏感復(fù)合突變L858M+L861Q、L858R+K860I、K860I+L861Q、R776H+L858R、R776H+L861Q、R776H+G719A、R776H+G719S、R776G+L858R、L833V+H835L、Q701L+I706T+G719S、L858R+L718V、L858R+G873E、Q701L+I706T+G719S、L858R+A871E、R831C+L861R、V834L+L858R、K860I+L858R、L858R+21A871G、L858R+G873Q、L858R+L833V、S768I+V769L、Q787Q +L858R、E709A + G719S、E709A + L861G、L747S+G719C等；不敏感突變類型E746V+L747P、P694S+T710A、R831H+L861Q、T847A+G863S、R850D+L858R、L858R+A859T、L858R+V843I、S695N+I706T、G719S+L747S、N771_H773dupNPH+V774Nfs*126、V769_D770insDNP+H773*fs*27、E709G + G719C、E709H + G719C、E709K + G719A、E709K + G719C、E709K + G719S、E709K + L858R、E709V + L858R。敏感性尚不確定V769L+S768I、E746_A750del+P772_H773insGT、P772_H773insGT+E746_A750del、E746_A750del+H773delinsPNPY、L747_E749del+A750P、F712I+L747_P753delinsS、L858R+E711Q、L858R+R803W、L838V+L858R、E746_A750del+L858R+E711Q、E746_A750del+L747_T751del、E746_A750del+L858R、E746_A750del+H773delinsPNPY、E746_A750del+A729S、L858Rfs*45+L858R、L858R+A871G、L858R+L838V 、L858R+V689M、L858R+S768I、L858R+R776C、S811F+L858R、S811F+L858R、R776C+L858R、G724S+S768I+V769M、G724S+S768I、L861Q+R776C、L861Q+R776H、L833F+L861Q、E709A + G719C、E709A + L858R、E709G + L858R等。